陳嘉琪 裴珍珍 鄭 粲 王革生

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京，100078)

腦外傷后綜合征(Post-traumatic Brain Syndrome，PTBS)出現(xiàn)是在急性創(chuàng)傷恢復(fù)后仍有頭痛、頭暈、記憶力下降、注意力不集中等軀體、認(rèn)知、精神情感方面的障礙，但神經(jīng)系統(tǒng)檢查無確切陽(yáng)性征，電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像等檢查亦未見異常，一般認(rèn)為癥狀持續(xù)3個(gè)月以上可確診[1]，是腦外傷后的常見并發(fā)癥。多數(shù)創(chuàng)傷性腦損傷屬于輕度損傷，但有10%～20%患者在外傷后數(shù)周至數(shù)月后仍有PTBS相關(guān)癥狀，其中3%～5%患者表現(xiàn)持續(xù)性PTBS。PTBS目前西醫(yī)治療主要以抗抑郁藥、非甾體抗炎藥等藥物治療、前庭物理治療、認(rèn)知康復(fù)治療、高壓氧治療等[2-3]，治療周期較長(zhǎng)與費(fèi)用較高，甚至可存在藥物依賴性和不良反應(yīng)。隨著我國(guó)工業(yè)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，交通事故及工傷等日益頻發(fā)，顱腦損傷及伴隨的PTBS發(fā)病呈上升趨勢(shì)，PTBS病情纏綿難愈，現(xiàn)有西醫(yī)治療難以完全控制癥狀，對(duì)患者預(yù)后及生命質(zhì)量造成影響。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PTBS屬于外傷性腦病范疇，各醫(yī)家對(duì)其病機(jī)認(rèn)識(shí)不一。王永炎院士認(rèn)為PTBS病機(jī)主要為瘀血夾風(fēng)上擾腦腑：腦外傷后瘀血阻滯，脈絡(luò)受阻，腦失所養(yǎng)，氣血逆亂[4]。跌倒閃挫外因損傷腦腑，局部氣血瘀阻，脈絡(luò)不通，不通則痛，或是日久則氣虧，血少脈絡(luò)失養(yǎng)，髓海失養(yǎng)，則出現(xiàn)頭痛頭暈、失眠健忘等癥狀[5]，故從瘀論治為中醫(yī)藥治療PTBS的重點(diǎn)所在。

目前醫(yī)家對(duì)于PTBS的中醫(yī)論治未有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，證候診斷、治法用藥沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，研究文獻(xiàn)多以綜述、個(gè)人用藥經(jīng)驗(yàn)為主，對(duì)于其共同的用藥規(guī)律與特點(diǎn)的信息挖掘文獻(xiàn)相對(duì)缺乏。中藥復(fù)方繼承中醫(yī)“整體觀念”和“辨證論治”的精髓，數(shù)據(jù)挖掘可從大量用藥研究數(shù)據(jù)中提煉隱含的規(guī)律性[6]，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理后發(fā)現(xiàn)其共同規(guī)律與差異性，為中醫(yī)藥指導(dǎo)臨床進(jìn)行精準(zhǔn)化治療提供理論依據(jù)[7]。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的研究方法，從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選PTBS的中醫(yī)治療臨床研究，提取相關(guān)信息后整合數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行客觀總結(jié)分析，探討從瘀論治PTBS的中醫(yī)用藥規(guī)律，以期為研究中醫(yī)治療PTBS思路提供啟發(fā)與參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 在國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Citation Database，CCD)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2 檢索策略 運(yùn)用檢索主題詞“腦外傷后綜合征”“中藥治療”“中醫(yī)治療”和“中西醫(yī)結(jié)合治療”進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索文獻(xiàn)的時(shí)限1990年1月至2020年9月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)明確PTBS的診斷；2)關(guān)于中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療PTBS的臨床研究或臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)性文獻(xiàn)；3)文獻(xiàn)中載有明確中藥組成的方劑；4)文獻(xiàn)中的臨床試驗(yàn)證明中藥治療有效。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)文獻(xiàn)中研究對(duì)象為合并其他疾病的相關(guān)研究；2)以中藥注射液、中成藥、針灸推拿、民族用藥為主的研究；3)缺乏具體病例的中醫(yī)理論研究探討、綜述類文獻(xiàn)；4)中藥使用記錄不完整的研究；5)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 對(duì)檢索所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，文獻(xiàn)篩選過程見圖1。然后將納入研究文獻(xiàn)的信息包括作者、篇名、方劑、中藥錄入Microsoft EXCEL 2019并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，雙人錄入數(shù)據(jù)完成后再?gòu)?fù)核數(shù)據(jù)一次以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.5.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 中藥錄入時(shí)，根據(jù)2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]和《中藥學(xué)》[9]教材為標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一規(guī)范，中藥的別名統(tǒng)一為通用名：如山萸肉統(tǒng)稱山茱萸，仙靈脾統(tǒng)稱為淫羊藿，菖蒲統(tǒng)稱為石菖蒲；中藥的不同炮制方法、藥用部位的差異統(tǒng)一為通用藥：如炙甘草、生甘草統(tǒng)一為甘草，當(dāng)歸身、當(dāng)歸尾統(tǒng)一為當(dāng)歸，炮附子、生附子統(tǒng)一為附子。

1.6 數(shù)據(jù)分析 在Microsoft EXCEL 2019中建立數(shù)據(jù)庫(kù)后，統(tǒng)計(jì)單味中藥及歸類、四氣五味、十二歸經(jīng)的頻次與頻率(其中頻率=頻次/總使用頻次)。應(yīng)用SPSS Modler18.0軟件對(duì)高頻次(頻次≥20次)中藥結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析；采用SPSS 25.0軟件對(duì)高頻次(頻次≥20次)中藥進(jìn)行聚類分析、因子分析等。

關(guān)聯(lián)度分析采用IBM SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)挖掘軟件建模，挖掘不同中藥之間的配伍關(guān)系，運(yùn)用內(nèi)置的Apriori算法運(yùn)對(duì)上述頻次≥20次的核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥30%，置信度≥80%，關(guān)聯(lián)規(guī)則表示為“前項(xiàng)-后項(xiàng)”支持度越高，規(guī)則出現(xiàn)頻率越高，得出PTBS中藥治療常見的藥對(duì)、藥組。

聚類分析能對(duì)納入的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分類與多元統(tǒng)計(jì)[10],可挖掘中藥配伍的傾向性。對(duì)頻次≥10高頻藥物的使用組間連接的系統(tǒng)聚類方法，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論，經(jīng)過分析后認(rèn)為聚成5類比較合適。

因子分析可將本質(zhì)相同的變量歸入同一個(gè)因子，提取共性因子，對(duì)變量相互關(guān)系進(jìn)行歸類[11]，從而可以進(jìn)一步提煉重點(diǎn)使用的中藥或藥組。對(duì)于使用頻次≥20次的中藥，采用SPSS Statistics 25統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)和Bartlett的球形度檢驗(yàn)以判斷因子分析的可行性，結(jié)果KMO值為0.639>0.5，Bartlett的球形度檢驗(yàn)的χ2值為858.645(自由度為276)，顯著性檢驗(yàn)，P<0.001，分析結(jié)果提示線性關(guān)系良好，可以進(jìn)行因子分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、頻率分析 納入128份處方，涉及中藥184味，總頻次為2 025次。使用頻次≥2次的中藥共有137味，累計(jì)頻次1 978次。使用頻次≥2次的中藥中，當(dāng)歸、赤芍、川芎是頻次最高的前3位，其頻次(頻率)分別為96次(4.85%)，94次(4.75%)，90次(4.55%)，可見PTBS治療中以當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花等活血化瘀藥為主。按同一味中藥不同性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示四氣頻次134次，頻次最高的前2位分別是溫(頻次53次，頻率39.55%)、寒(頻次42次，頻率31.34%)；五味頻次216次，頻次最高的前2位分別是甘(頻次69次，頻率31.94%)、辛(頻次59次，頻率27.31%)。見圖2～5。

圖2 使用前30位藥物頻次統(tǒng)計(jì)

圖3 中藥治療PTBS藥性統(tǒng)計(jì)分析

圖5 中藥治療PTBS歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

2.2 關(guān)聯(lián)度分析 結(jié)果顯示，桃仁-紅花為關(guān)聯(lián)度最高的藥對(duì)，為核心藥對(duì)；桃仁-紅花-川芎關(guān)聯(lián)度最高，為核心用藥組。見表1～2，圖6。

圖6 頻次≥20次的藥物關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)

表1 高頻2味藥物組合(%)

2.3 聚類分析 這5類分為：聚1類：黃芪、甘草、黨參、茯苓、白術(shù)。聚2類：半夏、陳皮、柴胡。聚3類：桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍。聚4類：熟地黃、地黃、牛膝、白芷、白芍、遠(yuǎn)志、酸棗仁、枸杞子。聚5類：天麻、鉤藤、竹茹、郁金、石菖蒲、龍骨、土蟞蟲、全蝎。見圖7。

表2 高頻3味藥物組合(%)

圖7 高頻中藥聚類分析樹狀圖(使用頻次≥20次)

2.4 因子分析 通過旋轉(zhuǎn)成分矩陣分析，從分析對(duì)象中提取了8個(gè)公因子成分，其累計(jì)方差貢獻(xiàn)率65.821%。見表3～4，圖8。

表3 使用頻次≥20次中藥旋轉(zhuǎn)成分得分矩陣

圖8 使用頻次≥20次中藥因子分析成分

3 討論

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法，經(jīng)過其PTBS中醫(yī)用藥統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于從瘀論治PTBS用藥規(guī)律進(jìn)行分析：本研究使用頻次最高的前5位藥物為當(dāng)歸等活血化瘀藥，對(duì)應(yīng)了PTBS中醫(yī)病機(jī)中，瘀血是其基本的病變，貫穿病程始終?！堆C論》云:“瘀血不行，則新血斷無生理?！别鲅仁穷^外傷后的病理產(chǎn)物，同時(shí)阻礙新血再生，成為病因所在，故治瘀是PTBS治療全過程的重點(diǎn)所在。PTBS初始以血瘀為主：氣機(jī)不暢，痰積血滯，郁久化熱，傷津耗液，津枯血燥，血瘀形成，為氣血俱病。另或是外傷后日久病勢(shì)遷延，耗傷脾氣，氣機(jī)運(yùn)化失司，阻滯氣機(jī)，濕濁內(nèi)生，久而成血瘀、成痰濁、成郁火，成為PTBS病理因素，故治則上除活血化瘀外，亦重視疏肝行氣、清熱化濕、化痰解郁之法。現(xiàn)代藥理研究表明活血化瘀中藥具有改善血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)，恢復(fù)血流異常的作用，改善血液微循環(huán)障礙、防止血栓形成，促使受損血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)愈合，減輕炎癥反應(yīng)[12-14]。外傷后氣血失和，水液通調(diào)失常，痰濕內(nèi)生，病久郁而化火，治療重視活血化瘀，活血化瘀藥性味多是苦寒或辛溫，活血祛瘀兼以清熱解毒、行氣燥濕。對(duì)應(yīng)高頻次中藥中的化痰藥、清熱藥之效，體現(xiàn)兼以清熱、化痰等治療思路[15-16]。

表4 使用頻次≥20次中藥因子分析(%)

當(dāng)歸、赤芍、川芎、黃芪、桃仁、紅花等單味中藥頻次相對(duì)較高，表明PTBS臨床用藥以活血化瘀藥為主?！侗静菀鬃x》認(rèn)為川芎“補(bǔ)血清頭，開郁潤(rùn)燥，止痛散瘀”；川芎可抑制學(xué)習(xí)記憶力損傷、鎮(zhèn)靜與促進(jìn)睡眠、防護(hù)腦缺血的作用[17]。《本草經(jīng)集注》中提及當(dāng)歸“除客血內(nèi)塞，中風(fēng)痓”，當(dāng)歸可改善血液循環(huán)，提高造血功能[18]，當(dāng)歸、川芎達(dá)活血化瘀通絡(luò)之功[19]；《素問·八正神明論》曰：“血者，神氣也。”氣為血之帥，氣虛則運(yùn)血無力，血行失暢，而當(dāng)歸為“血中之氣藥。”且黃芪則可補(bǔ)益脾肺之氣的作用，以資化生之源，益氣生血[20]。研究顯示黃芪多糖抑制腦外傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡表達(dá)，起到對(duì)抗腦外傷后神經(jīng)損傷的作用[21]?！秲?nèi)經(jīng)博議·內(nèi)經(jīng)運(yùn)氣病釋九》云：“赤芍之酸寒，以清血分之熱?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏》認(rèn)為赤芍“益氣通順血脈，緩中散惡血，逐賊血”，赤芍能清熱涼血、散瘀止痛，適用于痰濕內(nèi)生日久，郁而化熱者；而赤芍可有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗抑郁、改善學(xué)習(xí)記憶力等作用[22]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏》記載：“桃仁，治跌撲損傷，瘀血凝滯?！薄端幮员静菁s言》云：“紅花辛溫，血中之氣藥也?！碧胰省⒓t花為活血化瘀常用藥對(duì)，臨床研究顯示紅花夠抑制血栓[23]，桃仁能夠降低腦血管阻力，從而增加血液的腦灌流量，有益于血流動(dòng)力改善[24]。

藥性統(tǒng)計(jì)中，PTBS臨床用藥四氣以“溫”頻次最高，五味以“甘、辛”為主；用藥歸經(jīng)分析涉及12經(jīng)，以歸肝、脾經(jīng)為主。肝經(jīng)為血海，體陰用陽(yáng)，頭外傷后血瘀致血行不暢，肝體失養(yǎng)，肝失疏泄，則煩躁易怒。《太平圣惠方》云：“脾為水谷之海，是水谷之精，化為血?dú)??！逼⒔?jīng)統(tǒng)血，也是氣機(jī)升降之樞紐，與行氣運(yùn)血相關(guān)。又“見肝之病，知肝傳脾”，肝脾二者病機(jī)上關(guān)系密切。肝、脾屬陰之體，故用溫藥以助運(yùn)。氣為血之帥，以甘、辛味藥為主，甘者，能補(bǔ)能和能緩，適用于氣虛、血虛等證，緩和疼痛、痙攣等癥狀；辛者，能行能散，適用于血瘀、氣滯等證，調(diào)理氣機(jī)，引行氣活血化瘀之效；另有“辛甘化陽(yáng)”之意，甘溫藥能升陽(yáng)運(yùn)脾，行氣活血以滋養(yǎng)清竅，祛邪療傷。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示桃仁、赤芍、紅花、川芎為核心藥組，并注重與當(dāng)歸、熟地黃、鉤藤、黃芪、甘草等藥物配伍。關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高的組合均以活血化瘀藥配伍為主，如紅花-桃仁、桃仁-紅花-川芎、紅花-赤芍-桃仁均為活血化瘀藥的配伍組合。根據(jù)系統(tǒng)聚類分析結(jié)果可分為5類藥物：聚1類以補(bǔ)氣藥為主，體現(xiàn)四君子湯藥組，考慮為病久氣虛不帥血，PTBS在頭外傷后發(fā)生，日久傷氣耗血，補(bǔ)氣以益氣行血；聚2類中聚合了理氣藥、化痰藥，體現(xiàn)二陳湯的君臣二藥；聚3類藥物以活血化瘀為主，體現(xiàn)桃紅四物湯的核心用藥組；聚4類以補(bǔ)陰藥、安神藥等，以養(yǎng)陰安神作用為主，針對(duì)性治療PTBS失眠、驚懼不安等兼證；聚5類中平肝息風(fēng)藥、開竅藥、解痙通經(jīng)藥等為主，有效治療PTBS頭暈、頭痛、神昏不清等證。而對(duì)應(yīng)所得到的8個(gè)公因子中，體現(xiàn)主要藥效功能：F1集補(bǔ)虛為主，F(xiàn)2集活血化瘀為主，F(xiàn)3集補(bǔ)虛配伍滲濕藥化痰為主，F(xiàn)4集補(bǔ)血、活血化瘀為主，F(xiàn)5集安神為主，F(xiàn)6集解表、安神為主，F(xiàn)7集天麻、鉤藤為安神、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)的經(jīng)典藥對(duì)，F(xiàn)8以白芍柔肝熄風(fēng)。因子分析與關(guān)聯(lián)分析、聚類分析結(jié)果相互契合，可見對(duì)于PTBS的治療注重以活血化瘀為主，益氣、平肝息風(fēng)等方面進(jìn)行配伍與組方，亦體現(xiàn)氣血并治的思路，這也是治療PTBS的主要框架[25]。結(jié)合上述分析，歸納從瘀論治的指導(dǎo)下的治療PTBS的經(jīng)典基礎(chǔ)方：1)桃紅四物湯：始見于《醫(yī)宗金鑒》，為四物湯化裁而得，是活血化瘀的傳統(tǒng)方劑，研究顯示桃紅四物湯可促進(jìn)腦外傷后腦積血的吸收，縮短患者的病程[26]，有利于改善PTBS治療預(yù)后，此方為PTBS治療基礎(chǔ)主方，起到重要作用。2)二陳湯：出自《太平惠民和劑局方》，具有燥濕化痰、理氣和中的功用，《張氏醫(yī)通》云：“此方乃理脾胃、治痰濕之專劑也?！笨山忸^外傷后胃納不佳，脾虛食滯，痰濕內(nèi)生，上擾清竅，因此見眩暈、頭痛諸癥。3)天麻鉤藤飲：源自《雜病證治新義》，主平肝熄風(fēng)，清熱活血，補(bǔ)益肝腎，有效緩解顱腦損傷后的頭痛頭暈、神志抑郁、神志不清等癥狀。4)酸棗仁湯：載于《金匱要略》，為安神方，有清熱除煩、養(yǎng)血安神之效，針對(duì)PTBS因肝郁化火所致煩躁不安，睡夢(mèng)不佳癥狀?！兜は姆ā贰鞍俨〗约嬗?，久郁必化火”，PTBS血滯郁久則化火，故疏肝、清熱、解郁契合PTBS的治療[27]。活血化瘀藥在PTBS的治療中占十分重要的地位，同時(shí)兼顧平肝息風(fēng)、安神解郁、化痰祛濕的治療，遵循中醫(yī)治病求本、標(biāo)本兼治的原則。

4 總結(jié)

本研究通過頻次統(tǒng)計(jì)、因子分析、聚類分析等方法分析數(shù)據(jù)，探討中醫(yī)治療PTBS的特點(diǎn)與用藥規(guī)律，其中，高頻藥物主要有當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁，核心藥對(duì)以紅花-桃仁、當(dāng)歸-鉤藤、當(dāng)歸-赤芍、川芎-桃仁-當(dāng)歸為主，涵蓋方劑以桃紅四物湯為主?？偨Y(jié)中醫(yī)對(duì)PTBS病機(jī)認(rèn)識(shí)，可知外傷后氣滯血瘀為PTBS基本病因。歸經(jīng)的多樣性提示，治療腦腑的同時(shí)兼治其他肝、脾等其他臟腑，治療當(dāng)活血化瘀為本，祛痰開竅、柔肝安神以寧其癥，益氣養(yǎng)陰以防其變。本研究可為臨床中醫(yī)醫(yī)家治療PTBS提供一定的理論及數(shù)據(jù)支持，展示治療PTBS的用藥配伍和思路，其結(jié)果對(duì)于臨床經(jīng)驗(yàn)整理具有一定參考意義，但本研究為回顧性研究，納入研究數(shù)目有限，未能全面反映中醫(yī)治療PTBS真實(shí)情況，期待有更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本的前瞻性的臨床研究和數(shù)據(jù)挖掘研究，進(jìn)一步深入分析中醫(yī)治療PTBS的理法方藥特點(diǎn)，為PTBS中醫(yī)治療提供更確鑿的研究依據(jù)。