張靜嫻 易 丹 李小江*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院， 天津 300381;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 天津 300381

放射治療是肺癌、乳腺癌、食管癌、縱隔腫瘤等胸部惡性腫瘤的主要治療手段之一。肺臟對(duì)放療的毒性反應(yīng)敏感，放射性肺損傷(radiation-induced lung injury，RILI)是胸部放療最常見(jiàn)，也是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為10%～30%[1]。RILI包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺纖維化，其限制了放射劑量的提高，影響治療效果，更降低了患者生活質(zhì)量[2]。如果得不到及時(shí)處理，將會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥的產(chǎn)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及療效。RILI的西醫(yī)治療目前以綜合治療為主，在足量、足療程使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用抗生素進(jìn)行抗感染治療，再輔以止咳、祛痰、平喘等對(duì)癥治療，但效果仍欠佳[3-4]。放射性肺損傷歸屬于中醫(yī)“咳嗽”“肺脹”“肺痹”“肺痿”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，基本病機(jī)為氣陰兩傷和瘀毒互結(jié)[5]。近年來(lái)中醫(yī)藥以辨證論治的優(yōu)勢(shì)，在多項(xiàng)防治放射性肺損傷的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究中取得了良好的療效[6]。

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)近10年關(guān)于中醫(yī)藥治療放射性肺損傷的文獻(xiàn)研究，并應(yīng)用CiteSpace 5.7.R2軟件對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化知識(shí)圖譜分析，以顯示近10年來(lái)該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，為今后該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

1 數(shù)據(jù)資料與研究方法

1.1 一般資料 本研究選擇中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)作為文獻(xiàn)來(lái)源，檢索方式：(主題詞=放射性肺損傷OR放射性肺炎OR放射性肺纖維化)AND(主題詞=中醫(yī)藥OR中醫(yī)OR中藥OR經(jīng)驗(yàn))；檢索語(yǔ)種：中文；檢索年限：2011年8月至2021年8月；檢索時(shí)間：2021年9月1日。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究主題符合中醫(yī)藥治療放射性肺損傷的期刊論文及學(xué)位論文；排除標(biāo)準(zhǔn)：會(huì)議論文、綜述、報(bào)刊、科技成果及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。最終得到可進(jìn)行分析的文獻(xiàn)215篇。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)處理 將納入研究的215篇文獻(xiàn)以Refworks格式導(dǎo)出，保存文件名稱(chēng)為download_**.txt，應(yīng)用CiteSpace(版本號(hào)：5.7.R2)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換。導(dǎo)出數(shù)據(jù)包括文章題目、作者、關(guān)鍵詞、研究機(jī)構(gòu)、摘要、發(fā)表年份、期刊等信息。

1.2.2 軟件參數(shù)設(shè)置選擇分析 時(shí)間為2011～2021年，時(shí)間切片為1年，演算時(shí)閾值(Top N per slice)選擇為50，即選取每一年中被引次數(shù)最高的前50篇引文，節(jié)點(diǎn)類(lèi)型分別選取作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞繪制3個(gè)可視化知識(shí)圖譜。其余參數(shù)和功能區(qū)設(shè)置為默認(rèn)。

2 結(jié)果分析

2.1 年發(fā)文量分析 關(guān)于中醫(yī)藥治療放射性肺損傷的文獻(xiàn)年發(fā)文量自2011年呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，2017年和2019年達(dá)到近十年的最高值，但均僅有31篇，自2020年發(fā)文量呈逐年遞減的趨勢(shì)，維持在15篇/年左右。年發(fā)文量的變化趨勢(shì)反應(yīng)出RILI領(lǐng)域的研究熱度減低，沒(méi)有得到相關(guān)研究者的重視。如圖1所示。

圖1 中醫(yī)藥治療放射性肺炎文獻(xiàn)年發(fā)文量變化趨勢(shì)圖

2.2 作者可視化分析 應(yīng)用CiteSpace 5.7.R2軟件對(duì)中醫(yī)藥治療放射性肺損傷研究的文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行共現(xiàn)分析，繪制出作者合作關(guān)系圖譜(如圖2所示)，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表1名作者，連線表示作者之間形成的合作關(guān)系。其中節(jié)點(diǎn)數(shù)280個(gè)，連線數(shù)308條，網(wǎng)絡(luò)密度(Density)為0.0079，說(shuō)明作者間的合作比較分散，沒(méi)有形成明顯的合作關(guān)系。其中發(fā)文數(shù)量最多的作者為嚴(yán)然，發(fā)文數(shù)量為5篇，發(fā)文數(shù)量≥3篇的作者有10人，其他作者發(fā)文較少，說(shuō)明沒(méi)有對(duì)該領(lǐng)域形成持續(xù)性研究。由圖2可見(jiàn)，形成含3名以上作者的合作團(tuán)隊(duì)有2個(gè)，嚴(yán)然團(tuán)隊(duì)人數(shù)相對(duì)較多，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部聯(lián)系較為密切，但是各團(tuán)隊(duì)之間缺少合作。

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.3 機(jī)構(gòu)可視化分析 圖譜由197個(gè)節(jié)點(diǎn)、103條連線組成，圖譜密度為0.0053，圖中的圓環(huán)越大表示機(jī)構(gòu)發(fā)文量越多，連線越粗表示機(jī)構(gòu)間的合作程度越深，由圖3可見(jiàn)，該領(lǐng)域的發(fā)文機(jī)構(gòu)主要集中于中醫(yī)藥高校及其附屬醫(yī)院，其中發(fā)文量較多的為成都中醫(yī)藥大學(xué)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)、湖北中醫(yī)藥大學(xué)，發(fā)文量均為5篇，但是中介中心性均<0.1，各機(jī)構(gòu)間的合作較少，研究較為分散。從節(jié)點(diǎn)的連線上看，機(jī)構(gòu)合作關(guān)系中合作數(shù)最多、合作關(guān)系復(fù)雜的為成都中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院、四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤醫(yī)院形成的合作群體。其次為湖南中醫(yī)藥大學(xué)、重慶市中醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院的合作群體；以及湖北中醫(yī)藥大學(xué)、武漢市中心醫(yī)院腫瘤科武漢市腫瘤研究所的合作群體。

圖3 研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.4 關(guān)鍵詞可視化分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)可視化分析 關(guān)鍵詞是文章內(nèi)容的凝練，頻次高的關(guān)鍵詞則代表著該研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)及前沿。以關(guān)鍵詞為節(jié)點(diǎn)繪制的可視化知識(shí)圖譜顯示節(jié)點(diǎn)有270個(gè)，連線669條，密度為0.0184(如圖4所示)。表1顯示的是頻次前10位的關(guān)鍵詞，中介中心性≥0.1的關(guān)鍵詞有5個(gè)，去除與主題詞相關(guān)的關(guān)鍵詞，其余關(guān)鍵詞按頻數(shù)由高到低分別為“肺癌”“臨床觀察”“臨床研究”；研究對(duì)象主要為肺癌、乳腺癌等胸部腫瘤患者，在諸多的臨床觀察研究中注重患者的生活質(zhì)量及其免疫功能的提高，在中醫(yī)藥的防治過(guò)程中名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的應(yīng)用占據(jù)著重要作用。

圖4 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

表1 放射性肺損傷中醫(yī)相關(guān)研究主要關(guān)鍵詞表

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析 CiteSpace 5.7.R2軟件可依據(jù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和聚類(lèi)的清晰度，提供模塊值(Modularity Q值)和平均輪廓值(Mean Silhouette值)。Q值>0.3代表聚類(lèi)結(jié)構(gòu)顯著，S值>0.5代表聚類(lèi)合理，S值>0.7代表聚類(lèi)結(jié)果是令人信服的。從圖5可見(jiàn)，各聚類(lèi)模塊中，輪廓值均較高，Q=0.6768，S=0.8698，說(shuō)明放射性肺損傷的中醫(yī)相關(guān)研究聚類(lèi)效果較好，結(jié)果可令人信服。聚類(lèi)#3側(cè)重于放射性肺損傷的發(fā)病人群，聚類(lèi)#4、#9 側(cè)重于中藥方劑治療上，聚類(lèi)#5、#7主要在實(shí)驗(yàn)研究上，聚類(lèi)#8為中醫(yī)治療RILI的治法。

圖5 關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析圖

2.4.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 圖6顯示關(guān)鍵詞“放療”的突現(xiàn)強(qiáng)度最高(2.46)，說(shuō)明其在2019年受到了較強(qiáng)的關(guān)注；“清燥救肺湯”這一關(guān)鍵詞突現(xiàn)時(shí)間最長(zhǎng)，說(shuō)明該方劑在RILI的防治中應(yīng)用廣泛，受到持續(xù)關(guān)注；2017年開(kāi)始非小細(xì)胞肺癌、炎癥因子、加味四物湯成為研究熱點(diǎn)并持續(xù)至今。

圖6 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖

2.4.4 關(guān)鍵詞時(shí)間線視圖分析 運(yùn)用CiteSpace 5.7.R2軟件，在Visualization中選擇Graph View-Timeline View得到關(guān)鍵詞時(shí)間線圖譜(如圖7所示)，以更好地展示2011～2021年間關(guān)于放射性肺損傷的中醫(yī)研究熱點(diǎn)的歷史演變過(guò)程。通過(guò)分析該時(shí)間線圖譜可發(fā)現(xiàn)，從2011年開(kāi)始，研究熱點(diǎn)隨時(shí)間變化分為了4個(gè)階段：2011～2013年關(guān)鍵詞分布多為“預(yù)防”“早期干預(yù)”“干預(yù)研究”“益氣養(yǎng)陰”“益氣活血”等，表明中醫(yī)藥可以通過(guò)益氣養(yǎng)陰活血等治法來(lái)干預(yù)放射性肺損傷的發(fā)生。2013～2016年關(guān)鍵詞分布多為“復(fù)方麻杏石甘湯”“千金葦莖湯”“復(fù)方六君子湯”“保肺抑纖湯”“雷火灸”“臨床研究”等，表明該時(shí)間段中對(duì)RILI的研究集中在中醫(yī)方劑治療的臨床觀察；2016～2019年關(guān)鍵詞分布多為“TGFβ1-smads”“ampk”等信號(hào)通路及“C反應(yīng)蛋白”“TNFα”“IL17”等炎癥因子，表明該時(shí)間段研究集中在對(duì)RILI的機(jī)制研究；2019～2021年關(guān)鍵詞多為“用藥規(guī)律”“數(shù)據(jù)挖掘”“中醫(yī)證型”等，表明該時(shí)間段側(cè)重于通過(guò)發(fā)掘先前的臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)RILI進(jìn)行總結(jié)性分析，以便更好地為臨床防治提供指導(dǎo)性的幫助。

圖7 2011～2021年中醫(yī)藥治療放射性肺損傷研究熱點(diǎn)時(shí)線圖

3 討論

本文圍繞中醫(yī)藥防治放射性肺損傷相關(guān)文獻(xiàn)研究通過(guò)CiteSpace軟件繪制可視化知識(shí)圖譜，分別對(duì)2011～2021年該領(lǐng)域的年發(fā)文量、作者、研究機(jī)構(gòu)及關(guān)鍵詞進(jìn)行了分析?？傮w來(lái)看，放射性肺損傷相關(guān)中醫(yī)研究的年發(fā)文量不多，而且近兩年發(fā)文量較之前年份有下降趨勢(shì)，說(shuō)明該研究領(lǐng)域受到的關(guān)注度不高。

納入作者中，發(fā)文量最多的作者為嚴(yán)然[7]，并形成了較為緊密的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)對(duì)“透法理論”在治療RILI中的應(yīng)用進(jìn)行了深入的挖掘，其學(xué)術(shù)思想主要以伏氣溫病為指導(dǎo)，認(rèn)為放射性肺損傷發(fā)病過(guò)程與伏氣溫病類(lèi)似，放射線熱毒屬于火熱之邪,伏藏于人體而后發(fā)病，病機(jī)為火熱深伏營(yíng)血分,痰熱壅肺,絡(luò)脈瘀滯，與伏氣溫病的核心病機(jī)“怫熱郁結(jié)”相一致[8]。治療中以清熱解毒、透熱養(yǎng)陰為基礎(chǔ)治療法則,加之清透、養(yǎng)透、轉(zhuǎn)透、宣透等透法，治法關(guān)鍵在于透熱轉(zhuǎn)氣，以桑杏清營(yíng)湯來(lái)治療早期放射性肺損傷[9]。該團(tuán)隊(duì)還通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)桑杏清營(yíng)湯進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示桑杏清營(yíng)湯通過(guò)抑制放射性肺炎TGF-β1/Smad通路來(lái)影響大鼠肺組織中TGF-β1的表達(dá),發(fā)揮對(duì)放射性肺炎的防治作用[10]。說(shuō)明以嚴(yán)然為中心形成的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)RILI的研究比較深入全面。

研究機(jī)構(gòu)的合作視圖中，主要研究機(jī)構(gòu)以成都中醫(yī)藥大學(xué)、湖北中醫(yī)藥大學(xué)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院所形成的合作團(tuán)體，但是各高校及醫(yī)院之間缺乏合作，中介中心性均<0.1，在研究領(lǐng)域中影響力較低，啟示未來(lái)對(duì)該領(lǐng)域的研究應(yīng)該加強(qiáng)機(jī)構(gòu)間的合作。

在放射性肺損傷的中醫(yī)藥研究中，研究對(duì)象主要為肺癌及乳腺癌患者，研究?jī)?nèi)容多為中醫(yī)方劑對(duì)RILI的臨床觀察研究及各家名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)。王瑞平教授將放射性肺炎分為4種證型：風(fēng)熱犯肺、陰虛肺燥、肺脾氣虛、痰瘀互結(jié)[11]。放射性肺炎基本病機(jī)為熱毒耗傷氣陰,損傷血絡(luò),熱毒蘊(yùn)結(jié)，證型以氣陰兩虧、熱毒犯肺、痰瘀互結(jié)最為多見(jiàn)[12]。放射性肺損傷的中醫(yī)病機(jī)集中在肺脾氣虛、瘀血內(nèi)生，治以健脾益氣、活血化瘀[2]；氣陰兩傷、瘀熱相搏，治法為益氣養(yǎng)陰、涼血散瘀[13]。近年來(lái)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在中醫(yī)藥研究中不斷深入，通過(guò)對(duì)某種疾病相關(guān)文獻(xiàn)中證候、治法、方藥的規(guī)律進(jìn)行分析歸納，推動(dòng)臨床研究的療效評(píng)價(jià)體系的建立。有研究[14]通過(guò)挖掘近20年的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)出RILI的主要中醫(yī)證型為肺陰虛證、肺實(shí)熱(熱毒)證、肺血瘀證、肺氣虛證，治法以養(yǎng)陰、清熱、益氣、活血、潤(rùn)肺、解毒為主，治療中使用頻率前5位的單味中藥是麥冬、炙甘草、北沙參、魚(yú)腥草、苦杏仁。

目前放射性肺炎的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，中醫(yī)藥治療放射性肺損傷的機(jī)制主要包括：①保護(hù)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞等RILI靶細(xì)胞以減輕放療對(duì)肺血管壁的損傷作用[6]；②調(diào)節(jié)免疫平衡：調(diào)控TLR4/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，恢復(fù)Th1、Th2免疫平衡,減輕RILI的發(fā)生[15]，下調(diào)Treg比例來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫平衡的作用[16]；③抑制TNF-α等炎癥因子的釋放及TGFβ1-smads、NF-κB相關(guān)信號(hào)通路活化；④抑制纖維化因子釋放及相關(guān)通路活化[17-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)中成藥及中藥注射液在放射性肺損傷的防治中應(yīng)用較少，可以作為未來(lái)研究的方向之一。關(guān)于RILI的研究缺乏大樣本、多中心的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，可以作為未來(lái)的研究方向，以篩選具有確切療效的方劑及中藥，為臨床提供高質(zhì)量的證據(jù)支持。本研究存在以下不足之處，由于CiteSpace軟件的局限性，未能將該領(lǐng)域的全部文獻(xiàn)納入研究，在反映國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的研究有失全面。