馬永華 王雅莉 祁向榮 錢 茜 萬(wàn)彭艷 朱 婷 李 娟

1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的常見(jiàn)疾病，氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對(duì)有毒顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)在臨床中是一個(gè)急性起病的過(guò)程，是指患者呼吸道癥狀加重超出日常變異水平，需要更改治療方案，是慢阻肺患者死亡的重要因素[2]，對(duì)預(yù)后起決定性因素。王辰院士等[3]對(duì)慢阻肺的流調(diào)顯示40歲及以上居民患病率高達(dá)13.7%。研究顯示AECOPD患者靜脈血栓栓塞總體發(fā)病率為14.5%，且與年齡成正相關(guān)[4]。慢阻肺潛在的高凝狀態(tài)，使肺栓塞發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)提高，但在臨床中未引起足夠重視。

1 西醫(yī)診治概況

1.1 慢阻肺并高凝狀態(tài)的機(jī)制

1.1.1 炎癥刺激 有研究[5]表明炎癥因子、炎癥介質(zhì)是高凝狀態(tài)的罪魁禍?zhǔn)?；并指出IL-6和IL-8可通過(guò)誘發(fā)炎性因子釋放，加重局部組織缺氧、血管重塑，增強(qiáng)血小板對(duì)凝血酶的反應(yīng)性；CRP通過(guò)激活補(bǔ)體途徑促進(jìn)血栓形成[6]。

1.1.2 低氧 慢阻肺患者長(zhǎng)期缺氧，促使紅細(xì)胞增多，血液黏滯度增高。缺氧可增強(qiáng)血小板的黏附和聚集，加強(qiáng)血小板的釋放反應(yīng)，增加凝血因子的數(shù)量和活性，使纖維蛋白原濃度升高，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)[7]。

1.1.3 與糖皮質(zhì)激素相關(guān) 有實(shí)驗(yàn)研究[8]發(fā)現(xiàn)使用口服糖皮質(zhì)激素，肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍，與時(shí)間和劑量均呈依賴關(guān)系；劑量越大發(fā)生率越高，但目前對(duì)該結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證，對(duì)使用激素引起高凝狀態(tài)還存在爭(zhēng)議，機(jī)制尚不清楚。

1.1.4 與吸煙、活動(dòng)受限相關(guān) 有研究[7]表明吸煙可增強(qiáng)血小板活性，間接使血小板聚集，抑制血栓素A2的合成；吸煙不僅能使氣道炎癥加重，還有引起靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。慢阻肺患者肺功能下降，運(yùn)動(dòng)耐量下降，活動(dòng)量減少，代謝變慢，被激活的凝血因子不能被及時(shí)滅活及清除，誘發(fā)血栓的發(fā)生。

1.2 慢阻肺與D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP) 楊霖等[9]對(duì)100例AECOPD患者進(jìn)行凝血功能的研究，結(jié)果為AECOPD患者血液中有著明顯的高凝狀態(tài)及存在纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，且有D-D、FIB水平的升高。徐祎等[10]將100例AECOPD患者與100例健康志愿者兩組進(jìn)行凝血功能的研究對(duì)比，同樣AECOPD患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進(jìn)，對(duì)凝血功能及時(shí)的監(jiān)測(cè)以及進(jìn)行有效的干預(yù)后在治療效果、改善預(yù)后方面可取得一定療效。目前的研究表明COPD患者與健康人相比血液處于高凝狀態(tài)，AECOPD尤甚，且D-D、FIB升高更為顯著[11]。 有研究表明[12]當(dāng)Hs-CRP≥2.835 mg/L，診斷AECOPD的靈敏度為81.6%，特異度為98.5%，Hs-CRP在AECOPD診療上具有重要價(jià)值。Hs-CRP指標(biāo)水平的上升加重了肺組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致肺功能下降及患者死亡情況[13]。炎癥刺激是慢阻肺合并高凝狀態(tài)發(fā)病機(jī)制之一，改善炎癥指標(biāo)，以達(dá)到改善患者血液高凝狀態(tài)。

D-D是纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，D-D質(zhì)量濃度對(duì)血栓性疾病的診斷、療效以及預(yù)后有著重要的意義，能反映體內(nèi)蛋白溶解功能，能提示繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和血栓形成。纖維蛋白原是肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，是纖維蛋白的前體，在凝血的最后階段，從可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不可溶性纖維蛋白，使血液凝固，促進(jìn)血小板聚集。FIB水平升高不僅能提示血液呈高凝狀態(tài)；同時(shí)作為炎性指標(biāo)，能夠評(píng)估氣道炎癥及肺組織損傷程度[14]。慢阻肺患者凝血功能檢查提示FIB、D-D有不同程度的升高，反向證明慢阻肺患者處于高凝狀態(tài)[15]。所以對(duì)慢阻肺患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上，針對(duì)血液高凝狀態(tài)采取一定措施以改善患者高凝狀態(tài)，可降低肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。

1.3 AECOPD并高凝狀態(tài)的治療 從慢阻肺及高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制可知兩者之間存在共同之處，且相互影響，不積極治療可形成惡性循環(huán)。AECOPD治療主要是控制性氧療、解痙平喘、抗感染及排痰。而針對(duì)存在高凝狀態(tài)的治療主要為抗凝、抗血小板藥物的使用?？鼓褂萌绺嗡睾偷头肿恿扛嗡兀豢寡“寰奂幬锶缪ㄋ睾铣擅敢种苿?、環(huán)氧化酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑等藥物，每類藥物都有其適應(yīng)癥以及副作用[16]。張素麗[17]使用阿斯匹林20 mg，每日3次，1個(gè)療程為15日，對(duì)改善患者血液流變學(xué)明顯，但阿司匹林有引起哮喘的危險(xiǎn)以及出血不良反應(yīng)，在慢阻肺患者治療上受到了限制。另外也有加強(qiáng)抗感染治療以改善患者機(jī)體高凝狀態(tài)[18]，但使用抗生素有增加二重感染的危險(xiǎn)。針對(duì)新型抗凝藥物利伐沙班，周軍等[19]用利伐沙班治療慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察中，取得良好療效；利伐沙班改善肺部血液循環(huán)，降低循環(huán)阻力，以達(dá)到降低肺動(dòng)脈高壓作用。

目前以抗凝及抗血小板藥物治療高凝狀態(tài)有療效，但由于各類藥物適應(yīng)癥的限制，在慢阻肺中運(yùn)用較少，或價(jià)值有待進(jìn)一步考量。新型抗凝藥利伐沙班相對(duì)安全，但價(jià)格昂貴。總之，慢阻肺合并高凝狀態(tài)的治療目前尚存在許多爭(zhēng)議，還無(wú)統(tǒng)一診療規(guī)范。

2 中醫(yī)診治概況

2.1 中醫(yī)典籍對(duì)慢阻肺的論述 中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有“慢阻肺”的病名，歸屬于“肺脹”“喘證”[20]等范疇，肺脹病名首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·經(jīng)脈》篇云:“肺手太陰之脈……是動(dòng)則病肺脹滿膨膨而喘咳。”《金匱要略》中說(shuō)“上氣喘而躁者, 屬肺脹”“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”，描述了本病的臨床特點(diǎn)。《丹溪心法·咳嗽》曰:“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病?！奔啊督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證治》曰：“膈上有痰，滿喘咳吐，發(fā)則寒熱……必有伏飲?！本崾静±硪蛩刂饕翘叼鲎璧K肺氣所致。巢元方《諸病源候論·咳逆短氣候》云“肺虛為微寒所傷則咳嗽,嗽則氣還于肺間則肺脹,肺脹則氣逆,而肺本虛……”指出肺脹的主要病因?yàn)榫貌》翁摗?/p>

本病的發(fā)生多因久病肺虛，致痰瘀潴留，肺氣壅滯，肺不斂降，氣還肺間，胸膺脹滿而成。病性多屬本虛標(biāo)實(shí)，且多以標(biāo)實(shí)為急，以肺虛兼有痰濁、水飲、瘀血等共同所致肺脹的發(fā)生，也提醒我們?cè)谥委熒峡梢栽谘a(bǔ)虛同時(shí)注重化痰祛瘀。

2.2 AECOPD的中醫(yī)證型研究 根據(jù)目前文獻(xiàn)研究慢阻肺的中醫(yī)證型主要有：痰濕阻肺證、濕熱瘀阻證、痰熱壅肺證、痰瘀阻肺證、肺腎虛證、肺脾兩虛證和肺氣虧虛證[21-23]。趙文翰等[22]對(duì)3096例慢阻肺患者進(jìn)行中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)為痰濕阻肺證、濕熱瘀阻證和痰熱壅肺證所占比率為41.57%、27.65%、17.64%。馬秋曉[23]對(duì)407例慢阻肺穩(wěn)定期患者的證候研究得出，痰瘀阻肺證最多，共128例(31.4%)，其次是肺腎兩虛71例(17.4%)。葉玲[24]統(tǒng)計(jì)了103例AECOPD患者證型，認(rèn)為痰濁阻肺貫穿于各個(gè)證型中。鄒鵬等[25]對(duì)AECOPD患者中醫(yī)證型與客觀指標(biāo)的相關(guān)性研究中指出痰瘀阻肺與血小板(PLT)、FIB相關(guān)性最高。

從慢阻肺的病機(jī)及病理因素可知痰瘀是發(fā)病的主要影響因素，加之慢阻肺的中醫(yī)證候研究也說(shuō)明該病的發(fā)病因素以痰瘀為主。所以從痰瘀論治以期改善患者癥狀及凝血功能，以期獲益。

2.3 AECOPD與“痰、瘀”

2.3.1 痰的形成 痰是水液代謝紊亂形成的病理產(chǎn)物，影響水液代謝的因素及相關(guān)臟腑功能失調(diào)，均可導(dǎo)致痰的產(chǎn)生。肺、脾、腎、三焦等臟腑對(duì)水液代謝起著重要作用，致病因素作用于臟腑，導(dǎo)致肺失通調(diào)、脾失運(yùn)化、腎失開(kāi)闔、三焦氣化失司等，最終水液代謝失常，致使痰飲的產(chǎn)生。痰礙氣血運(yùn)行，日久可致瘀血形成。

2.3.2 瘀的形成 凡能影響血液正常運(yùn)行，引起血液運(yùn)行不暢，或致血離經(jīng)脈而瘀積的內(nèi)外因素均可導(dǎo)致瘀血。瘀血是體內(nèi)血液運(yùn)行失常形成的病理產(chǎn)物。氣血運(yùn)行失調(diào)是瘀血形成的病理基礎(chǔ)。如患肺脹日久，肺氣虛致宗氣虛、氣血虛，加之痰飲阻滯氣機(jī)導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生。肺脹還可由陽(yáng)虛致瘀[26]，久病傷及陽(yáng)氣，陽(yáng)氣虛弱致血寒。如《素問(wèn)》曰“寒獨(dú)留，則血凝泣，凝則脈不通”。

2.3.3 痰瘀互結(jié)貫穿肺脹始終 歷代醫(yī)家認(rèn)為COPD病變?cè)缙谠诜?，后累及脾、腎等臟，病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)；肺脹早期病變?cè)诜危闻K受損，加之肺乃脾之子，子病及母，肺脾兩臟受損，水液代謝失常，故早期病理因素以痰濁為主，痰阻氣機(jī)，氣機(jī)失常，瘀血而生。肺病日久，肺氣虧虛，宗氣不行，氣血運(yùn)行失常；還有久病及腎，導(dǎo)致肺脾腎三臟受累，水液代謝障礙，痰濁產(chǎn)生，都可導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生，致痰瘀互結(jié)。痰邪有纏綿難愈特點(diǎn)，故肺脹病反復(fù)難愈，致“病久入絡(luò)”、“久瘀入絡(luò)”，肺絡(luò)郁滯，病情反復(fù)。有文獻(xiàn)[27]研究顯示COPDD患者中醫(yī)證候居前三位的是：痰熱壅肺、痰瘀阻肺、肺腎氣虛，證素中痰居首位。也有學(xué)者[28]表示痰是AECOPD重要病理產(chǎn)物也是致病因素，瘀為痰的進(jìn)一步發(fā)展，痰瘀互結(jié)則是COPD患者高凝狀態(tài)的重要病機(jī)。

2.3.4 中醫(yī)對(duì)高凝狀態(tài)的認(rèn)識(shí) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血栓前狀態(tài)即高凝狀態(tài)，為微觀上的血瘀證。血瘀證和高凝狀態(tài)兩者雖然相似，但不能等同。現(xiàn)代研究[29]顯示，在血液流變學(xué)方面，痰證、血瘀證血液均出現(xiàn)“粘、濃、凝、聚”異常狀態(tài)，丘瑞香等[30]對(duì)血瘀證的研究顯示，血瘀證患者血漿粘度、纖維蛋白原、血栓素均有不同程度的升高，使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。也有學(xué)者[31]認(rèn)為血液流變學(xué)異?？赡苁翘底C的本質(zhì)之一。目前針對(duì)高凝狀態(tài)，中醫(yī)主要從“血瘀、痰濁”論治[32]。同時(shí)“絡(luò)病學(xué)”理論提供了思路。“絡(luò)”的概念首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，至清代葉天士提出“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”及絡(luò)病治療用藥。到后世醫(yī)家吳以嶺《絡(luò)病學(xué)》中提出了“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”概念，“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”體現(xiàn)了絡(luò)病發(fā)生發(fā)展的演變規(guī)律，有利于把古今絡(luò)病治法方藥應(yīng)用于血管病變。肺臟乃氣絡(luò)、血絡(luò)密布之處，久病氣虛終致血停為瘀，津聚成痰，閉郁肺絡(luò)。痰瘀互結(jié)，阻滯肺絡(luò)，致肺絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。肺絡(luò)細(xì)小，支橫別出，縱橫交錯(cuò)，于肺臟組織間呈網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，絡(luò)脈繁多且肺絡(luò)細(xì)小，形成了易滯易瘀的特點(diǎn)。其治以“絡(luò)以通為用”為則，通絡(luò)治療以搜剔開(kāi)塞為主，隨證靈活應(yīng)用。

2.3.5 中醫(yī)對(duì)AECOPD合并高凝狀態(tài)的治療 關(guān)于AECOPD并高凝狀態(tài)的治療有很多中醫(yī)文獻(xiàn)在探討，但目前有關(guān)中醫(yī)辨證及治療方面的報(bào)道相對(duì)較少，沒(méi)有專題論述，尚沒(méi)有統(tǒng)一的證候分型來(lái)指導(dǎo)辨證論治。根據(jù)絡(luò)病理論“絡(luò)以通為用”原則，采用活血通絡(luò)，化痰降氣治法以治療慢阻肺合并高凝狀態(tài)均可取得一定療效，如吳純剛等[33]選取122例AECOPD并高凝狀態(tài)的患者，對(duì)照組抗感染、化痰治療，觀察組在常規(guī)治療上聯(lián)用了活血祛瘀化痰法治療，治療后觀察組高凝狀態(tài)改善優(yōu)于對(duì)照組。劉曉晨等[34]選取符合血瘀證的174例AECOPD患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用益氣活血化痰的中藥治療以觀察兩組對(duì)肺功能、D-D及FIB的影響，研究組指標(biāo)改善更明顯。蔣紅生等[35]選取對(duì)照組和觀察組各36例AECOPD患者，兩組均在基礎(chǔ)醫(yī)護(hù)上，觀察組加用丹參注射液，對(duì)照組加用燈盞花素注射液治療，以觀察對(duì)D-D水平的影響；結(jié)果燈盞花素注射液在改善血液高凝狀態(tài)，降低指標(biāo)水平優(yōu)于丹參注射液。以“絡(luò)病理論”為指導(dǎo)可取得良好療效，但需更深入研究。

3 小結(jié)及展望

慢性阻塞性肺疾病合并高凝狀態(tài)是一個(gè)普遍的現(xiàn)象，已成為目前研究熱點(diǎn)。盡管常規(guī)基礎(chǔ)治療能改善COPD患者的整體情況，但容易忽視血液高凝狀態(tài)。聯(lián)合抗凝及抗血小板藥物治療能改善機(jī)體的高凝狀態(tài)，以降低肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但抗凝及抗血小板藥物在使用上有限制或者藥物價(jià)值有待考量，需進(jìn)一步衡量利弊。而中醫(yī)在治療上體現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，再結(jié)合“絡(luò)病學(xué)”理論可改善肺絡(luò)循環(huán)，從而改善血液高凝狀態(tài)；再此基礎(chǔ)上希望在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上中醫(yī)以化痰活血祛瘀通絡(luò)為法治療COPD合并高凝狀態(tài)患者可以進(jìn)一步改善患者癥狀，同時(shí)改善D-D、FIB、hs-CRP指標(biāo)，改善血液高凝狀態(tài)，降低肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。