李秀儒 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)系（天津300070）

線粒體DNA 所含有的開放閱讀框架可編碼多種具有生物活性的多肽，統(tǒng)稱為線粒體衍生肽（mitochondrial-derived peptides，MDPs）[1，2]。2015年，Lee等利用電子計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種新的MDPs，將其命名為MOTS-c（mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c）。MOTS-c是一個(gè)含16個(gè)氨基酸、分子量為2174.7Da的多肽，可通過多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體糖、脂代謝，促進(jìn)線粒體功能[3，4]。近些年來研究表明，MOTS-c功能異常可能與代謝性疾病、心血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾病等增齡相關(guān)疾病有密切關(guān)系，并且其循環(huán)血液水平與年齡增長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)[3，5-7]。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)具有延緩衰老的作用，這可能與MOTS-c 及其調(diào)控的代謝通路有關(guān)[8-10]，因此，MOTS-c可能作為一種“運(yùn)動(dòng)因子”在延緩機(jī)體衰老過程中發(fā)揮作用。本文主要綜述MOTS-c 與衰老的關(guān)系及其運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性研究進(jìn)展，為運(yùn)動(dòng)延緩衰老、改善增齡相關(guān)疾病提供新思路。

1 MOTS-c改善增齡相關(guān)疾病

Lee 等報(bào)道，小鼠骨骼肌和循環(huán)血液中MOTS-c 水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降[3]。D’Souza 等研究發(fā)現(xiàn)，人類循環(huán)血液中MOTS-c 水平也隨增齡而下降。在中年人（45～55 歲）和老年人（70～81 歲）中，循環(huán)血液中的MOTS-c 水平分別比年輕人（18～30 歲）低11%和21%[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，MOTS-c 水平與糖尿病穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（homeostasis model assessment，HOMA）指數(shù)密切相關(guān)。血糖調(diào)節(jié)效率較低的消瘦個(gè)體循環(huán)血MOTS-c 水平較高，推測(cè)是一種體重依賴的代償機(jī)制[12]。此外，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙患者的MOTS-c水平較低，內(nèi)皮功能障礙小鼠模型中MOTS-c 水平升高可減輕小鼠的病理改變[13]。然而，也有研究報(bào)道隨年齡增長(zhǎng)，人類骨骼肌中MOTS-c 水平升高，推測(cè)這可能與衰老過程中快、慢肌纖維類型的轉(zhuǎn)變有關(guān)[11]。這提示人類MOTS-c 水平在衰老過程中發(fā)生了組織特異性調(diào)節(jié)。在衰老過程中MOTS-c 水平下降以及MOTS-c 水平與病理變化之間的相關(guān)性表明，較高的MOTS-c 水平可能對(duì)增齡相關(guān)疾病具有保護(hù)作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠腹腔注射MOTS-c 可減輕小鼠衰老過程中多種病理改變，如增齡性肌萎縮[14]、肥胖和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[3]、骨質(zhì)丟失[15]和卵巢功能障礙引起的代謝改變[16]等。綜上所述，我們推測(cè)MOTS-c 延緩衰老的效果可能是通過改善各種增齡相關(guān)疾病而實(shí)現(xiàn)的。

2 MOTS-c延緩衰老的作用機(jī)制

2.1 改善糖、脂代謝

衰老過程常伴有機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡，這可能與糖、脂代謝受損有關(guān)[17]。因此，改善糖、脂代謝可能產(chǎn)生延緩衰老及增齡相關(guān)疾病的效果[18-20]。MOTS-c可促進(jìn)小鼠骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 （glucose transporter type-4，GLUT4）的表達(dá)，提高骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用[3]。同時(shí)，予高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腹腔注射5 mg/kg/d MOTS-c 7 天顯著改善其高胰島素血癥[3]。予非肥胖糖尿病小鼠靜脈注射0.5 mg/kg/d MOTS-c 18周，小鼠血糖顯著降低，提示MOTS-c 提高小鼠組織胰島素敏感性，增加了葡萄糖清除能力[21]。上述結(jié)果表明，MOTS-c可改善肥胖和糖尿病動(dòng)物模型的血糖調(diào)節(jié)，提高胰島素敏感性。多項(xiàng)研究表明，MOTS-c可磷酸化誘導(dǎo)乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）失活，增加肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I（carnitine palmitoyl transterase-1，CPT1）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪酸代謝[3，10]。使用高脂飼料喂養(yǎng)小鼠3周后，腹腔注射MOTS-c 組與對(duì)照組相比，小鼠脂肪重量顯著降低[22]。腹腔注射D-半乳糖可使小鼠內(nèi)臟和皮膚出現(xiàn)異常的脂質(zhì)沉積，而腹腔注射10 mg/kg MOTS-c 52天可顯著減輕脂質(zhì)堆積[23]。此外，有研究表明每隔24 小時(shí)向培養(yǎng)基中加入10 μM MOTS-c 培養(yǎng)48 小時(shí)后，可使C2C12成肌細(xì)胞在無葡萄糖而含有脂質(zhì)的培養(yǎng)基中存活[7]。值得注意的是，代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在腹腔注射MOTS-c的小鼠中鞘磷脂、單酰甘油和二羧酸代謝三條通路下調(diào)，而這些通路在肥胖和2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）小鼠體內(nèi)上調(diào)[24]。上述結(jié)果表明，MOTS-c 可上調(diào)脂肪酸氧化途徑，提高脂肪酸利用率，降低體內(nèi)脂肪酸水平。由此可見，MOTS-c 可改善糖、脂代謝，對(duì)延緩衰老具有重要作用。

2.2 促進(jìn)線粒體功能和改善能量代謝

線粒體是細(xì)胞的能量代謝中心，而衰老及增齡相關(guān)疾病患者的主要表現(xiàn)之一是組織細(xì)胞線粒體含量減少及功能障礙，這與線粒體自噬、線粒體融合-分裂平衡失調(diào)、線粒體DNA 修復(fù)酶的活性異常有關(guān)，上述線粒體功能均依賴于線粒體基因和核基因轉(zhuǎn)錄的精確調(diào)控[25-27]。 MOTS-c作為一種線粒體衍生肽，促進(jìn)線粒體功能和改善細(xì)胞能量代謝可能是其延緩衰老的重要機(jī)制。線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生是促進(jìn)衰老的重要標(biāo)志[28]。據(jù)報(bào)道，培養(yǎng)基中加入5 μM MOTS-c 顯著降低老年人胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（human placenta-derived MSCs，hPDMSCs） 的基礎(chǔ)線粒體耗氧率（oxygen consumption rate，OCR），減少了質(zhì)子泄露和ROS的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)線粒體的動(dòng)態(tài)平衡[29]。有研究表明，培養(yǎng)基中加入100 μM MOTS-c會(huì)增加哺乳動(dòng)物U-2 OS細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)錄因子A （transcription factor A mitochondrial，TFAM）、細(xì)胞色素C 氧化酶亞單位Ⅳ（cytochrome c oxidase subunit Ⅳ，COX4）和核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF1）的蛋白水平，而這些蛋白是線粒體生物發(fā)生的標(biāo)志[30]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種線粒體內(nèi)外膜融合的關(guān)鍵介質(zhì)OPA1（Optic Atrophy 1）和線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，MFN2）蛋白水平顯著增加，這表明MOTS-c 可能同步激活線粒體融合[30]。多項(xiàng)研究表明MOTS-c 通過AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）依賴的方式移位到細(xì)胞核來調(diào)控細(xì)胞核基因表達(dá)，激活核因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NFE2L2/Nrf2）及其下游的血紅素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1），減少ROS 產(chǎn)生[31-33]。此外，培養(yǎng)基中加入10 μM MOTS-c顯著增加衰老成纖維細(xì)胞的ATP產(chǎn)量，可能與MOTS-c增加衰老細(xì)胞脂肪酸的利用有關(guān)，提示MOTS-c 可改善衰老過程中的細(xì)胞能量代謝[34]。綜上所述，MOTS-c可能作為衰老過程中激活的線粒體逆行信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)組成部分，通過促進(jìn)線粒體功能和改善細(xì)胞能量代謝來調(diào)節(jié)對(duì)衰老及增齡相關(guān)疾病的適應(yīng)性反應(yīng)。

2.3 降低慢性炎癥反應(yīng)

多項(xiàng)研究表明，慢性炎癥是衰老過程中的一種基本現(xiàn)象，高水平的促炎因子促進(jìn)了衰老及增齡相關(guān)疾病的發(fā)展，然而與衰老相關(guān)的慢性低度炎癥的來源仍不完全清楚[35-37]。核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）是炎癥通路的經(jīng)典信號(hào)分子，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的分泌，而促炎因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等可促進(jìn)NF-κB 的表達(dá)[38]。有研究報(bào)道腹腔注射5 mg/kg/d MOTS-c顯著降低小鼠循環(huán)系統(tǒng)中IL-6和TNF-α的水平[3]。而MOTS-c 對(duì)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或β-淀粉樣肽1-42（β-Amyloid 1-42，Aβ1-42）誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)系統(tǒng)炎癥具有保護(hù)作用，這可能與抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及降低TNF-α、IL-6、IL-1β、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的水平有關(guān)[39]。有研究表明，MOTS-c 可減少幾種促炎因子，如TNF-α，IL-6，IL-1β，COX-2、血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的釋放，從而對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙起改善作用[40]。此外，MOTS-c下調(diào)枸杞多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠中性粒細(xì)胞趨化因子-1（cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1，CINC-1）和ICAM-1的表達(dá)，降低TNF-α、IL-1β和IL-6的水平[41]。值得注意的是，已有多項(xiàng)研究表明MOTSc 發(fā)揮抗炎作用與抑制NF-κB 的活化有關(guān)[39，41，42]。由此可見，MOTS-c對(duì)降低衰老過程中的慢性炎癥反應(yīng)具有重要作用。

3 MOTS-c的運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)體內(nèi)MOTS-c水平的調(diào)控

作為一種線粒體衍生肽，MOTS-c水平不僅受到線粒體狀態(tài)的影響，而且還受到運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。例如，8 周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著增加野生型小鼠血漿和骨骼肌MOTSc 的蛋白和mRNA 水平[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的骨骼肌和血漿中MOTS-c 水平明顯降低，而8周跑步機(jī)上中等強(qiáng)度的跑步顯著上調(diào)MOTS-c的蛋白水平，降低肥胖小鼠的體重和胰島素濃度[10]。2周有規(guī)律的中等強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增加小鼠下丘腦神經(jīng)元MOTS-c 的表達(dá)[43]。而離體小鼠骨骼肌收縮在10分鐘內(nèi)迅速增加骨骼肌內(nèi)MOTS-c 的表達(dá)[44]。上述結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)可提高小鼠骨骼肌和循環(huán)血液MOTS-c的水平。此外，多項(xiàng)研究表明不同運(yùn)動(dòng)方式同樣調(diào)控人體的MOTS-c 水平。例如，急性高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)方案使健康年輕男性股外側(cè)肌MOTS-c 的表達(dá)在運(yùn)動(dòng)后立即增加5 倍，并且在4 小時(shí)后才恢復(fù)到基線水平[7]。16周的慢性有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)相結(jié)合同樣會(huì)增加非西班牙裔乳腺癌幸存者的血漿MOTS-c 的水平[45]。然而，也有報(bào)道指出8 周的適度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練并沒有對(duì)健康對(duì)照組和多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者循環(huán)血液MOTS-c的水平產(chǎn)生任何影響[46]。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)人體MOTS-c水平的調(diào)控有待進(jìn)一步研究。

3.2 補(bǔ)充MOTS-c對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影響

線粒體可通過與細(xì)胞核的信息交流實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞代謝的調(diào)控，在衰老過程中線粒體所具備的這種“交流”能力會(huì)下降，機(jī)體運(yùn)動(dòng)能力也隨之下降，而MOTS-c 在這一過程中具有重要調(diào)節(jié)作用[3，7]。有研究通過遞增跑步機(jī)和轉(zhuǎn)動(dòng)桿速度來測(cè)量小鼠有氧運(yùn)動(dòng)能力，發(fā)現(xiàn)腹腔注射15 mg/kg MOTS-c 10 天可改善幼齡、12 月和22月齡小鼠及高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的運(yùn)動(dòng)能力[7]。而腹腔注射0.5 mg/kg/d MOTS-c 聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)8周可增加小鼠骨骼肌過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的基因和蛋白表達(dá)以及AMPK 和ACC 的磷酸化水平[9]，提示AMPK-PGC-1α通路可能介導(dǎo)MOTS-c 改善小鼠骨骼肌質(zhì)量。此外，有研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射0.5 mg/kg/d MOTS-c聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練12 周增加大鼠心肌的肌纖維橫截面積（cross sectional area，CSA），調(diào)節(jié)心肌生理性肥厚，還可恢復(fù)心肌線粒體結(jié)構(gòu)并清除溶酶體[8]，提示MOTS-c 可改善心肌質(zhì)量和功能。綜上所述，MOTS-c可能是一種對(duì)運(yùn)動(dòng)敏感的蛋白，對(duì)于調(diào)節(jié)組織間和組織內(nèi)對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性反應(yīng)以及提高運(yùn)動(dòng)能力非常重要。

4 MOTS-c介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)延緩衰老的可能通路

近些年來研究表明，胰島素是機(jī)體代謝調(diào)控的重要激素，而衰老過程中出現(xiàn)的IR與增齡相關(guān)疾病如肥胖、肌減癥、阿爾茲海默癥、帕金森病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)則可延緩上述改變[47-51]。AMPK是一種重要的細(xì)胞能量感受器，可協(xié)調(diào)組織和機(jī)體能量代謝，在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)組織攝取和利用葡萄糖的過程中發(fā)揮著重要作用[52]。此外，磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號(hào)通路與IR相關(guān)，影響機(jī)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[53]。MOTS-c抑制葉酸從頭合成以及蛋氨酸-葉酸循環(huán)，提高5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleotide，AICAR）水平，從而磷酸化激活A(yù)MPK[3]。隨后的研究也表明，MOTSc 可促進(jìn)不同組織AMPK 磷酸化激活[8，29]。此外，有兩項(xiàng)研究表明，小鼠腹腔注射MOTS-c 可增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的PI3K/Akt信號(hào)通路，上調(diào)骨骼肌GLUT4的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用[14，54]。值得注意的是，Yang等在培養(yǎng)基中加入MOTS-c 的C2C12 肌管細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的循環(huán)，MOTS-c 誘導(dǎo)C2C12 肌管細(xì)胞中PGC-1α的表達(dá)，而PGC-1α作為AMPK 的上游調(diào)控因子，又介導(dǎo)了AMPK活化，從而促進(jìn)C2C12肌管細(xì)胞分泌MOTS-c[10]。有研究也表明，MOTS-c作用于AMPK、沉默信息調(diào)節(jié)因子1 （silent information regulator 1，SIRT1） 和PGC-1α信號(hào)通路，并刺激GLUT4 的表達(dá)[55]。因此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK/PGC-1α通路增加機(jī)體MOTS-c 的水平，而MOTS-c 又反過來磷酸化激活A(yù)MPK 和PI3K/Akt 信號(hào)通路，增強(qiáng)GLUT4的表達(dá)，提高機(jī)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力并降低IR，從而改善衰老及增齡相關(guān)疾病，延緩衰老進(jìn)程。

5 小結(jié)與展望

目前研究已證實(shí)MOTS-c 作為一種新發(fā)現(xiàn)的線粒體多肽，在衰老及增齡相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌和循環(huán)系統(tǒng)中MOTS-c 的水平有顯著影響，MOTS-c 同樣可以提高運(yùn)動(dòng)能力。然而，目前我們尚不清楚運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)MOTS-c 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑延緩衰老進(jìn)程的具體機(jī)制。因此，深入研究運(yùn)動(dòng)與MOTS-c 之間的相互作用關(guān)系，對(duì)于揭示運(yùn)動(dòng)在延緩衰老及增齡相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用具有重要意義。