■ 彭 華 鄭雪倩 吳 杰 陳 偉

在《醫(yī)師法》出臺(tái)前，我國(guó)法律并未明確規(guī)定超說明書用藥。從相關(guān)法律法規(guī)來看，醫(yī)師用藥必須要遵循藥品說明書。例如《處方管理辦法》第六條第九款：“藥品用法用量應(yīng)當(dāng)按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用”；《藥品管理法》第五十八條、第七十三條：“對(duì)有配伍禁忌或者超劑量的處方，應(yīng)當(dāng)拒絕調(diào)配?！钡桥R床上有些罕見病、兒童患者以及部分腫瘤等疾病的診療中，沒有明確的治療藥物，而某些藥物在實(shí)踐中超出藥品說明書之外的用法被證實(shí)對(duì)治療上述疾病有效。這就給醫(yī)師提出了問題，臨床中能否超說明書用藥？如果使用，應(yīng)當(dāng)遵循什么原則？有沒有法律的支持保障？這些問題一直是臨床用藥上困惑的問題。為了解答這些問題，有必要從法律視角下進(jìn)行梳理和分析。

1 臨床超說明書用藥現(xiàn)象

1.1 超說明書用藥定義

根據(jù)中國(guó)藥理學(xué)會(huì)《超說明書用藥專家共識(shí)》，超說明書用藥定義又稱“藥品說明書外用法”“ 藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。

1.2 超說明書用藥原因

在藥品上市后，通過臨床的實(shí)踐應(yīng)用會(huì)發(fā)現(xiàn)新的用法，這些新用法可能已經(jīng)在中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床指南、中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知、中華醫(yī)學(xué)會(huì)分會(huì)的專病診斷及治療指南、專家共識(shí)，以及國(guó)內(nèi)外級(jí)別較高的專業(yè)?？齐s志刊登的治療研究分析報(bào)告等明確可以使用[2]。但是由于更新說明書比較復(fù)雜繁瑣等原因，藥品廠家的說明書沒有修改，導(dǎo)致藥品說明書的更新往往比臨床實(shí)踐的發(fā)展更為滯后。另外，一些罕見病、兒童用藥等也容易出現(xiàn)超說明書用藥的情況[3]。

1.3 《醫(yī)師法》實(shí)施前臨床超說明書用藥

從行業(yè)規(guī)范上來講，在《醫(yī)師法》實(shí)施前，已有多個(gè)行業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布超說明書用藥專家共識(shí)。如廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布了《超藥品說明書用藥目錄（2021年版）》，是自2015年以來的第七版；四川省藥學(xué)會(huì)發(fā)布了《四川省藥學(xué)會(huì)超說明書用藥專家共識(shí)》；中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組發(fā)布了《超說明書用藥專家共識(shí)》等，指引臨床超說明書用藥的使用，具有行業(yè)規(guī)范作用。

從法律上來講，在以往實(shí)踐中，醫(yī)師進(jìn)行超說明書用藥臨床應(yīng)用是參照《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條規(guī)定的“實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療”來解決，“醫(yī)師進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或者其家屬同意[4]?！彪m然沒有明確規(guī)定可以進(jìn)行超說明書用藥，但是強(qiáng)調(diào)了醫(yī)師在臨床醫(yī)療中為解決患者病痛，經(jīng)過患者的知情同意，按照臨床指南規(guī)范等，可以進(jìn)行探索、實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行超說明書用藥。

1.4 國(guó)外超說明書用藥現(xiàn)狀

目前，美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本已有超說明書用藥相關(guān)立法，除印度禁止超說明書用藥外，其余6國(guó)均允許合理的超說明書用藥[5]。美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、澳大利亞、新西蘭、日本和南非等國(guó)家的政府部門或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了與超說明書用藥相關(guān)的指南或建議[6]。美國(guó)食品藥物管理局（FDA）、美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)（ASHP），英國(guó)藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA），德國(guó)聯(lián)邦藥品法，荷蘭藥品評(píng)估委員會(huì)（MEB ）等均指出：醫(yī)生超說明書用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)掌握科學(xué)、全面的醫(yī)學(xué)證據(jù)。8個(gè)國(guó)家的指南或建議提及超說明書用藥應(yīng)經(jīng)“患者知情同意”。美國(guó)和英國(guó)提及在超說明書用藥過程中需經(jīng)倫理委員會(huì)或（和）藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中，美國(guó) FDA 規(guī)定僅適用于研究性用藥，治療性使用的超說明書用藥無需向倫理委員會(huì)提交申請(qǐng)[7]。

2 《醫(yī)師法》與超說明書用藥相關(guān)規(guī)定

2.1 《醫(yī)師法》第二十九條

《醫(yī)師法》第二十九條明確授權(quán)醫(yī)師在符合一定條件下可以超說明書用藥，這是《醫(yī)師法》的一大亮點(diǎn)?！夺t(yī)師法》第二十九條分為兩款。第一款“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥”。明確醫(yī)師用藥的原則，既要安全有效，又要經(jīng)濟(jì)合理，應(yīng)當(dāng)遵循臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南、藥品說明書，體現(xiàn)為患者著想、保障醫(yī)療安全的理念。第二款“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立管理制度，對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)師用藥行為?！?/p>

根據(jù)《醫(yī)師法》第二十九條規(guī)定，超說明書用藥有3個(gè)條件：1）在患者疾病尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下；2）具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下的超說明書用藥實(shí)踐；3）醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以超藥品說明書用藥。本條規(guī)定對(duì)現(xiàn)實(shí)中長(zhǎng)期存在的問題做出了積極的回應(yīng)。

循證醫(yī)學(xué)是為科學(xué)判斷多因性疾病，綜合性治療療效，提高治療效果的探索中發(fā)展起來的實(shí)用科學(xué)。循證醫(yī)學(xué)要求將個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床研究依據(jù)和基礎(chǔ)理論等結(jié)合到一起，是本條規(guī)定超說明書用藥必須具備的條件。

超說明書用藥在實(shí)踐中有兩種情況：一種是藥品說明書中未明確、但在臨床使用比較成熟，有中華醫(yī)學(xué)會(huì)的臨床診療指南，國(guó)外上市藥品說明書中有明確規(guī)定，屬于高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；另一種情形是在臨床中沒有形成診療指南或沒有確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅有國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的超說明書用藥有效的個(gè)案文章或有小范圍的專家共識(shí)，屬于低級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)?；蛘呤轻槍?duì)罕見病、無有效治療用藥的疾病，需要醫(yī)師在臨床進(jìn)行探索性治療，也有可能是醫(yī)師為探索性、實(shí)驗(yàn)性治療循證醫(yī)學(xué)開始的第1例用藥。《醫(yī)師法》第二十九條中沒有對(duì)后一種情況做出規(guī)定。按立法者觀點(diǎn)，實(shí)踐中這種情形可以按照《醫(yī)師法》第二十六條的個(gè)案研究來處理，經(jīng)過倫理審查和患者知情同意。

2.2 《醫(yī)師法》第二十六條

根據(jù)《醫(yī)師法》第二十六條規(guī)定：“醫(yī)師開展藥物、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)和其他醫(yī)學(xué)臨床研究應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定，遵守醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范，依法通過倫理審查，取得書面知情同意。”《醫(yī)師法》沒有了《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條關(guān)于“醫(yī)師進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或者其家屬同意”的規(guī)定。對(duì)此立法者曾表示，沒這樣描述不是要取消。因“實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療”已囊括在“其他醫(yī)學(xué)臨床研究”中。因此超說明書用藥的第二種情況即循證醫(yī)學(xué)開始的第1例，可以按照《醫(yī)師法》第二十六條規(guī)定的醫(yī)學(xué)臨床研究進(jìn)行倫理審查和患者知情同意來處理。

2.3 《醫(yī)師法》第二十五條

根據(jù)《醫(yī)師法》第二十五條規(guī)定：“需要實(shí)施手術(shù)、特殊檢查、特殊治療的，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)及時(shí)向患者具體說明醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、替代醫(yī)療方案等情況，并取得其明確同意；不能或者不宜向患者說明的，應(yīng)當(dāng)向患者的近親屬說明，并取得其明確同意?！碧厥鈾z查、特殊治療包含的內(nèi)容，按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》第八十八條規(guī)定“特殊檢查、特殊治療”包括“臨床試驗(yàn)性檢查和治療”。如果超說明書用藥屬于試驗(yàn)性治療即特殊檢查、特殊治療，也可以按照《醫(yī)師法》第二十五條經(jīng)過醫(yī)院批準(zhǔn)，向患者告知并取得知情同意后使用。

3 臨床用藥對(duì)策建議

3.1 遵循藥品說明書用藥

在臨床用藥中，首先應(yīng)遵守法律法規(guī)的規(guī)定、藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書，堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，合理使用藥物，保障患者權(quán)利，維護(hù)醫(yī)療安全。

3.2 高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)下超說明書用藥

在高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下進(jìn)行超說明書用藥。例如有中華醫(yī)學(xué)會(huì)的臨床診療指南中等明確的權(quán)威用藥指南，或有國(guó)外上市藥品說明書明確規(guī)定適應(yīng)癥，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立院內(nèi)超說明書用藥管理制度，對(duì)超說明書用藥的院內(nèi)流程進(jìn)行明確[8]，包括建立專門的制度規(guī)范超說明書用藥的申請(qǐng)審批程序、告知及倫理要求、全程監(jiān)督制度、風(fēng)險(xiǎn)防范及應(yīng)急預(yù)案、終止標(biāo)準(zhǔn)等。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以制定超說明書用藥清單，用藥清單經(jīng)醫(yī)療質(zhì)量委員會(huì)、倫理委員會(huì)通過，醫(yī)師在清單范圍內(nèi)超說明書用藥無需再通過會(huì)議討論批準(zhǔn)，經(jīng)向患者告知超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)和替代治療方案、取得患者知情同意后可以超說明書用藥。

3.3 低級(jí)別循證醫(yī)學(xué)下超說明書用藥

在低級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下超說明書用藥，屬于探索性、實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)慎重對(duì)待，按照《醫(yī)師法》第二十六條的規(guī)定遵守醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范，依法通過倫理審查，取得書面知情同意。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立醫(yī)療質(zhì)量委員會(huì)（醫(yī)政管理部門）、倫理委員會(huì)等倫理審查制度[9]。倫理審查應(yīng)當(dāng)遵守國(guó)家法律法規(guī)規(guī)定，尊重醫(yī)師對(duì)罕見病、疑難重癥等疾病的探索精神，同時(shí)遵守對(duì)患者有益、不傷害以及公正原則，并經(jīng)過患者的充分理解知情，簽署書面知情同意，才能夠?qū)嵤?/p>

3.4 臨床試驗(yàn)性治療中超說明書用藥

臨床上醫(yī)師針對(duì)診斷不明、缺乏有效治療手段等疾病，應(yīng)當(dāng)允許醫(yī)師探索，進(jìn)行試驗(yàn)性治療，屬于《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》第八十八條規(guī)定的“特殊治療”中的“臨床試驗(yàn)性治療”，可以按照《醫(yī)師法》第二十五條規(guī)定，需要實(shí)施特殊治療的，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)及時(shí)向患者具體說明醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、替代醫(yī)療方案等情況，并取得其明確同意[10]。《醫(yī)師法》取消書面同意兩字，不意味著要取消書面簽字，而是擴(kuò)大患者明確表示同意的范圍，法律的原意是不能因患者無法簽字而耽誤對(duì)患者的搶救。隨著科技的發(fā)展，電子數(shù)據(jù)應(yīng)用于診療行為中，有可能拓展患者同意的形式。醫(yī)務(wù)人員履行告知義務(wù)時(shí)，不管采用書面還是其他告知方式，均需要有患者同意具有法律效力的形式固定，保存在病歷中。因此在實(shí)踐中能夠獲得患者書面簽字同意最好，不能獲得可以采用錄音、錄像等電子技術(shù)保存證明。因?qū)嵤┍Ｗo(hù)性醫(yī)療措施不宜向患者說明情況的，應(yīng)當(dāng)向患者近親屬明確說明，需要患者做出選擇的，應(yīng)當(dāng)取得患者近親屬明確同意。這里的“近親屬”范圍適用《民法典》的近親屬范圍，包括配偶、父母、子女、兄弟姐妹、祖父母、外祖父母、孫子女、外孫子女。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按照法律規(guī)定，建立超說明書用藥管理制度，對(duì)院內(nèi)超說明書用藥行為進(jìn)行監(jiān)控，保障患者利益，維護(hù)醫(yī)療安全，在賦予醫(yī)師診治特殊疾病、疑難重癥等自主權(quán)的情況下，嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)師診療行為，更好地救助患者。