夏維虎，王冠，劉浩聰，蘇妍，劉金鵬（通信作者*）

（1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院，陜西 西安 710100；2陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安 710061）

0 引言

腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是由于腎臟尿道的上皮細(xì)胞，發(fā)生了病變，而引起的一種惡性的疾病，現(xiàn)階段在全球范圍內(nèi)的發(fā)生率呈上升趨勢，且發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率高于發(fā)展中地區(qū)[1]。早期腎癌局限于原發(fā)部位，手術(shù)治療預(yù)后良好；但是局部晚期、晚期階段的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC），其在5年內(nèi)的生存率，只有65.7%、11.7%[2]。隨著分子靶向藥物問世，mRCC的治療取得了里程碑式的進(jìn)展。自2005年以來，美國食品及藥品管理局（Food and Drug dministration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)用于治療mRCC的藥物達(dá)10余種，涵蓋了抗血管的內(nèi)皮生長因子中，酪氨酸的激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）舒尼替尼、索拉非尼，和mTOR抑制劑依維莫司，以及程序性的細(xì)胞死亡蛋白1（pro-grammed cell death protein1，PD-1）帕博麗珠單抗。而其中最為耀眼的就是阿昔替尼，為VEGF1、2、3受體高選擇性、特異性的抑制劑，由于其具有很好的治療效果、耐受性，因此在CSCO、 NCCN等多個指南中，針對于轉(zhuǎn)移性或不可切除性腎細(xì)胞癌低-中危組，阿昔替尼一線單藥治療作為專家Ⅱ級推薦；其聯(lián)合免疫抑制劑的一線治療，更是作為專家Ⅰ級推薦。本文將回顧阿昔替尼在腎細(xì)胞癌中的臨床研究作一綜述，以探討阿昔替尼治療mRCC的真實(shí)世界現(xiàn)狀，并展望阿昔替尼的潛在應(yīng)用前景。

1 阿昔替尼單藥在mRCC治療中的應(yīng)用

2007年，阿昔替尼首次在細(xì)胞因子難治性mRCC中展示出良好的臨床療效[3]，兩年后RINI 等[4]，在一篇多中心開放式Ⅱ期試驗(yàn)報告中，提出阿昔替尼可以用于索拉非尼難治性腎臟癌細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，62名病人中，74%以前曾進(jìn)行2次或以上的全身性療法，這對于索拉非尼在內(nèi)，其客觀的反應(yīng)比例為22.6%，總的生存期（overall survival, OS）、中位的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）可以達(dá)到13.6個月、7.4個月，與此同時，阿昔替尼在多線化療失敗的 mRCC中的作用，得到了進(jìn)一步確認(rèn)。隨后，RINI等又開展了相關(guān)的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并于2011年公布了其臨床研究結(jié)果，本試驗(yàn)納入了723名病人，這些病人大部分之前接受了舒尼替尼（54%）或IL-2、IFN-α（35%）的治療，而其他試驗(yàn)對象（11%）使用了貝伐珠單抗、替西羅莫司的治療，如果把它隨機(jī)地分配，與此同時，給予索拉非尼、阿昔替尼相關(guān)治療，最終得出的結(jié)果是：相比與索拉非尼，給予阿昔替尼治療的病人，其PFS得到了顯著的延長（6.7 m對4.7 m)，客觀緩解率較高（19.4%對9.4%)，中位生存期較長（20.1 m對19.2 m)，為批準(zhǔn)阿昔替尼的使用，提供了一個很好的依據(jù)[5]。所以，F(xiàn)DA在2012年1月， 批準(zhǔn)了阿昔替尼作為 mRCC的無效治療；隨后，日本 TAKESHI等[6]，進(jìn)行了一次亞組分析，對于接受了全身療法之后，出現(xiàn)失敗現(xiàn)象的轉(zhuǎn)移性腎癌病人中，阿昔替尼組 PFS (12.1 m對4.9 m）、 ORR(52.0% 對3.4%）顯著高于索拉非尼組。QIN等[7]的相關(guān)報告中，針對亞洲轉(zhuǎn)移性腎臟癌的隨機(jī)化設(shè)計了阿昔替尼、索拉非尼二線的注冊研究，阿昔替尼、索拉非尼同時的聯(lián)合應(yīng)用，對于亞洲人群的病人而言，PFS為6.5、4.8個月，ORR為23.7%、10.1%，相對于索拉非尼，阿昔替尼可以使得病人治療的風(fēng)險，下降幅度達(dá)到17%-24%，這一點(diǎn)與日本亞組的隨機(jī) III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，是完全相符的，因此，阿昔替尼在亞洲轉(zhuǎn)移腎癌的治療中，具有一定的應(yīng)用前景。根據(jù)此項(xiàng)研究，阿昔替尼于2015年4月獲中國國家食品和藥物管理局（NMPA）的批準(zhǔn)，以治療進(jìn)展期的腎癌。

在第三階段的臨床試驗(yàn)中，阿昔替尼和索拉非尼作為對照，在晚期腎癌的第一線治療中，給予阿昔替尼治療的病人中，其中位 PFS為10.1個月，這與給予索拉非尼治療組相比，沒有達(dá)到試驗(yàn)設(shè)定的顯著差異。與此同時，客觀的有效率達(dá)到32%，中位總生存時間為21.7個月[8,9]。而以中國患者為主的亞洲人群病人，進(jìn)行了亞組分析，得出：中位 PFS、客觀的有效率，分別為10.1個月和35.4%，而中位的生存期限為31.5個月[10]。從藥品的安全角度來看，本試驗(yàn)中最常發(fā)生的副作用是出現(xiàn)高血壓，但是可以通過調(diào)節(jié)劑量或者服用一些降血壓的藥物來緩解。根據(jù)Ⅲ期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，3級以上的副反應(yīng)包括11%的痢疾、11%的疲乏，其它的副作用涵蓋了：嘔吐、口腔炎、惡心、甲狀腺功能減退，以及皮膚紅腫等。但是，在其它 VEGFR抑制劑中，主要的表現(xiàn)有：皮膚毒性、手足綜合征，但在阿昔替尼中很少見[5]。

2 阿昔替尼在序貫治療方案中的應(yīng)用

大多數(shù)患者在使用靶向治療后不可避免地產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致病情進(jìn)展[11]，因此，靶向藥物耐藥后的后續(xù)治療就成為新的熱點(diǎn)方向。AXIS研究[5]是一項(xiàng)關(guān)于在先前接受其他靶向藥物系統(tǒng)治療失敗后的mRCC患者中，比較阿昔替尼、索拉非尼兩者的臨床療效可以得出：在給予阿昔替尼的治療組、索拉非尼的治療組中，中位PFS分別為：6.7個月、4.7個月，該研究首次證實(shí)靶向藥物的序貫治療具有可行性和有效性。早在2011年，美國社區(qū)提供了一組關(guān)于序貫治療方案和臨床結(jié)果的真實(shí)世界的數(shù)據(jù)[12]，對384例mRCC患者的研究表明對于兩種靶向藥物序貫治療，TKIs序貫TKIs的中位OS比TKIs序貫mTOR抑制劑治療的OS延長21.3個月，比mTOR抑制劑序貫TKIs延長25.9個月(中位OS分別為35.2個月和13.9個月和9.3個月)，這一臨床研究結(jié)果也為mRCC的序貫治療指明方向，但仍需更多的臨床研究來證明。

3 阿昔替尼在新輔助/輔助治療中的應(yīng)用

阿昔替尼可以縮小原發(fā)腎腫瘤的體積，現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)阿昔替尼等靶向藥物作為新輔助治療在不可切除腎腫瘤或術(shù)前減小腫瘤負(fù)荷方面的臨床獲益[13-14]。術(shù)前使用靶向藥物縮小原發(fā)腫瘤的體積可能改變腎腫瘤手術(shù)方式和切除的范圍，例如從傳統(tǒng)的開放手術(shù)到腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，從根治性腎全切除術(shù)到保留腎單位手術(shù)，可促進(jìn)腎細(xì)胞癌病人的恢復(fù)，改善其臨床效果。Borregales和Karam等[15,16]臨床研究評估靶向藥物在新輔助治療中的潛在價值，該研究中24例腎癌患者術(shù)前服用阿昔替尼(5mg，2次/日)，19名病人行腎臟切除手術(shù)，5名病人行腎臟部分切除，其結(jié)果顯示24例患者中23例原發(fā)腎腫瘤直徑中位數(shù)減少28.3%(范圍：5.3%-42.9%)，按照RECIST1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)，13名病人病情穩(wěn)定，11名病人部分恢復(fù)正常，無一人出現(xiàn)惡化情況，這表明阿昔替尼作為一種新輔助治療的潛在臨床益處，但由于觀察者的不同，其臨床獲益的程度仍然存在爭議[17]。Patard等[18]在多中心、非隨機(jī)、開放的Ⅱ期臨床中得出的相關(guān)數(shù)據(jù)為，55名不適合腎部分切除的腎腫瘤患者，口服阿昔替尼新輔助治療后，其結(jié)果令人振奮，因?yàn)榘⑽籼婺嵝螺o助治療使腎腫瘤臨床分期從cT2a降至cT1，使得80%以上的患者進(jìn)行保留腎單位的手術(shù)。因此，阿昔替尼在新輔助治療方面具有一定的潛力，值得我們進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

與新輔助治療不一樣，在術(shù)后輔助方面，大量的隨機(jī)控制的臨床試驗(yàn)表明：在手術(shù)中，化療、放療、治療，均不能減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性，那么術(shù)后輔助靶向治療是否能夠改變這一現(xiàn)狀，自2006年以來，人們先后開展了ASSURE研究（舒尼替尼vs索拉菲尼vs安慰劑）、PROTECT研究（培唑帕尼vs安慰劑）、ATLAS研究（阿昔替尼vs安慰劑）等大型III期前瞻性臨床研究，其結(jié)果均慘遭失敗，未發(fā)現(xiàn)靶向治療在無病生存時間和總生存時間方面有所改善[19-21]。然后，近些年,對于術(shù)后高危腎癌，輔助PD-1/L1單抗治療開展了多項(xiàng)臨床研究，其中，KEYNOTE-564研究顯示高危腎癌術(shù)后接受帕博利珠單抗輔助治療與安慰劑對照組比較，輔助治療與安慰劑對照組一年的DFS率分別為85.7%和76.2%、兩年DFS率：77.3%、68.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，但總生存數(shù)據(jù)尚不成熟[22]。因此，輔助性PD-1/L1單抗與阿昔替尼的結(jié)合，是否可以獲得更好的治療效果？目前，尚未有相關(guān)臨床研究報道，期待后續(xù)的臨床研究來填補(bǔ)空白。

4 阿昔替尼聯(lián)合免疫治療治療mRCC

現(xiàn)階段，免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)是很多腫瘤患者的一種首選療法，同樣，阿昔替尼聯(lián)合免疫治療mRCC也取得相應(yīng)的成效。在2019年，一項(xiàng)關(guān)于 mRCC一線使用阿維魯單抗與阿昔替尼相結(jié)合的療法，與舒尼替尼治療，進(jìn)行對比的隨機(jī)、對照Ⅰ期臨床試驗(yàn)（JAVELIN Renal 101最終表明：與舒尼替尼相比，聯(lián)用組間 PFS明顯延長（13.8 m vs.7.2 m,P＜0.001)，ORR也有明顯改善（55%vs26%），OS數(shù)據(jù)至今尚未達(dá)到，但其如此良好的數(shù)據(jù)可能要?dú)w功于納入的研究人群均為PD-L1表達(dá)陽性患者[23]。同一年，又一次基于Keynote426的臨床試驗(yàn)（Keynote426）探究了：阿昔替尼、帕博利珠單抗相結(jié)合，對比舒尼替尼的一線治療 mRCC的臨床效果，結(jié)果表明：對照組舒尼替尼相比，聯(lián)合組的PFS、ORR分別為15.1個月、59.3%，與此同時，一年其的生存率可以達(dá)到89.9%，表現(xiàn)由于對照組；在2021年ASCO年會上，該研究隨訪42個月的結(jié)果得以公布，舒尼替尼組、聯(lián)合組中的中位PFS是：11.1個月、15.7個月；中位OS是：40.1個月、45.7個月[25]。在良好的臨床發(fā)展效果下，2019年4月19日，美國 FDA提出了帕博利珠單抗-阿昔替尼的治療方式，對于腎癌（RCC）病人的一線療法。

5 結(jié)論

總體而言，阿昔替尼作為一種VEGFR多靶點(diǎn)抑制劑，在腎細(xì)胞癌治療方面的療效是明確的，尤其是單藥在mRCC一、二線的治療中，耐受性良好，目前也已獲得FDA和CSCO等各大指南的普遍認(rèn)可，也正是基于如此良好的臨床療效，人們開始將阿昔替尼推向新輔助治療和輔助治療，在新輔助治療中方面，阿昔替尼的成績是優(yōu)異的，但是在輔助治療并非如此。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與阿昔替尼聯(lián)合使用，為腎癌的治療，開辟了一個新的領(lǐng)域。目前已成為mRCC標(biāo)準(zhǔn)一線治療；那在術(shù)后輔助治療上，阿昔替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑是否能改寫歷史，創(chuàng)下佳績，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來支持。現(xiàn)在還需要進(jìn)一步地擴(kuò)大臨床實(shí)驗(yàn)范圍，來規(guī)范藥物的使用，以及應(yīng)在生物標(biāo)志物、腫瘤微環(huán)境等方面，進(jìn)行更為深入地探討，尋求更精確、更優(yōu)化的治療方法，從而使得廣大的病人可以達(dá)到最好的治療效果。期待在未來的臨床研究中看到阿昔替尼再綻光彩。