湯韞鈺 劉如恩

1）北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044 2）創(chuàng)傷救治與神經(jīng)再生教育部重點實驗室（北京大學(xué)），北京 100044

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是癡呆的最常見病因，也是老齡化人群中致殘和死亡的主要原因之一。自1907年報告第一例病例以來，對AD的理解有了很大進展，但對其發(fā)病機制、病理生理、臨床進程和治療手段等仍認(rèn)識不清［1］。本文對AD在流行病學(xué)、病理學(xué)和發(fā)病機制、診斷及治療手段等方面的最新研究成果作一綜述。

1 流行病學(xué)

AD占癡呆癥的病因的50%～75%。目前，全球約有4 400萬人患有癡呆癥，而這一數(shù)字到2050年將增加3 倍以上［2］。年齡是AD 最突出的危險因素。此外，癡呆家族史、顯性基因突變以及APOE e4等位基因等也是明確的危險因素。淀粉樣前體蛋白（APP）、PSEN1 和PSEN2 基因的突變可導(dǎo)致罕見的家族性AD（fAD）。獲得性危險因素包括吸煙、高血壓、血脂異常、腦血管疾病、葡萄糖代謝改變和腦部創(chuàng)傷等［2］。

2 病理學(xué)和發(fā)病機制

AD 的主要病理特征是淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）。淀粉樣斑塊主要由異常折疊的含有40 或42 個氨基酸的Aβ（Aβ40 和Aβ42）組成。NFT主要由成對的過度磷酸化的tau 構(gòu)成的螺旋絲組成。AD 的臨床嚴(yán)重程度與NFT 有更強的相關(guān)性。這些病理改變常常與神經(jīng)突營養(yǎng)不良、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞激活、腦淀粉樣血管病等相混雜。最近有研究發(fā)現(xiàn)，由TARDBP 編碼的高磷酸化反式反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）病變常與AD共存，并且病變擴展到杏仁核以外時與臨床AD型癡呆的更高可能性相關(guān)［3］。

目前最廣為接受的AD 發(fā)病機制是淀粉樣蛋白假說。Aβ的產(chǎn)生和清除失衡，造成病理性累積，從而導(dǎo)致NFT 形成和神經(jīng)元功能障礙以及神經(jīng)退行性變。可溶性Aβ寡聚體由斑塊向外擴散，造成突觸功能障礙、樹突棘的損傷及神經(jīng)元凋亡［4］，還可誘導(dǎo)AD相關(guān)表位處的tau 蛋白過度磷酸化［5］，引起正常的肽的構(gòu)象變化［6］。tau突變本身不足以導(dǎo)致AD［7］，健康老年人中的tau 改變提示這可能是正常神經(jīng)退行性變的表現(xiàn)［8］。AD的發(fā)病還受到多種不同風(fēng)險基因的影響［9］。

近年來認(rèn)為，炎癥免疫反應(yīng)可能與AD 關(guān)系密切。慢性炎癥會導(dǎo)致tau病理惡化并促進突觸丟失［10］。此外，不穩(wěn)定的腸道微生物群落可能通過產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑對大腦產(chǎn)生影響。AD 對腦的破壞可能是腸道微生物群失調(diào)、局部和全身炎癥以及腦-腸軸失調(diào)的綜合作用［11］。

3 臨床特征

3.1 臨床表現(xiàn)AD 最基本也常是最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為選擇性記憶障礙，尤其是順行性長期情節(jié)遺忘。AD的非記憶性表現(xiàn)包括語言、視覺空間和執(zhí)行功能障礙［12］。其他癥狀如判斷力受損、定向障礙、行為變化、睡眠障礙和神經(jīng)精神癥狀可能難以識別，但即便是極輕度AD 患者也可表現(xiàn)出顯著的認(rèn)知行為功能的變化。

3.2 診斷與鑒別診斷AD 是一種臨床診斷而非病理學(xué)診斷。目前主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括2011年修訂的NIA-AA 標(biāo)準(zhǔn)和《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第5 版（DSM-5）標(biāo)準(zhǔn)等。患者出現(xiàn)與AD 相關(guān)的表現(xiàn)時，評估流程包括：（1）識別和分類整體認(rèn)知受損水平；（2）定義認(rèn)知行為癥狀；（3）使用多層次、結(jié)構(gòu)化和個性化的測試方法確定可能的原因。

3.3 診斷策略

3.3.1一般實驗室檢查：甲功、維生素B12、同型半胱氨酸、血常規(guī)、生化、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等實驗室檢查［13］價格低廉，應(yīng)用廣泛，并且可以高效地進行篩查。進階檢查適用于具有特定的臨床和流行病學(xué)特征的患者，包括抗核抗體、糖化血紅蛋白、葉酸、血鉛水平、HIV、梅毒抗體、甲基丙二酸（MMA）等。

3.3.2 生物標(biāo)志物：核心的AD 腦脊液生物標(biāo)志物，如tau蛋白總量（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）和Aβ 42 以及Aβ42/40 比率，對AD 和前驅(qū)期AD 的診斷具有較高準(zhǔn)確性［14-15］。AD 患者中，腦脊液T-tau 和P-tau增加而Aβ42減低，這一生物標(biāo)志物模式被稱為“阿爾茨海默癥腦脊液譜”。此外，腦脊液Aβ42/Aβ 40 比率降低比單獨測定腦脊液Aβ42 水平具有更高的診斷敏感性［16］。

新型生物標(biāo)志物突觸蛋白neurogranin 除了對AD診斷的特異性外，其對預(yù)測認(rèn)知能力下降的速度也有價值［17］。突觸體相關(guān)蛋白25（SNAP-25）、突觸囊泡蛋白-1（SYT1）等是突觸小泡胞吐和神經(jīng)遞質(zhì)釋放所必需的組分，在AD 大腦皮質(zhì)中，SNAP-25 和SYT1的水平均降低，而在AD和前驅(qū)AD的腦脊液中則顯著升高［18］。此外，檢測血漿中的生物標(biāo)記物，如Aβ42/40 或APP669-711/Aβ42 比率和神經(jīng)變性標(biāo)志物（tau和神經(jīng)絲輕蛋白）等也有助于診斷。

3.3.3 影像學(xué)檢查：MRI是首選影像學(xué)檢查，尤其是冠狀位內(nèi)側(cè)顳葉掃描或海馬體成像。AD 大腦中最早顯示神經(jīng)元缺失的區(qū)域位于內(nèi)側(cè)顳葉（MTL）。臨床AD中，神經(jīng)退行性變通常廣泛出現(xiàn)在整個新皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，顳、頂葉和額葉皮質(zhì)明顯萎縮，但原發(fā)性枕葉和感覺運動區(qū)域相對較少受累。因此，MRI或CT 顯示顳葉和頂葉區(qū)域的海馬和皮質(zhì)萎縮時支持AD相關(guān)神經(jīng)退行性病變的診斷［13］。然而，影像學(xué)檢查陰性不足以排除病理性AD?；谌蝿?wù)的功能磁共振成像可顯示楔前葉和后扣帶回的功能活動中斷，提示AD。MRI 同時有助于鑒別腦白質(zhì)疏松癥、血管性癡呆或顱腦創(chuàng)傷、腫瘤等病變。

其他神經(jīng)影像學(xué)檢查中，F(xiàn)DG-PET 或單光子發(fā)射CT（SPECT）不能直接提示AD相關(guān)的病理學(xué)改變，但可以提示神經(jīng)退行性變。雙側(cè)頂葉和顳葉低代謝對于認(rèn)知行為功能障礙患者的AD 和額顳部退行性變診斷有較大意義［19］。18F-FDG PET提示的內(nèi)側(cè)顳葉和頂葉區(qū)域低代謝與向MCI 的進展有關(guān)［20］，結(jié)合腦脊液中p-tau水平對于診斷有更好的提示意義［21］。新一代PET 示蹤劑可特異性結(jié)合Aβ斑塊，其中，11C-PiB最為常見，但由于其成本高昂、半衰期較短，目前多數(shù)僅用于研究［22］。與NFT高親和力的實驗性示蹤劑中，18F-氟尿嘧啶（T807 和AV-1451）［23］已用于科研。

3.3.4 基因檢測：APP、PSEN1 和PSEN2 基因突變占家族性常染色體顯性AD 病例超六成。其他罕見變異包括SORL1、TREM2 及與內(nèi)溶酶體通路相關(guān)的其他突變等。對于存在癡呆家族史的患者應(yīng)進行確定性AD突變的檢測［24］。

4 治療

4.1 支持治療AD 的治療應(yīng)遵循藥物和非藥物干預(yù)結(jié)合的原則［25］。單獨藥物治療難以使患者獲益［26］，因此，非藥物干預(yù)和行為策略應(yīng)作為改善神經(jīng)精神癥狀和問題行為的一線選擇［27］。早期和持續(xù)的行為和心理篩查、根本原因分析、干預(yù)、監(jiān)測等是AD綜合治療的重要組分。

4.2 藥物治療AD 藥物治療目標(biāo)的是抑制癥狀進展，將認(rèn)知和功能下降以及行為心理癥狀的致殘影響降至最低。常見藥物包括膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）多奈哌齊、加蘭他明和利凡斯汀，以及N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）拮抗劑美金剛。ChEIs和美金剛有潛在的加性效應(yīng)［28］。系統(tǒng)綜述和薈萃分析對這兩類藥物組合使用的療效、有效性和安全性提供了支持［29］。常見的做法是CHEIs的療效和劑量穩(wěn)定時加用美金剛［30］。無論何種程度的AD，開始藥物治療前需停用具有潛在認(rèn)知損害風(fēng)險的藥物［31］。CHEIs 通過抑制突觸間隙的乙酰膽堿酯酶功能促進中樞膽堿能活動［29］。薈萃分析和前瞻性研究證明，CHEIs對認(rèn)知衰退和行為心理癥狀長期益處確切［13］。美金剛可影響谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，治療獲益包括認(rèn)知、功能和整體狀況的改善或穩(wěn)定，且對任何病情進展階段的AD均有益處［32］。

Aducanumab 是針對Aβ低聚物和原纖維的人類IgG1抗Aβ單克隆抗體。作為2003年來的首個AD新藥，aducanumab 廣受關(guān)注。多項臨床試驗結(jié)果顯示其可顯著降低腦淀粉樣蛋白水平。EMERG 研究顯示，相比安慰劑組，大劑量aducanumab治療組相對于基線的功能減退更小。其他量表也顯示了較小但統(tǒng)計學(xué)顯著的獲益。然而，另一項研究（ENGAGE）則顯示患者組間的評分沒有差異［33］?？紤]到AD 造成的醫(yī)療及社會負(fù)擔(dān)和缺乏新藥的現(xiàn)狀，美國食品和藥物管理局（FDA）已通過加速審批途徑批準(zhǔn)使用aducanumab治療AD。

中醫(yī)藥在我國有一定地位。中醫(yī)治療多采取藥物、針灸等方法結(jié)合，其中靈芝多糖肽、絞股藍(lán)皂苷等新型中藥具有相當(dāng)前景［34］。

4.3 其他治療

4.3.1干細(xì)胞治療：臨床前研究取得了成功的結(jié)果。移植干細(xì)胞被誘導(dǎo)分化為神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，分泌神經(jīng)營養(yǎng)劑、神經(jīng)保護劑并刺激內(nèi)源性修復(fù)機制［35］。自體間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）相對易獲取、移植方便，一般不導(dǎo)致免疫反應(yīng)和倫理爭議。目前臨床研究未有定論，一項將同種異體MSCs經(jīng)顱立體定向注射到AD患者雙側(cè)海馬中的研究未觀察到Aβ負(fù)荷降低或認(rèn)知改善［36］。

4.3.2 深部腦刺激：深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）除調(diào)控局部和廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)外，也可能具有神經(jīng)保護作用［37］。DBS 系統(tǒng)包括電極引線、電線和脈沖發(fā)生器，大腦中植入的電極與植入鎖骨下方的脈沖發(fā)生器通過皮下走行的電線連接，其安全性和耐受性已被較好地證實。

Meynert 基底核（NBM）是前腦的一組膽堿能核團，早期AD 中，NBM 后部即出現(xiàn)體積縮?。?8］。膽堿能神經(jīng)元萎縮被認(rèn)為是導(dǎo)致AD認(rèn)知障礙的原因［39］。NBM 刺激可能改善AD 患者的認(rèn)知功能［40］。穹窿在與記憶功能密切相關(guān)的Papez 回路中起著至關(guān)重要的作用［41-42］，而AD記憶障礙與穹窿的軸突變性和功能障礙有關(guān)［43］。1984年，TURNBULL等［44］以NBM為目標(biāo)腦區(qū)進行了DBS 治療AD 的第一次試驗。2010年，一項以穹窿/下丘腦為DBS 目標(biāo)腦區(qū)的I 期試驗顯示，治療12 個月后，患者表現(xiàn)出記憶改善、認(rèn)知能力下降減少、糖代謝逆轉(zhuǎn)和海馬體積的增加［45］?；谶@一結(jié)果的II期臨床試驗結(jié)果提示穹窿DBS耐受性良好，然而組間認(rèn)知功能評分沒有顯著差異［46］。試驗結(jié)論與臨床療效的不匹配或許是由于認(rèn)知神經(jīng)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和交錯性。此外，目前的DBS 系統(tǒng)只能提供持續(xù)的強直刺激，可能阻礙認(rèn)知神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的最佳功能發(fā)揮。未來可能需要開發(fā)更為智能的刺激模式，以按需有效地激活記憶回路［37］。

4.3.3 迷走神經(jīng)刺激：迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）通過刺激迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)活動。有創(chuàng)VNS（iVNS）系統(tǒng)中，脈沖發(fā)生器通過連接到左側(cè)迷走神經(jīng)的電極發(fā)出電刺激。10 例AD 患者接受iVNS 治療3 個月后，認(rèn)知量表提示的治療應(yīng)答率為70%～90%。治療6個月后應(yīng)答率保持相似［47］。

4.3.4 非侵入性腦刺激：包括經(jīng)顱磁刺激（TMS）、經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）、經(jīng)顱交流刺激（tACS）、電休克治療（ECT）、磁驚厥治療（MST）、顱電刺激（CES）和無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激。一些手段展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS），可能有益于認(rèn)知功能維持，且可在一段時間內(nèi)維持較好的療效［48］。小規(guī)模試驗表明tDCS、tACS 也可增強某些特定認(rèn)知功能。CES 通過耳夾電極向大腦施加脈沖式、低振幅的電流。小規(guī)模試驗表明，這一手段可增強AD患者的特定認(rèn)知功能［49］。

4.3.5 最新進展：促炎和抗炎作用的平衡可能是開發(fā)潛在治療策略的關(guān)鍵。生酮飲食在多種疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，研究表明這一非藥物療法有助于減少氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，改善AD患者癥狀［50］。益生菌調(diào)節(jié)微生物群可以改善認(rèn)知功能，將腸道微生物組恢復(fù)到健康組成，利用腸道微生物群調(diào)節(jié)提高藥物療效，或可降低炎癥反應(yīng)和/或淀粉樣變性水平，延緩疾病進展［51］。

5 前景展望

AD 對社會經(jīng)濟、醫(yī)療資源等造成持續(xù)的挑戰(zhàn)。診斷上，AD 生物學(xué)標(biāo)志物在實驗室檢查、影像學(xué)檢查中的應(yīng)用已顯示出其優(yōu)勢；在原有藥物治療選擇的基礎(chǔ)上，慢性炎癥和腦-腸軸學(xué)說提供了治療的新思路，同時，DBS、VNS等外科手段也顯示出其治療潛力。此外，AD 可能不僅是局限于大腦的病變，同時還是全身性疾病的一種表現(xiàn)，從系統(tǒng)性、全身性的出發(fā)點開發(fā)治療策略將為AD 的預(yù)防和治療提供新的可能。