楊逸成，黎嘉雯，孫 博，陳依琳，申樹群，袁 超

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外醫(yī)院 1心內(nèi)科 2信息中心，北京 100037 3南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，廣州 510515 4南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院 廣東省皮膚病醫(yī)院，廣州 510091 5南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510515

空氣污染物包括顆粒污染物如PM2.5、PM10，氣態(tài)污染物如一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)、二氧化硫、臭氧、碳氫化合物等以及其他類型污染物。短期和長期空氣污染暴露嚴重危害人體的健康，是導致非傳染性疾病的重要因素之一，給家庭及國家?guī)沓林氐慕?jīng)濟負擔[1]。已經(jīng)明確空氣污染與哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)，近些年來，隨著研究的進一步深入，越來越多的研究者們發(fā)現(xiàn)空氣污染與心腦血管疾病具有明確的相關(guān)性[2]，但目前我國尚缺乏總結(jié)空氣污染與心腦血管疾病相關(guān)性研究的綜合論述。

本文總結(jié)了近10年有關(guān)空氣污染與腦卒中、冠心病、心力衰竭、高血壓等心腦血管疾病相關(guān)性以及潛在分子機制的研究，旨在通過綜述近期研究進展以提供對空氣污染與心腦血管疾病關(guān)系的最新認識。

空氣污染與心腦血管疾病

研究表明許多空氣污染物與心腦血管疾病相關(guān)，本文主要討論顆粒污染物(PM2.5和PM10)和氣態(tài)污染物(NO和NOx)對心腦血管疾病的影響。

腦卒中腦卒中可分為出血性和缺血性兩大類型，是造成全球人類死亡的第2大原因[3- 4]?？諝馕廴镜亩唐诒┞锻ǔＶ感∮?d的空氣污染暴露，以空氣污染監(jiān)測站收集患者當天所在地區(qū)空氣污染物平均水平來衡量；空氣污染的長期暴露指數(shù)月至數(shù)年接觸空氣污染，常采用患者常年生活地區(qū)的空氣污染指數(shù)來衡量。研究表明，空氣污染的長短期暴露均與腦卒中的住院人數(shù)和發(fā)病率增加相關(guān)[6- 7]。

缺血性腦卒中：顆粒污染物與缺血性腦卒中的發(fā)病率和住院人數(shù)增加均相關(guān)。一項納入4186例樣本的研究指出，短期暴露于PM2.5中會增加缺血性腦卒中的住院人數(shù)[8]，其他研究也得出相同的結(jié)論[9- 10]。Fisher等[11]納入727例患者分析后得出，短期暴露于PM10會增大缺血性腦卒中的患病風險，但與上述研究不同的是，該研究指出PM2.5與缺血性腦卒中的發(fā)生無明顯相關(guān)性。氮化合物是空氣中常見的氣態(tài)污染物，NOx與NO[12- 13]的短期暴露也會增加患缺血性腦卒中的風險。

長期暴露于空氣污染中更與缺血性腦卒中發(fā)病率和死亡率的升高相關(guān)。我國香港地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于PM2.5中會導致缺血性腦卒中發(fā)生率增加[14]。有前瞻性隊列研究利用Cox風險模型探討缺血性卒中與空氣污染的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM1和PM2.5的長期暴露會增加致命性缺血性腦卒中的發(fā)生，但PM10及NO2與缺血性腦卒中的發(fā)生均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義[15]。Desikan等[16]開展為期5年的環(huán)境污染與腦卒中死亡率之間聯(lián)系的研究，結(jié)果顯示暴露于PM10會導致缺血性腦卒中死亡率增加45%(HR=1.45，95%CI：1.06～2.00，P=0.022)。有研究發(fā)現(xiàn)空氣中NOx會增加糖尿病相關(guān)的缺血性腦卒中的風險[17]，然而一項瑞典的病例對照研究指出未發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者住院人數(shù)與NOx濃度相關(guān)[18]。

出血性腦卒中：一項日本的研究發(fā)現(xiàn)短期暴露于PM2.5和NO2中與出血性腦卒中死亡率呈正相關(guān)，其與蛛網(wǎng)膜下腔出血的死亡率有更強的關(guān)聯(lián)性[19]。然而另一項日本研究則指出，顆粒污染物和NO2的短期暴露均與出血性腦卒中無關(guān)[20]。我國武漢地區(qū)的研究也發(fā)現(xiàn)，NO2、PM10與出血性腦卒中的住院人數(shù)無相關(guān)性[6]。一項在北京地區(qū)開展的研究采用時間分層的病例交叉設(shè)計來評估不同粒徑PM與缺血性和出血性腦卒中住院人數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示PM2.5、PM10與腦卒中的相關(guān)性隨溫度的不同而發(fā)生變化，當溫度>13.5℃時，短期暴露于PM2.5、PM10與缺血性和出血性腦卒中的住院人數(shù)均呈正相關(guān)[21]。

Chiu等[22]研究指出，PM2.5濃度升高會增加患出血性腦卒中的風險，PM2.5每升高10 μg/m3導致出血性腦卒中發(fā)病率增加0.37%(95%CI：0.07%～0.67%)。Zhang等[23]的研究則未發(fā)現(xiàn)PM10與出血性腦卒中的關(guān)系。長期暴露于NO2污染會增加出血性腦卒中的風險[24]。美國一項最新研究共納入5417例女性探索短期暴露于空氣污染誘發(fā)腦卒中的風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露于空氣污染物NO和NOx3d后會增加出血性腦卒中的風險[25]。加拿大北部地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于NO2與出血性腦卒中的發(fā)病率相關(guān)，但丹麥一項研究證明NO2與缺血性腦卒中發(fā)病率相關(guān)而與出血性腦卒中發(fā)生的相關(guān)性無統(tǒng)計學意義[26]。

空氣污染的暴露與腦卒中發(fā)病率和住院人數(shù)有關(guān)的觀點已達成共識，但受限于地區(qū)分布差異、人群差異、PM內(nèi)含物不完全一致以及研究的局限性等因素，目前關(guān)于各種顆粒污染物/空氣污染物與腦卒中發(fā)病率和住院人數(shù)的研究結(jié)果并不完全相同。近期發(fā)表的一項具有較高循證級別的薈萃分析共納入94篇文獻，涵蓋28個國家/地區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期暴露于PM2.5、PM10和NO2均與腦卒中發(fā)生率和死亡率相關(guān)，而長期暴露于各種空氣污染物分別與腦卒中的關(guān)系仍需要證據(jù)級別較高的研究予以支持[6]。

冠心病空氣污染暴露與冠心病的發(fā)生相關(guān)，而且會增加冠心病患者的死亡風險[27]。短期暴露于PM2.5使急性心血管事件的相對風險增加1%～3%[28]，同時NO2和PM10的短時間暴露也與冠心病的住院人數(shù)呈正相關(guān)[29]。一項上海的研究探討40歲以上人群急性PM暴露與冠心病發(fā)病率之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM10和PM2.5每升高10 μg/m3，冠心病發(fā)病率分別升高0.23%(95%CI：0.12%～0.34%)和0.74%(95%CI：0.44%～1.04%)[30]。一項系統(tǒng)綜述嚴格納入26項研究總結(jié)短期暴露空氣污染對冠心病患者的不良影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期空氣污染暴露可增加不良心血管事件的發(fā)生，促進自主神經(jīng)功能紊亂，加重冠心病患者的死亡風險[31]。

PM2.5的長期暴露會增加患冠狀動脈疾病風險，空氣污染的長期暴露會使急性心血管事件的相對風險增加10%[28]。歐洲一項大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，每年P(guān)M10增加10 μg/m3和PM2.5增加5 μg/m3導致心肌梗死風險分別增加12%(HR=1.12，95%CI：1.01～1.25)和13%(HR= 1.13，95%CI：0.98～1.30)[32]。居住在距離主要道路50 m和50～100 m內(nèi)人群冠狀動脈鈣化的風險分別升高63%(95%CI：1.14～2.33)和34%(95%CI：1.00～1.79)[33]。Wang等[34]對中國人群開展的研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于PM2.5和NO2與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關(guān)，與歐美國家等低污染國家的研究結(jié)果一致。

空氣污染是誘發(fā)冠心病的重要危險因素，提升空氣質(zhì)量可能是降低冠心病等急性心血管事件發(fā)生的有效手段。目前我國人群的冠心病發(fā)病率逐年上升，改善空氣環(huán)境除了能降低呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生外，還有望減輕我國心腦血管疾病的負擔。

心律失常、心力衰竭、高血壓PM2.5、PM10或NO2濃度的每日變化與心律失常住院的風險增加有關(guān)。一項納入23項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，短期暴露于PM2.5和PM10均與心律失常的住院或死亡率呈正相關(guān)[35]。也有學者指出短期和長期暴露于空氣顆粒污染物中會降低心率變異性[36]，從而誘發(fā)心律失常。一項丹麥的隊列研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于NO2和NOx中與房顫的發(fā)生風險相關(guān)，應該控制汽車尾氣，減少氮氧化物的含量，以預防房顫的發(fā)生[37]。

PM和氣態(tài)成分(NO2、SO2、CO)的短期暴露增加與充血性心力衰竭住院或死亡風險的增加呈正相關(guān)，且在空氣污染暴露之日的相關(guān)性最強[38]。S?rensen等[39]的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于NO2和噪聲中也會增加心力衰竭的風險。較高的PM濃度與高血壓的發(fā)生關(guān)系密切，與未暴露于高濃度空氣污染物的人群相比，高PM暴露的人群發(fā)生高血壓的風險可增加2.89倍，高NO暴露的人群患高血壓風險則增加2.75倍[40]。短期或者長期暴露于空氣污染中均會增加患高血壓的風險，短期接觸PM2.5和PM10與高血壓顯著相關(guān)，而且長期暴露于NO2和PM10與高血壓發(fā)生顯著相關(guān)[41- 42]?？諝馕廴具€與上述多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，改善居住地的空氣環(huán)境以預防疾病的發(fā)生顯得至關(guān)重要。

空氣污染暴露誘發(fā)心腦血管疾病相關(guān)機制

內(nèi)皮細胞在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)短期暴露于細顆粒空氣污染物會損傷血管內(nèi)皮細胞從而誘發(fā)心腦血管疾病[28，43- 44]。Pope等[45]研究發(fā)現(xiàn)，短期PM2.5暴露會促進內(nèi)皮細胞凋亡[46]和單核細胞及T淋巴細胞水平升高，從而引發(fā)動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈事件。也有研究指出，短期PM2.5暴露還將導致血管內(nèi)皮細胞自噬增加，進一步損傷內(nèi)皮細胞[47]。Wauters等[48]研究發(fā)現(xiàn)，短期暴露于顆粒污染物將增加內(nèi)皮細胞的氧化應激，誘導NO介導的內(nèi)皮血管舒縮功能障礙，造成微血管損傷。另一方面，內(nèi)皮細胞的損傷是血栓形成的重要促使因素，通過誘導血栓形成引起血管和器官損傷也是短期空氣污染暴露誘發(fā)心腦血管疾病的機制之一[49]。

長期暴露于空氣污染增加心血管疾病死亡率的機制可能包括肺部和全身炎癥、動脈粥樣硬化加速和心臟自主神經(jīng)功能改變[50- 51]。研究表明，長期暴露于細顆粒空氣污染通過NADPH氧化酶和Toll樣受體4途徑誘導全身性血管功能障礙[52]。Yi等[53]研究發(fā)現(xiàn)，長期PM2.5暴露可導致大鼠胰腺中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2表達的降低和血糖升高，增加胰腺損傷和使機體血糖調(diào)節(jié)紊亂。大量研究提示，長期暴露于環(huán)境污染對人體的危害與動脈粥樣硬化的加速進展相關(guān)。Guan等[54]研究發(fā)現(xiàn)，在顱內(nèi)動脈粥樣硬化大鼠模型中長期PM2.5的暴露可誘導全身炎癥和氧化應激，且在高脂血癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)長期顆粒污染物暴露會加速主動脈斑塊發(fā)育加速疾病的發(fā)展[55]。長期暴露于低濃度PM2.5也會通過NADPH氧化酶依賴途徑改變血管舒縮張力[56]，誘發(fā)血管炎癥，加重動脈粥樣硬化[57]。

此外，長期暴露于污染物中還會增加體內(nèi)8-羥基- 2-脫氧鳥苷的含量，提示空氣污染暴露會增加DNA的損傷[58]，同時長期空氣污染暴露與血漿中氧化型低密度脂蛋白、高半胱氨酸、炎性標志物(白細胞介素- 1、白細胞介素- 6、腫瘤壞死因子-α，C反應蛋白)和纖維蛋白原濃度升高相關(guān)[59]。空氣污染暴露還會增加細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1的濃度，促進炎癥基因的表達和導致甲基化的異常[60]，長期空氣污染暴露通過以上途徑損害人體心腦血管健康。

總 結(jié)

空氣污染會導致哮喘、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病。此外，越來越多的研究表明，短期和長期空氣污染暴露均與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)?？諝馕廴就ㄟ^誘導內(nèi)皮損傷、增加氧化應激水平、誘發(fā)全身炎癥、加速動脈粥樣硬化進展和改變心臟自主神經(jīng)功能等途徑，發(fā)揮對人體的損害作用。有效減少空氣污染的暴露能夠降低心腦血管疾病的發(fā)病率和不良并發(fā)癥。由于地區(qū)、人種、空氣污染物類型和測量方式不同等因素，不同地區(qū)的研究結(jié)果存在差異。為更好地明確我國空氣污染與心腦血管疾病的相關(guān)性，目前仍需開展我國的大樣本數(shù)據(jù)研究，以期為相關(guān)環(huán)境和健康政策的制定提供依據(jù)。同時，建立符合我國現(xiàn)狀的空氣污染預測模型和明確控制空氣污染物水平帶來的健康獲益也是今后研究的重點。心腦血管疾病作為我國的頭號殺手，未來仍然需要更系統(tǒng)的大氣污染慢性健康效應評價依據(jù)，通過全社會努力，改善我國空氣質(zhì)量，為減輕我國疾病負擔提供幫助。