李寧 綜述 韋傳東 審校

1.桂林醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗科，廣西 桂林 541000

微小RNA(miRNA，miRs)是一組19～25 nt的非編碼RNA，通過基因表達水平和/或基因簇沉默參與許多細胞形成過程，包括增殖、分化、凋亡和代謝[1]。成熟的microRNA 一般存在兩個亞型，即microRNA-3p和microRNA-5p；其中microRNA-3p 亞型的3p 表示從前體的3'端修飾而來，microRNA-5p 亞型的5p 表示從前體的5'端修飾而來，兩者沒有明顯的表達差異。miR-155 是典型的多功能miRNA，也存在microRNA-3p和microRNA-5p兩種亞型，在調(diào)節(jié)多種細胞功能中起著至關(guān)重要的作用，包括炎癥、造血作用、免疫反應(yīng)和病毒感染[2]。miR-155 由非編碼RNA(ncRNA)基因BIC 編碼并共表達，并且在活化的B 細胞和T細胞以及單核細胞/巨噬細胞中高表達[3]。miR-155 的失調(diào)在多種心血管疾病中起重要作用，例如高血壓、動脈粥樣硬化、肥厚的心臟重塑、心力衰竭、糖尿病性心肌病、急性心肌梗塞。本文將就miR-155在心血管疾病中的作用及進展做簡要的綜述。

1 miRNA-155 參與調(diào)控心血管細胞的生物學(xué)過程

miRNA-155 在內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞以及成纖維細胞中表達豐富，在維持血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細胞與血管平滑肌細胞之間的相互作用主要通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)衍生的NO/可溶性鳥苷基環(huán)化酶(sGC)信號途徑，其在調(diào)節(jié)血管功能中起關(guān)鍵作用。eNOS的異常表達會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病的發(fā)展[2]。eNOS 是miR-155 的直接靶標，miR-155 通過與其3'-UTR 結(jié)合而降低eNOS mRNA 的穩(wěn)定性，從而下調(diào)了eNOS 的表達。抑制miR-155可防止細胞因子誘導(dǎo)的eNOS表達下調(diào)，NO 生成減少以及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。辛伐他汀通過抑制MVA-GGPP-RhoA 信號途徑降低miR-155表達[4]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要肽激素，在血管收縮和調(diào)節(jié)腎鈉重吸收中起作用，并且還充當血管和心臟細胞的有效生長因子和細胞因子[5]。細胞中的miR-155過表達減弱了AngⅡ誘導(dǎo)的α平滑肌肌動蛋白(α-SMA，產(chǎn)生成肌纖維細胞)的表達[6]。成纖維細胞表型分化為成肌纖維細胞是許多血管疾病，例如高血壓，再狹窄和動脈粥樣硬化的病理生理學(xué)中的關(guān)鍵步驟[7]。因此，抑制miR-155可能是改善心血管疾病發(fā)展過程的一種新的治療方法。

2 miRNA-155與心血管疾病

2.1 高血壓 腎素-血管緊張素系統(tǒng)及其效應(yīng)分子血管緊張素Ⅱ在調(diào)節(jié)生理反應(yīng)(例如動脈血管收縮、血壓、醛固酮生成和腎功能)中起重要作用。研究表明，血管緊張素Ⅱ的大多數(shù)生理作用是由AT1R 介導(dǎo)的，AT1R 是miR-155 靶標，miR-155 在翻譯上抑制平滑肌細胞中AT1R 的表達。AT1R 激活誘導(dǎo)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，從而激活絲裂原激活的蛋白激酶(MAP 激酶)，以刺激成纖維細胞增殖、細胞肥大和細胞凋亡。miR-155介導(dǎo)的AT1R的翻譯抑制可能在心血管疾病中起作用[8]。研究表明，高血壓患者和成年自發(fā)性高血壓患者中miR-155 的表達水平明顯高于健康對照者，miR-155 可能在血壓升高中起積極作用[9]。miR-155與血管緊張素Ⅱ-1型受體顯著相關(guān)，miR-155可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)信號通路來調(diào)節(jié)血壓[10]。研究發(fā)現(xiàn)miR-155通過靶向FOXO3a參與調(diào)節(jié)妊娠高血壓。miR-155水平的下調(diào)可作為治療孕婦高血壓的治療手段[11]。以上研究表明，miR-155抑制劑可能是高血壓相關(guān)疾病的重要調(diào)節(jié)劑。

2.2 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種高度流行的慢性炎癥性疾病，炎癥在整個動脈粥樣硬化進展過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用[12]。miR-155 在體外調(diào)節(jié)與多種細胞類型炎癥相關(guān)的基因表達，并在體內(nèi)影響動脈粥樣硬化的形成，在冠狀動脈粥樣硬化中有高診斷價值[13]。AKT1是血管重塑和動脈粥樣硬化形成過程中平滑肌細胞存活的主要調(diào)節(jié)因子，也是miR-155-5p的直接靶基因。miR-155-5p通過與靶標基因3'-UTR結(jié)合以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的表達，抑制了血管平滑肌細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和侵襲[14]。SIRT1 充當血管內(nèi)皮細胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)開關(guān)，并通過抑制促炎細胞因子的分泌而關(guān)鍵地參與調(diào)節(jié)與炎癥有關(guān)的疾病[15]。miR-155直接靶向SIRT1，且miR-155通過SIRT1/FoxO-1/p53/p21途徑調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的衰老和增殖。miR-155 的過度表達導(dǎo)致TNF-α觸發(fā)的SIRT1 表達降低和內(nèi)皮細胞衰老受損[16]。研究表明，NF-α誘導(dǎo)的miR-155 通過靶向其轉(zhuǎn)錄本抑制sGCβ1表達，從而抑制sGC/cGMP 途徑，且sGC/cGMP軸功能異常會導(dǎo)致VSMC的表型改變并損害血管舒張。目前的數(shù)據(jù)支持miR-155 是脈管系統(tǒng)中eNOS、sGCβ1和PKG1的負調(diào)節(jié)劑，是動脈粥樣硬化和先兆子癇的常見治療靶標[17]。也有研究表明，miR-155 可以在動脈粥樣硬化階段增強或抑制病變的形成，其在早期和晚期動脈粥樣硬化中具有相反的作用。在動脈粥樣硬化的早期階段，miR-155 通過抑制Csf1r 介導(dǎo)的巨噬細胞增殖來減少病變巨噬細胞的含量，從而抑制了病變的形成[18]。在晚期動脈粥樣硬化中，miR-155 介導(dǎo)的Bcl6 抑制通過增加RhoA 活性而抑制了胞吞作用，從而促進了壞死核心的形成和動脈粥樣硬化的發(fā)展[19]。miR-155 靶向CARHSP1 通過miR-155-CARHSP1-TNF-α通路的信號傳導(dǎo)來緩解慢性炎癥和泡沫細胞形成，從而減輕了動脈粥樣硬化[20]。miR-155可通過靶向抑制Bmal1誘導(dǎo)EC凋亡和炎癥反應(yīng)，削弱動脈舒張功能，并促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[21]。miR155缺失通過增加Akt磷酸化和FOXO3a降解來降低血管鈣化，從而減少鈣化培養(yǎng)基誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞凋亡[22]。研究表明，冠狀動脈疾病患者的尿源性細胞外囊泡(uEV)中miR-155 增加。隨著冠狀動脈疾病的進展，uEV濃度降低，miR-155 與疾病進展和消退有關(guān)[23]。miR-155的敲低會阻礙CD4+T細胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡和促進血管平滑肌細胞生長的能力，抑制CD4+T細胞中的miR-155可以減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成[24]。上述研究從不同方面分析了miR-155在動脈粥樣硬化中的作用，miR-155 表達可以進一步用作疾病進展和嚴重程度的潛在預(yù)后指標，其治療作用需進一步討論。

2.3 心肌損傷/修復(fù) miRNA-155在心臟纖維化的心肌細胞中上調(diào)，miR-155 抑制劑通過靶向erythroid-2，顯著逆轉(zhuǎn)膠原蛋白I和α-SMA 的表達水平，減少氧化應(yīng)激相關(guān)分子的積累，并通過增強Nrf2/HO-1 信號通路來預(yù)防線粒體損傷和心肌細胞凋亡，從而改善糖尿病性心肌纖維化。這種機制可能有助于開發(fā)新的靶標，以預(yù)防糖尿病患者的心臟纖維化[25]。miR-155-5p 通過在體外與3'UTR 結(jié)合直接靶向S1PR1。miR-155-5p 調(diào)節(jié)了SOCS1/STAT3 途徑，而miR-155-5p/SOCS1/STAT3途徑的激活促進了風(fēng)濕性心臟病引起的瓣膜損傷。抑制該途徑可以減弱這種損害的進程[26]。擴張型心肌病患者miR-155血漿水平?jīng)]有異常?？赡苁莔iRNA的定位充分，無法在血漿中檢測到任何心肌水平的變化，需進一步研究[27]。在實驗性自身免疫性心肌炎期間，心臟組織和CD4+T細胞中miRNA-155 高度升高[28]。在人類和易感小鼠的急性心肌炎期間，miR-155均被上調(diào)，并且對miR-155的抑制作用減弱了小鼠急性心肌炎期間巨噬細胞的心臟浸潤，并減少了心肌損害[29]。與擴張型心肌病患者相比，炎癥性心肌病患者的血漿中miR-155的血藥濃度明顯更高，并且miR-155可以作為診斷炎癥性心肌病的新型生物標志物[30]。研究表明，慢性酒精攝入大鼠的心臟功能減弱，miR-155-5p的上調(diào)通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)信號通路中改善心肌胰島素抵抗。miR-155可能作為酒精性心臟病的一個新的潛在治療靶點[31]。因此，有必要更好地了解miR-155在心肌炎癥中的病理生理意義。

2.4 心律失常：房顫 房顫在外膜活化，血管炎癥和新內(nèi)膜形成的確定中具有重要作用。miR-155-5p可通過調(diào)節(jié)eNOS的表達和NO的產(chǎn)生而參與房顫的發(fā)病過程[32]。miR-155使AT1R表達降低也導(dǎo)致AngⅡ誘導(dǎo)的房顫的表型分化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件顯著減少。由于miRNA-155還參與其他功能，例如控制炎癥引起的組織損傷以及體液和細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，因此在心血管疾病的診斷和治療方面，miRNA-155可能比常用的AngⅡ受體拮抗劑更具優(yōu)勢[6]。I型Ca2+電流(ICa,L)密度的降低是房顫(AF)電重構(gòu)的一個標志。研究表明，通過靶向鈣通道的α1c亞基(CACNA1C)，在陣發(fā)性房顫患者的aCMs 中，miR-155 的表達水平升高，而CACNA1C 的表達水平降低。aCMs 中miR-155 表 達的增加足以降低ICa,L的密度和潛在的電子重構(gòu)。抑制miR-155 可抑制房顫中ICa,L 相關(guān)的電重構(gòu)，可能構(gòu)成一種新的靶向電重構(gòu)的抗AF方法[33]。

2.5 心力衰竭/心肌肥厚 心臟肥大即心肌的增厚，是對物理刺激或病理損傷的一種補償性反應(yīng)。這些病理重塑反應(yīng)通常伴有纖維化、泵衰竭、心肌細胞變性和凋亡，最終可能導(dǎo)致心力衰竭和猝死[34]。miR-155 的功能獲得性突變加劇了心肌肥大，而功能喪失的突變則改善了心肌肥大，miR-155 可能會導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)展[35]。miR-155 通過下調(diào)AGTR1 并抑制由AGTR1 激活的血管緊張素Ⅱ-AGTR 1 和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路來改善心臟肥大[36]。miR-155是病理性心肌細胞肥大的誘導(dǎo)劑，并提示抑制內(nèi)源性miR-155可能具有抑制心臟肥大和心力衰竭的臨床潛力。miR-155的基因缺失可防止小鼠發(fā)展為擴張型心肌病和心力衰竭，并顯著延長其壽命[35]。研究表明，人參皂苷Rb1可減輕AngⅡ誘導(dǎo)的體內(nèi)心肌肥厚、心臟炎癥和全身炎癥。人參皂苷Rb1 抑制肥厚性脂多糖(LPS)或AngⅡ刺激的巨噬細胞中促增殖性microRNA-155 的表達。IL-6 是一種在心臟中具有促肥厚功能的炎癥介質(zhì)，在活化的巨噬細胞中，miR-155部分負責(zé)Rb1對IL-6 產(chǎn)生的抑制作用[37]。研究表明，心力衰竭(HF)患者的g蛋白偶聯(lián)受體18(GPR18)和E26轉(zhuǎn)化特異性轉(zhuǎn)錄因子2(ETS2)的表達水平均顯著增加，miR-155 的表達水平與健康對照相比顯著降低。miR-155 可能通過靶向和調(diào)節(jié)GPR18 促進細胞活力并抑制HF 細胞凋亡[38]。因此，需要進一步的研究來確定miR-155作為心臟肥大的重要靶標的作用，抑制miR-155可能成為預(yù)防心臟肥大和心力衰竭的有效治療方法。

2.6 心肌梗塞 在心肌梗塞的過程中，心臟成纖維細胞在心臟修復(fù)中起著重要作用，它的增殖可防止心臟破裂。miR-155抑制了成纖維細胞的增殖并增加了成纖維細胞的炎癥，導(dǎo)致心肌梗死后心臟修復(fù)受阻[39]。Sos1 是miR-155 的新靶基因，miR-155 模擬物通過下調(diào)Sos1 表達來抑制心臟成纖維細胞增殖[40]。敲除心臟成纖維細胞中的miR-155 可以通過靶向TP53INP1抑制心臟成纖維細胞的增殖及其分化為成肌纖維細胞，并減少了膠原蛋白的沉積，改善了心臟重塑，這可能是心臟重塑的一種新型治療策略[41]。Cab39是miR-155-5p 的直接靶標基因，對miR-155-5p 的抑制(部分通過Cab39/AMPK 信號通路)通過調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)使衰老的人間充質(zhì)干細胞再生，并為梗塞后老年心臟的保護作用提供了候選靶點[42]。miR-155抑制劑有可能成為心肌梗死相關(guān)不良事件的治療劑。

2.7 心源性猝死 miR-155 是最具特征的miRNAs 之一，由位于21 號染色體上的miR-155 宿主基因(MIR155HG)編碼。MIR155HG 內(nèi)含子區(qū)域的一個4 bp的indel多態(tài)性(rs72014506)在中國人群中與心源性猝死易感性有功能相關(guān)，可能是心源性猝死診斷和預(yù)防的潛在遺傳標志物。rs72014506 下調(diào)了MIR155HG 和miR-155 的表達。考慮到rs72014506(AGAG)與rs72014506 的變化可能與POU2F1 結(jié)合位點，POU2F1 的結(jié)合可能與MIR155HG/miR-155 的抑制相關(guān)，可能最終降低心源性猝死的風(fēng)險[43]。

3 展望

miR-155是一種具有多種功能的典型miRNA，可通過靶向多種基因同時調(diào)節(jié)眾多的生物學(xué)過程。miR-155 的抑制或者過度表達對高血壓、動脈粥樣硬化、部分心肌病、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死等心血管疾病有不同的影響。因此，更好地了解miRNA-155 及其靶基因之間的關(guān)系將會開發(fā)更有效的療法。有可能將miRNA-155 模擬或拮抗劑用作心血管疾病新型治療工具。