蔡曉雯 賴惠芹 梁開勇 黃 泳

(1.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,廣州 510515；2.南方醫(yī)院門診針灸科,廣州 510515；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院腫瘤科,廣東 中山 528400)

痕量胺相關(guān)受體(trace amine-associated receptors,TAARs)于2001 年被發(fā)現(xiàn),屬于G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein couple receptors,GPCRs)家族,是聚集在染色體6q23 的一個(gè)108 kb 的小基因組區(qū)域,通過連鎖分析,一直被認(rèn)為是精神分裂癥和情感障礙的易感性位點(diǎn)[1]。人體TAARs 家族主要包括6 個(gè)基因型,分別為TAAR1、TAAR2、TAAR5、TAAR6、TAAR8 和TAAR9,其中TAAR1 通過與CNS單胺神經(jīng)元傳統(tǒng)靶點(diǎn)單胺類物質(zhì)受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等發(fā)生相互作用,參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放。TAAR1 最初在大腦中被發(fā)現(xiàn),在哺乳動(dòng)物的大腦中,TAAR1 可以有效地調(diào)節(jié)CNS 單胺能神經(jīng)元的信息傳遞,這一發(fā)現(xiàn)為TAAR1 及其配體的功能和治療意義的研究注入了活力。近年來TAAR1 在學(xué)術(shù)和藥物研發(fā)中越發(fā)亮眼的表現(xiàn)讓其有可能成為CNS 單胺神經(jīng)元調(diào)控新靶點(diǎn)[2-4]。接下來,結(jié)合最新的研究報(bào)道,我們將從TAAR1 的表達(dá)、相關(guān)配體、作用機(jī)制通路和與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系幾個(gè)方面,闡述TAAR1 可能作為CNS 單胺神經(jīng)元調(diào)控新靶點(diǎn)的潛在作用。

1 TAAR1 表達(dá)

TAAR1 是一種細(xì)胞內(nèi)受體,主要表達(dá)于多個(gè)外周器官和細(xì)胞(如胃、小腸、十二指腸和白細(xì)胞)、星形膠質(zhì)細(xì)胞和突觸前內(nèi)的胞內(nèi)環(huán)境(如單胺神經(jīng)元的軸突末端)[5-6]。

在人體中,TAAR1 存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)以及脂肪組織、血管、心臟、腎、肝、肺、睪丸中[7]。在CNS 中,TAAR1 主要表達(dá)于邊緣系統(tǒng)和單胺能神經(jīng)分布的區(qū)域,包括多巴胺(dopamine,DA)能區(qū)的腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)、黑質(zhì)(substantia nigra,SN)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能區(qū)的中縫背側(cè)核(dorsal raphe nucleus,DRN)[8-10],以及藍(lán)斑(locus ceruleus,LC)、尾狀核、殼核、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)、海馬、下丘腦和杏仁核。除此以外,TAAR1 也在皮層區(qū)域表達(dá),特別是在前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)V 層錐體神經(jīng)元[11]。

在哺乳動(dòng)物體內(nèi),TAAR1 分布廣泛。在小鼠中,TAAR1 mRNA 存在于大腦多個(gè)區(qū)域,包括小腦、下丘腦、杏仁核、海馬和背根神經(jīng)節(jié)等,同時(shí)存在于單胺能神經(jīng)元區(qū)域,包括SN、VTA、LC 和DRN 等[12]。在大鼠中,TAAR1 的mRNA 在胃、腎、肺等周圍組織中的含量為中低等水平,在大腦中則含量低[13]。

1.1 VTA

VTA 是DA 能區(qū),對學(xué)習(xí)過程以及動(dòng)機(jī)性和成癮性行為至關(guān)重要[14]。中腦-邊緣DA 神經(jīng)系統(tǒng)中的DA 受體2(D2R)不僅介導(dǎo)精神病陽性癥狀,還參與大腦的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能調(diào)節(jié),特別是在被認(rèn)為是大腦快樂中樞的NAc 中發(fā)揮作用[15]。TAAR1 的mRNA 和蛋白被證實(shí)在整個(gè)DA 能投射區(qū),如VTA、腹側(cè)背側(cè)紋狀體、黑質(zhì)均有表達(dá)[16]。在小鼠大腦切片上進(jìn)行的電生理實(shí)驗(yàn)中顯示,TAAR1 在VTA 和DRN 中均具有功能活性[17]。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)VTA 和黑質(zhì)致密部(substantia nigra compact,SNc) 中TAAR1 mRNA 水平明顯高于其他腦區(qū)[18]。有實(shí)驗(yàn)表明,抗抑郁藥trananylcypromine(TCP)能夠減少野生型小鼠SN 內(nèi)谷氨酸(Glu)的釋放,但在TAAR1基因敲除(TAAR1-KO)小鼠上沒有效果。此外,用TCP 處理的自由運(yùn)動(dòng)動(dòng)物的Glu 測量結(jié)果表明,TAAR1 可以阻止在超運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下Glu 在SN 的積累[19]。其機(jī)制可能與TAAR1 調(diào)節(jié)Glu 轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2 的功能,從而導(dǎo)致Glu 清除的改變有關(guān),TAAR1 過表達(dá)以及TAAR1 激動(dòng)劑甲基安非他命都會降低Glu 清除[20]。

1.2 PFC

有藥理研究表明,TAAR1 激動(dòng)劑具有促進(jìn)認(rèn)知的作用[21],而PFC 是認(rèn)知功能的主導(dǎo)腦區(qū)。目前已發(fā)現(xiàn)一種新的TAAR1-KO 大鼠模型在TAAR1 啟動(dòng)子的控制下表達(dá)紅色熒光蛋白,可以證明TAAR1在PFC V 層神經(jīng)元中選擇性表達(dá)。與這種表達(dá)模式一致的是,TAAR1-KO 小鼠V 層錐體神經(jīng)元中天冬氨酸(NMDA)介導(dǎo)電流的功能缺陷和NMDA 受體亞基組成的改變,并在行為上表現(xiàn)為沖動(dòng)和持續(xù)性的異常的認(rèn)知行為。由此可見,TAAR1 在PFC 中調(diào)節(jié)NMDA 受體介導(dǎo)的認(rèn)知的某些方面發(fā)揮著重要作用[12]。最近在一項(xiàng)使用氯胺酮干預(yù)BALB/cJ小鼠的研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)中5-HT 神經(jīng)傳遞激活,與氯胺酮阻斷位于mPFC 中γ-氨基丁酸(GABA)釋放中間神經(jīng)元上的NMDA-R 子集的假設(shè)相一致。Glu 和GABA 是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),減少GABA 的釋放,從而促進(jìn)Glu 釋放和誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)樣突觸可塑性,在治療焦慮和抑郁中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。也有證據(jù)稱致幻劑LSD 通過5-HT2A/AMPA 受體和mTOR 信號通路增強(qiáng)mPFC 興奮性傳遞,能夠選擇性地增強(qiáng)社會行為。LSD 在mPFC 中激活5-HT2A/AMPA/mTORC1,可用于自閉癥譜系障礙、社交焦慮障礙等具有社會行為損傷的精神疾病的治療[23]。除此以外,急性口服作用于TAAR1 靶點(diǎn)的新型精神藥物SEP-363856 后的大鼠立早基因(immediate early genes,IEGs)表達(dá)在PFC 強(qiáng)烈上調(diào),在海馬體腹側(cè)也有輕度上調(diào),表明這些區(qū)域被激活,與此相呼應(yīng)的是SEP-363856 急性給藥糾正了亞慢性苯環(huán)己哌啶(PCP)給藥引起的認(rèn)知缺陷[24]。

1.3 DRN

DRN 屬于5-HT 區(qū),參與認(rèn)知、獎(jiǎng)勵(lì)、疼痛敏感性和晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)[14]。TAAR1 受體在大腦中密集表達(dá),特別是在DRN 和VTA 中[25]。TAAR1 活性可以影響DRN 中5-HT 神經(jīng)元的興奮性。有實(shí)驗(yàn)證明,TAAR1 的激動(dòng)劑RO5256390 和RO5166017 可以抑制腦中的5-HT 和DA 神經(jīng)元的體外興奮性,而TAAR1-KO 小鼠5-HT 和DA 神經(jīng)元的體外興奮性降低[26]。但在最近的研究中,與之相矛盾的是TAAR1 部分激動(dòng)劑RO5263397 劑量依賴地增加VTA 中DA 神經(jīng)元和DRN 神經(jīng)元5-HT 的放電率[27]。目前來看可能還需要更多的研究去探討TAAR1 激動(dòng)劑在這個(gè)區(qū)域?qū)?-HT 的影響。

1.4 其他

相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)TAAR1 在以下腦區(qū)分布,值得進(jìn)一步的研究:下丘腦和視前區(qū),已知調(diào)節(jié)睡眠和能量消耗[28-29]；NAc,是產(chǎn)生快樂情緒的腦區(qū),有研究發(fā)現(xiàn)TAAR1-KO 小鼠的NAc 中兒茶酚胺濃度增加,且有數(shù)據(jù)表明在NAc 內(nèi)其特發(fā)性、遺傳或藥物誘導(dǎo)的Glu 高狀態(tài)是甲基苯丙胺成癮易感性的中介[25,30],此外NAc 內(nèi)DA 水平的升高與海洛因成癮也密切相關(guān)[31]。

2 TAAR1 配體

TAAR1 可被內(nèi)源性或外源性單胺類物質(zhì)激活,但主要激活配體為痕量胺(trace amines,TAs)。TAs作為一種與生物胺神經(jīng)遞質(zhì)(例如DA、5-HT 和去甲腎上腺素NE)密切相關(guān)的內(nèi)源性物質(zhì),自20 世紀(jì)早期就被認(rèn)為具有生理和神經(jīng)作用[8]。目前TAAR1已被證明能夠與內(nèi)源性TAs 結(jié)合[12]。TAs 指的是在生理狀態(tài)下,一類組織濃度低于100 ng/g 的胺類物質(zhì),經(jīng)典的TAs 包括酪胺(tyramine,TYR)、β-苯基乙胺(β-phenylethylamine,β-PEA)、色胺、3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine,3-MT)和甲狀腺素(如3-碘甲狀腺素。這些單胺類物質(zhì)是在芳香氨基酸(分別是酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸)的脫羧過程中產(chǎn)生的,由芳香氨基酸脫羧酶催化[32]。生物胺神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)失常是多數(shù)神經(jīng)精神性疾病發(fā)病的機(jī)制之一,TAs 與生物胺神經(jīng)遞質(zhì)的密切聯(lián)系,使其在神經(jīng)精神性疾病發(fā)病和治療中發(fā)揮潛在作用[8]。近年來DA 代謝物3-MT 和甲狀腺激素代謝物3-碘甲狀腺素胺(3-Iodothyronamine,3-T1AM)被發(fā)現(xiàn)是TAAR1的高親和力內(nèi)源性激動(dòng)劑[7]。

2.1 TYR

有研究表明,TAAR1-KO 小鼠對TCP 的抗抑郁反應(yīng)增強(qiáng)。在TCP 給藥時(shí)紋狀體酪氨酸大量積累,與野生型小鼠相比,TAAR1-KO 小鼠的TYR 積累更高,表明TAAR1 在感知TYR 水平時(shí)存在負(fù)反饋機(jī)制[19]。在微生物體內(nèi),酪氨酸被酪氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(tyrP)吸收并由酪氨酸的酶脫羧產(chǎn)生TYR,最后通過tyrP 運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外空間。有趣的是,TYR 已被證明能刺激回腸快速收縮和神經(jīng)肽Y 的釋放、以及增加單胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌并進(jìn)入循環(huán),這跟最近新興的研究領(lǐng)域腦-腸道-微生物組軸,即胃腸道微生物參與若干神經(jīng)精神疾病相關(guān)。糞便代謝組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),與其他帕金森病(Parkinson’ s disease,PD)患者相比,需要更高頻率的左旋多巴(L-dopa)日劑量的PD 患者中,酪氨脫羧酶基因及其攜帶細(xì)菌腸球菌的相對豐度更高,因此有學(xué)者建議將TYR 作為PD 的早期生物標(biāo)記物[33]。

2.2 β-PEA

β-PEA 在人類TAAR1 激活中表現(xiàn)出高效力[34]。β-PEA 有內(nèi)源性安非他命之稱,在大腦中增加可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性的變化,例如增加神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、轉(zhuǎn)化為減少應(yīng)激誘導(dǎo)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的高分泌,并在動(dòng)物抑郁癥研究中試驗(yàn)陽性[35]。在TAs 中,β-PEA 和酪胺是TAAR1 有效的激活劑,但在人和小鼠TAAR1 中,β-PEA 比酪胺激活效力更強(qiáng),在大鼠TAAR1 中則相反[11]。早期實(shí)驗(yàn)就發(fā)現(xiàn),β-PEA 能顯著抑制了獼猴和野生型小鼠紋狀體中DA 和5-HT、以及丘腦突觸體中NE 的攝取和外泄,證明TAAR1 被β-PEA 激活后顯著抑制了轉(zhuǎn)染細(xì)胞中單胺類物質(zhì)的吸收和誘導(dǎo)流出[36]。還有證據(jù)表明β-PEA 增加了星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,而TAAR1 敲低后的β-PEA 反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平顯著降低[20]。

2.3 3-T1AM

甲狀腺激素及其衍生物是近年來精神疾病研究的一個(gè)新分支。已知TAAR1 可以被甲狀腺激素衍生物3-T1AM 激活,并通過TAAR1 刺激腺苷酸環(huán)化酶信號。在用10 μmol/L 3-T1AM 刺激TAAR1 轉(zhuǎn)染的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,環(huán)磷酸腺苷(cpyclic adenosine monophosphate,cAMP)積累顯著高于基礎(chǔ)信號傳導(dǎo)[37]。近年來還有研究表明,基于CaMKII 和蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián),T1AM通過TAAR1 促進(jìn)背側(cè)紋狀體細(xì)胞的磷酸化和功能活性,增加了野生型小鼠紋狀體DA 釋放,而TAAR1-KO 小鼠和EPPTB(TAAR1 抑制劑)則減弱了這種作用,從而支持對DA 傳遞的調(diào)節(jié)影響[18]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室內(nèi)注射外源性T1AM 可產(chǎn)生促學(xué)習(xí)和抗遺忘作用,降低痛閾,減少非快速眼動(dòng)睡眠,調(diào)節(jié)LC 腎上腺素能神經(jīng)元的放電率[34]。

3 TAAR1 的作用通路、途徑

TAAR1 作為CNS 單胺神經(jīng)元調(diào)控的潛在新靶點(diǎn),通過與傳統(tǒng)單胺類物質(zhì)受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等發(fā)生相互作用,從而展現(xiàn)新的研究潛力。研究表明,TAAR1 可能在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)和質(zhì)膜上都發(fā)揮作用,有證據(jù)顯示GPCRs 在核內(nèi)體腔室和核膜中發(fā)出信號[12]。TAAR1 的激活可觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)cAMP 的積累,調(diào)節(jié)PKA 和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)信號通路,并通過G 蛋白獨(dú)立機(jī)制干擾β-arrestin2依賴通路[11]。這種TAAR1 激活后的下游效應(yīng)使突觸前細(xì)胞cAMP 水平提高[38],從而產(chǎn)生多種細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。有研究證實(shí),cAMP 的主要功能可能是上調(diào)細(xì)胞胞漿內(nèi)TAs 的表達(dá)[39],從而激活細(xì)胞內(nèi)的TAAR1。此外有研究發(fā)現(xiàn),TAAR1 激動(dòng)劑甲基安非他命使星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平提高,而TAAR1敲低顯著降低了甲基安非他命的細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平,表明信號通過星形膠質(zhì)細(xì)胞TAAR1 傳遞[20]。

目前,TAAR1 已被證明能夠直接控制DA 和5-HT 神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)遞質(zhì)釋放[11]。細(xì)胞內(nèi)TAs 與TAAR1 的結(jié)合有助于其與D2R 的異源二聚,從而導(dǎo)致TAAR1-D2R 復(fù)合物移位到細(xì)胞膜上,并在DA能神經(jīng)元中轉(zhuǎn)運(yùn)到膜上,降低DA 神經(jīng)元的放電速率。TAAR1 抑制了DA 神經(jīng)傳遞,可能是通過調(diào)節(jié)DA 轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter,DAT)或與D2R 相互作用或激活內(nèi)向性K+通道來實(shí)現(xiàn),可見TAAR1和D2R 調(diào)節(jié)之間存在密切的相互作用[40]。最近文獻(xiàn)報(bào)道,只轉(zhuǎn)染TAAR1 的HEK-293 細(xì)胞中,TAAR1的激活增加了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK 和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB 的磷酸化水平。在表達(dá)DAT 的HEK293 細(xì)胞中,TAAR1 可介導(dǎo)安非他命誘導(dǎo)的下游RhoA 蛋白和cAMP 信號的激活,而不表達(dá)DAT 的細(xì)胞則不能,由此可見在DA 神經(jīng)元中,TAAR1 是安非他命的直接胞內(nèi)靶點(diǎn)。有趣的是,在兩種不同的G 蛋白G13、GS 調(diào)節(jié)的TAAR1 激活中,使用安非他命誘導(dǎo)的TAAR1-G13-RhoA 和TAAR1-Gs-PKA 信號的激活都依賴于DAT[41-42]。

4 TAAR1 與單胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放關(guān)系

除了TAs 外,經(jīng)典單胺神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT 和NE 與TAAR1 的關(guān)系密切。TAAR1 是傳統(tǒng)靶點(diǎn)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的重要調(diào)節(jié)物,特異性激動(dòng)劑激活TAAR1 可以調(diào)節(jié)大腦中的經(jīng)典單胺能系統(tǒng),且數(shù)據(jù)表明TAAR1 大腦過表達(dá)在體內(nèi)導(dǎo)致單胺能神經(jīng)傳遞的改變[43-44]。早期報(bào)道發(fā)現(xiàn)單胺自身受體(例如D2R、突觸前α2 和突觸前5-HT1A)與TAAR1 作用相反,兩類受體共同調(diào)節(jié)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[45]。對于兩者的關(guān)系,也有人提出了突觸前受體平衡的概念,即TAAR1 和單胺自身受體平衡單胺神經(jīng)遞質(zhì)活性,前者抑制攝取,后者促進(jìn)攝取,從而維持單胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放平衡的狀態(tài)[11]。但TAs 對TAAR1 具有高結(jié)合親和性,對單胺自身受體不具有高結(jié)合親和性[5]。在影像學(xué)方面,還有研究證據(jù)表明,安非他命和TAs 抑制單胺再攝取依賴于相關(guān)單胺神經(jīng)元中TAAR1 共定位的存在[45]。在恒河猴中已經(jīng)觀察到TAAR1 與DAT 的共定位,但TAAR1 與NE 轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter,NET)和5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter,SERT)的共定位僅體現(xiàn)于mRNA 表達(dá)層面[45]。

4.1 DA

在具有共定位TAAR1 的神經(jīng)元中,TAAR1 激動(dòng)劑提高了突觸間隙中相關(guān)單胺的濃度,從而增加了突觸后受體的結(jié)合[45]。通過直接激活G 蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流鉀通道,TAAR1 可以降低DA 神經(jīng)元的放電率,進(jìn)而阻止高DA 能狀態(tài)[10]。安非他命和TAs 可通過DAT 重?cái)z取或直接擴(kuò)散進(jìn)入突觸前神經(jīng)元[45]。TAAR1 被TAs 激活后,通過PKA 和PKC信號,引起DAT 磷酸化。兩種蛋白激酶的磷酸化均可導(dǎo)致DAT 內(nèi)化(非競爭性再攝取抑制)[45]。TAAR1 轉(zhuǎn)基因小鼠身上也表現(xiàn)了相同的情況,數(shù)據(jù)表明,NAc 內(nèi)TAAR1 過表達(dá)小鼠的細(xì)胞外DA 和NE 以及mPFC 的5-HT 水平增加,在體外則與異位表達(dá)導(dǎo)致的VTA、DRN 和LC 單胺能神經(jīng)元自發(fā)放電率升高,盡管在基線條件下沒有表現(xiàn)出明顯的行為異常,但這些數(shù)據(jù)再次證實(shí)TAAR1 可以降低安非他命的敏感性和改變單胺能神經(jīng)傳遞[43]。此外,TAAR1 可以對D2R 進(jìn)行抑制性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),而D2R是目前藥物成癮治療研究最廣泛的靶點(diǎn)[17]。

4.2 5-HT

TAAR1 和SERT 主要在紋狀體共表達(dá)[46]。目前正在III 期臨床研究中的SEP-363856,不作用于D2 受體,但在TAAR1 和5-HT1A 受體上具有激動(dòng)劑活性,在治療精神分裂癥的隨機(jī)試驗(yàn)中表現(xiàn)了比安慰劑更大的精神分裂評估量表總分基線下降,展現(xiàn)TAAR1 與5-HT 可能作為精神分裂癥患者的治療靶點(diǎn)的巨大潛力,已被證明通過TAAR1 和5-HT1A介導(dǎo)的DRN 和VTA 神經(jīng)元放電抑制來調(diào)節(jié)DA 能和5-HT 能神經(jīng)傳遞[47]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)使用SEP-363856 治療的精神分裂癥患者的睡眠質(zhì)量得到了改善,對于與睡眠障礙有關(guān)的一些神經(jīng)精神疾病的治療以及對睡眠造成不同的影響的抗精神病藥物的使用無疑又提供了新的方向[48]。

有趣的是,5-HT 能系統(tǒng)和其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(如DA、NE、Glu 和GABA)之間的相互作用控制著紋狀體神經(jīng)元的活動(dòng),對于理解PD 的病理和生理學(xué)上也值得更多的思考[49]。例如LSD 以多效性作用機(jī)制作用于腦不同區(qū)域的不同位點(diǎn),涉及DRN 內(nèi)5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C；VTA 內(nèi)D2 受體、TAAR1受體；LC 內(nèi)5-HT2A 等。這3 個(gè)位點(diǎn)效力共同投射到PFC,增強(qiáng)或抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,最終治療精神類效應(yīng)和認(rèn)知變化[15]。有趣的是,低劑量(5～20 μg/kg,靜脈注射)LSD 通過5-HT2A 和D2R 能夠顯著降低DRN 內(nèi)5-HT 的激發(fā)活性,而高劑量LSD 對DA 中邊緣神經(jīng)元的活性則不依賴于5-HT 的作用[50]。

4.3 NE

TAAR1 和NET 主要在丘腦共表達(dá)[46]。有研究發(fā)現(xiàn)紋狀體對安非他命的反應(yīng)分析是研究NE 能神經(jīng)元的有用工具。使用6-羥基多巴胺(6-OHDA)模型的研究顯示,NE 和5-HT 消耗都會導(dǎo)致PD 模型動(dòng)物的基底節(jié)功能失調(diào)。此外,NE 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中還負(fù)責(zé)警覺性、注意力和能量等,而疲勞和注意力難以集中是抑郁癥的常見癥狀[25]。NE 能PFC的神經(jīng)傳遞在一些精神和神經(jīng)疾病中常發(fā)生改變,而目前最廣泛使用的抗抑郁藥物是5-HT 和NE 抑制劑,由此可見,其與TAAR1 的聯(lián)系能夠?yàn)榫窦膊〉闹委熖峁└嗟姆较騕49]。

5 結(jié)語

綜上所述,TAAR1 在動(dòng)物模型、藥品、人體隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)展現(xiàn)了它在CNS 中發(fā)揮著顯著的作用,與精神分裂癥、帕金森病精神病等神經(jīng)精神疾病有著密切聯(lián)系,可能作為CNS 單胺能神經(jīng)元信息調(diào)控的新靶點(diǎn)。同時(shí),TAAR1 的作用與傳統(tǒng)靶點(diǎn)三大神經(jīng)遞質(zhì)的釋放相互作用,TAAR1 起效可能主要基于對DA 能系的影響,5-HT 能、NE 能和Glu 能信號也可能起著重要作用。事實(shí)上,這種多模式的作用與TAAR1 激動(dòng)劑在改善藥物副作用(運(yùn)動(dòng)失調(diào)、體重增加)、濫用成癮可能性(特別是DA 能藥物)等方面有關(guān)。其激動(dòng)劑和抑制劑在多種精神類疾病中的作用日益凸顯,具有較好的研究價(jià)值和前景,為神經(jīng)精神疾病的治療提供新思路。