龔建平 梁秀生 劉玉妍 李燕旋 邵 兵 李恒

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院 廣東省清遠市人民醫(yī)院麻醉科，廣東清遠 511500

持續(xù)實施腹腔內(nèi)熱灌注化療可能導(dǎo)致患者呼吸力學(xué)發(fā)生改變，往往需要同時進行機械通氣以維持機體氧和正常，但機械通氣是一種創(chuàng)傷性操作，加之腹腔內(nèi)熱灌注化療和手術(shù)本身也可誘發(fā)機體的炎癥反應(yīng)和肺部損傷，因此接受腹腔內(nèi)熱灌注化療的患者可能出現(xiàn)一系列肺部并發(fā)癥[1]。采用大潮氣量、高吸入濃度氧的常規(guī)模式可導(dǎo)致急性肺損傷，從而影響腹腔內(nèi)熱灌注化療的效果，肺保護性通氣措施包括小潮氣量、吸入低濃度氧等措施，其可以有效改善氣體交換和氧合，降低肺泡及循環(huán)內(nèi)炎癥因子的水平[2]。右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，具有較強的炎性抑制作用[3]。在臨床應(yīng)用中，兩者結(jié)合是否對患者的呼吸力學(xué)及肺功能產(chǎn)生影響的研究較少，本研究探討右美托咪定聯(lián)合肺保護性通氣對腹腔內(nèi)熱灌注化療患者呼吸力學(xué)的影響，為腹腔內(nèi)熱灌注化療的臨床實施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年1 月于清遠市人民醫(yī)院擇期行腹腔內(nèi)熱灌注化療的75 例患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為常規(guī)組（37 例）和聯(lián)合組（38 例）。常規(guī)組中，男20 例，女17 例；年齡54～79 歲，平均（63.78±3.50）歲；TNM 分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期27 例；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級：Ⅰ級15 例，Ⅱ級22 例。聯(lián)合組中，男22 例，女16 例；年齡55～78 歲，平均（63.32±3.41）歲；TNM 分期：Ⅱ期14 例，Ⅲ期24 例；ASA 分級：Ⅰ級17 例，Ⅱ級21 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣東省清遠市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準（IRB-2020-099），入選患者或者家屬均簽署知情同意書。納入標準：①所有患者均為需要接受化療的胃腸癌患者；②患者術(shù)前呼吸功能正常。排除標準：①存在麻醉禁忌證和對腹腔熱灌注藥物過敏者；②伴有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病者；③既往有腹部手術(shù)史者；④近30 d 內(nèi)接受過放化療治療的患者；⑤合并內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)疾病者；⑥合并心腦血管及肝腎功能異常疾病者。

1.2 方法

麻醉方法：所有患者入室后，連接監(jiān)護儀、腦電意識監(jiān)測，并行常規(guī)橈動脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺。聯(lián)合組患者在行麻醉誘導(dǎo)前10 min 靜脈輸注右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 ml∶200 μg，生產(chǎn)批號：211224BC），劑量為0.5 μg/kg，10 min 內(nèi)輸注完成；在麻醉維持期間以0.6 μg/（kg·h）的速率持續(xù)輸注，常規(guī)組泵入等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：兩組患者均依次注射咪達唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 ml∶5 mg，生產(chǎn)批號：MD220705）、芬太尼（湖北人福醫(yī)藥集團有限公司，規(guī)格：2 ml∶1 mg，生產(chǎn)批號：21D01061）、順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：5 ml∶10 mg，生產(chǎn)批號：220408XA）及丙泊酚（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 ml∶200 mg，生產(chǎn)批號：E22080810），劑量分別為0.06～0.08 mg/kg、3 μg/kg、0.2 mg/kg、1.0～2.0 mg/kg。氣管插管后連接Fabis 麻醉機（德國Drager 公司）行機械通氣。麻醉維持：采用瑞芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 mg/瓶，生產(chǎn)批號：RF220307）和丙泊酚進行靶控輸注，維持劑量分別在3～5 ng/ml 和2～4 μg/ml，術(shù)中根據(jù)患者生命體征及腦電意識監(jiān)測數(shù)值調(diào)整兩種麻醉藥物的劑量，兩組患者丙泊酚及瑞芬太尼均在腹腔熱灌注結(jié)束前5 min 停止泵注，其中聯(lián)合組患者右美托咪定在腹腔熱灌注治療結(jié)束前半小時停止泵注。

腹腔內(nèi)熱灌注化療[4]：分別于肝腎隱窩、脾窩和盆腔兩側(cè)各留置一根熱灌注引流管進行熱灌注化療，化療藥物為洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，生產(chǎn)批號：20210804）0.02 g 與蒸餾水3 000 ml，將化療藥物通過體腔熱灌注機器預(yù)熱至45℃，連接循環(huán)管路與腹腔熱灌注引流管，將腹腔熱灌注引流管的輸入端管路與肝腎隱窩、脾窩處的引流管相連，而輸出端管路與盆腔引流相連，從而形成一個閉式循環(huán)管路。治療時，設(shè)置熱灌注的溫度為43℃，循環(huán)泵的流量為200 ml/min，治療時間為60 min，治療完成后將灌注液引流出體外。

通氣方式：在熱灌注即刻，常規(guī)組患者為氣管插管常規(guī)雙肺通氣，潮氣量為10 ml/kg；聯(lián)合組患者采取插管后肺保護性通氣策略[5]，即低潮氣量復(fù)合呼氣末正壓通氣，潮氣量為7 ml/kg，吸入氣氧濃度分數(shù)（fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）為70%，呼氣末正壓為5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。兩組患者吸呼比為1∶2，在治療時，依據(jù)呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PetCO2）調(diào)整兩組患者呼吸頻率在12～15 次/min，維持PetCO2在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。結(jié)束治療時，兩組患者均為常規(guī)通氣。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者不同時刻的血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）含量、呼吸力學(xué)、肺功能指標及肺部并發(fā)癥發(fā)生情況。①呼吸力學(xué)指標：記錄兩組患者熱灌注化療即刻（T1）、熱灌注化療30 min（T2）、熱灌注化療60 min（T3）、拔管前（T4）的氣道峰壓（airway peakpressure，Ppeak）、氣道平臺壓（airwayplatformpressure，Pplat）和氣道阻力（airway resistance，Raw）。②肺功能指標：在不同時間點抽取患者動脈血1 ml 行血氣分析并計算氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）、死腔率（death cavity rate，VD/VT均值）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、呼吸指數(shù)（respiratory-index，RI）、肺泡動脈氧分壓差（alveolar arterial oxygen partial pressure difference，A-aDO2）。OI=PaO2/FiO2，VD/VT均=[動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）-PetCO2]／PaCO2。③血 清TNF-α、IL-6 指標的含量：采用酶聯(lián)免疫復(fù)合法測定各組患者T1～T4的血清TNF-α、IL-6 的含量。④肺部并發(fā)癥：包括肺不張、肺部感染、低氧血癥、高碳酸血癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點呼吸力學(xué)指標及血清TNF-α、IL-6 含量的比較

兩組患者T2、T3時刻的Ppeak、Pplat、Raw高于同組T1時刻，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；常規(guī)組患者T4時刻Ppeak、Pplat、Raw高于本組T1時刻，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者T2、T3、T4時刻的Ppeak、Pplat、Raw低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者T2、T3、T4時刻的TNF-α、IL-6 水平均高于同組T1時刻，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者T2、T3、T4時刻的TNF-α、IL-6 水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)（表1）。

表1 兩組患者不同時間點呼吸力學(xué)指標及血清TNF-α、IL-6 含量的比較（）

注 與同組T2 時刻比較，aP＜0.05；與同組T3 時刻比較，bP＜0.05；Ppeak：氣道峰壓；Pplat：氣道平臺壓；Raw：氣道阻力；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細胞介素-6；1 cmH2O=0.098 kPa

2.2 兩組患者不同時刻肺功能指標的比較

兩組患者T2、T3時刻的A-aDO2、RI、VD/VT均高于同組T1時刻，OI 低于同組T1時刻，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者T2、T3時刻的A-aDO2、RI、VD/VT均低于常規(guī)組，OI 高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者各時刻的PaCO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時刻肺功能指標的比較（）

注 PaO2：動脈血氧分壓；A-aDO2：肺泡動脈氧分壓差；OI：氧合指數(shù)；RI：呼吸指數(shù)；VD/VT均：死腔率；1 mmHg=0.133 kPa

2.3 兩組患者肺部并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

常規(guī)組發(fā)生肺不張2 例，肺部感染1 例，低氧血癥2 例，高碳酸血癥1 例，總發(fā)生率為16.22%（6/37）；聯(lián)合組患者無并發(fā)癥發(fā)生。聯(lián)合組患者的肺部并發(fā)癥總發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.698，P=0.010）。

3 討論

腹腔熱灌注時，患者腹內(nèi)壓、胸膜腔內(nèi)壓不斷升高，化療液經(jīng)腹腔吸收向肺部擴散，并積聚于肺間質(zhì)中，致使肺順應(yīng)性下降，氣道壓升高，從而增加了患者肺損傷發(fā)生的風(fēng)險[6-7]。因此對降低腹腔內(nèi)熱灌注化療引發(fā)的呼吸力學(xué)改變、肺損傷措施進行探討具有重要的臨床意義。本研究中聯(lián)合組患者呼吸力學(xué)改變幅度更小，說明右美托咪定麻醉聯(lián)合肺保護性通氣措施可以改善腹腔內(nèi)熱灌注化療患者的肺順應(yīng)性及氧合，降低肺損傷。常規(guī)肺通氣采用較大潮氣量，而過大的潮氣量會使肺泡受到過度的牽張和刺激，容易導(dǎo)致肺泡過度膨脹，引起通氣性氣壓肺損傷；而肺保護性通氣采用較小潮氣量，可以避免肺泡過度膨脹和塌陷，減少機械通氣誘發(fā)的肺損傷，降低氣道壓力和阻力，減少炎癥因子釋放，從而可以有效改善患者的呼吸力學(xué)[8-9]。右美托咪定作為一種與α2受體具有極高親和力的藥物，其可以發(fā)揮抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、抗炎等作用，且對呼吸無抑制效應(yīng)[10-11]。本研究中，右美托咪定主要是通過抑制腹腔內(nèi)熱灌注化療產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮穩(wěn)定呼吸力學(xué)作用。右美托咪定發(fā)揮抗炎作用的機制尚不明確，可能與其可以激動中樞和外周的α2受體、抑制交感神經(jīng)興奮，降低血漿兒茶酚胺的濃度，減輕患者因手術(shù)和化療引起的應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[12-13]。同時，還可能通過激活膽堿能抗炎通路、直接抑制巨噬細胞、單核細胞合成細胞因子水平等有關(guān)。炎癥反應(yīng)和急性肺損傷的發(fā)病過程中，TNF-α 和IL-6 是炎癥啟動因子，作為最早被釋放的細胞因子，可反映組織早期的損傷程度[14]。從本研究結(jié)果顯示，兩組患者T2、T3、T4時刻的TNF-α、IL-6 水平均高于同組T1時刻，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組患者T2、T3、T4時刻的TNF-α、IL-6 水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護性通氣可以減少腹腔內(nèi)熱灌注化療患者的炎癥因子釋放。另外，術(shù)中右美托咪定的持續(xù)使用可以降低瑞芬太尼和丙泊酚等的用量，而這些藥物對缺氧性肺血管收縮效應(yīng)起抑制作用，而右美托咪定可以降低這種抑制效應(yīng)[15-16]。

本研究探討不同通氣模式及右美托咪定麻醉對腹腔熱灌注患者肺功能的影響，VD/VT 均反映肺通氣效率，臨床檢驗正常水平在20%～30%，OI、RI、A-aDO2則是評估機體肺組織換氣功能可靠指標[17-18]。OI 正常范圍為400～500 mmHg，低于300 mmHg 時，表明機體可能存在一定肺損傷；RI 正常值＜1.0，當其增加超過正常范圍提示呼吸功能減低，患者存在氧交換困難[19-20]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者T2、T3時刻的A-aDO2、RI、VD/VT 均值低于常規(guī)組，而OI 值高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護性通氣更有助于患者熱灌注時機體的氣體交換，減少無效腔通氣。兩組患者各時刻的Pa-CO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護性通氣對熱灌注化療期間肺功能無明顯影響。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組患者的肺部并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護性通氣可以降低腹腔內(nèi)熱灌注化療患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，與單純的常規(guī)肺通氣比較，腹腔內(nèi)熱灌注化療患者采用右美托咪定聯(lián)合肺保護性通氣可以減少炎癥因子釋放，緩解腹腔內(nèi)熱灌注化療引起的炎性損傷，抑制呼吸指標的大幅度波動，提升對肺部的保護作用，且可以降低肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。