宋 波

（國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044）

口服藥物用藥方便，且便于儲存和運輸，市場接受度較高。但其臨床藥效受多種因素影響，如活性藥物本身的溶解性、滲透性、穩(wěn)定性等自身性質(zhì)，藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）特征（吸收、代謝等），人體胃腸道的復(fù)雜生理環(huán)境，如消化道pH、消化酶屏障、上皮細胞緊密連接形成的屏障等［1］。因此，口服制劑的開發(fā)需關(guān)注藥物生物利用度。提高消化道通透性被認為是提高口服藥物生物利用度的最有效策略，如可改善生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）Ⅲ類及Ⅳ類小分子化學(xué)藥物或中藥的吸收，促進大分子藥物直接透過消化道，甚至可將注射給藥制劑改為口服劑型。為提高消化道通透性，常在制劑處方中添加吸收促進劑［2-3］。吸收促進劑是一類制劑功能性輔料，其作用原理通?；诳赡娴奈锢碜饔茫?］，如提高細胞膜流動性、降低黏液黏度、延長制劑在吸收部位的停留時間等，其還可瞬時破壞消化道上皮細胞的完整性，進而改善藥物在胃腸道中的透過性，提高制劑的口服生物利用度。在此，對口服藥物吸收的影響因素、吸收促進劑類別及其增加腸道通透性、提高制劑口服生物利用度的相關(guān)機制及具體應(yīng)用總結(jié)如下。

1 影響口服藥物吸收的因素

1.1 消化道物理屏障

消化道黏液覆蓋整個胃腸道，呈黏彈性凝膠網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。黏液成分較復(fù)雜，包括糖蛋白、碳水化合物、脂類、鹽類、免疫球蛋白、細菌和細胞殘余物等［5］。黏液屏障為兩層結(jié)構(gòu)，其內(nèi)層牢固地附著在上皮，外層松散地附著并形成一個光滑的表面，并不斷分泌（每日約10 L）［6］和更新黏液［7］，其可與藥物分子發(fā)生多種低親和力的相互作用，進一步減緩藥物擴散，增加藥物局部濃度。穿過黏液層的藥物隨后到達消化道上皮內(nèi)膜，消化道內(nèi)膜表面是一個巨大的界面，其中上皮細胞緊密連接形成致密屏障［8］，可阻止藥物吸收，限制藥物分子進入體循環(huán)。

1.2 消化道化學(xué)屏障

消化道化學(xué)屏障主要涉及胃腸道酸堿度環(huán)境及消化酶。胃腸道不同部位的pH差異較大，通常胃內(nèi)約為1.6，小腸為6.7～7.5，盲腸約為6.1。因此，弱堿性藥物在小腸內(nèi)更易被吸收，弱酸性藥物在胃內(nèi)更易被吸收。胃內(nèi)強酸環(huán)境易使部分藥物降解，為防止其在胃內(nèi)被破壞，腸吸收藥物添加腸溶包衣［9］。

消化道中還存在脂肪酶和蛋白酶等多種消化酶，會破壞藥物結(jié)構(gòu)，影響吸收。如胃蛋白酶能將蛋白類大分子藥物水解成短肽或氨基酸，但在吸收促進劑的作用下，多肽類藥物（如索馬魯肽）也可在胃部實現(xiàn)良好吸收［10］。

1.3 處方組成

在處方開發(fā)過程中，除保證藥物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性外，還需確保服藥后能直達病所。制劑在胃腸道釋放后，處方中的酸堿調(diào)節(jié)劑會引起局部pH驟變，進而影響藥物吸收；處方中部分輔料也可能會引起局部離子強度的變化，可能會對藥物的物理穩(wěn)定性、黏膜黏附性質(zhì)產(chǎn)生較大影響。

2 口服藥物吸收促進劑作用機制及種類

2.1 作用機制

一是增強細胞膜的流動性，減少胃腸道黏液的黏性，提高藥物穿透細胞膜的能力；二是瞬時可逆性松弛上皮細胞的緊密連接，利于藥物經(jīng)細胞間途徑通過上皮細胞；三是改變細胞膜的理化特性和生理結(jié)構(gòu)，干擾細胞膜疏水性外層結(jié)構(gòu)或?qū)е履さ鞍讈G失，從而促進藥物滲透；四是增加靶部位單位時間的血流量，提高細胞膜內(nèi)外藥物濃度梯度；五是吸收促進劑的陽離子和消化道膜表面的陰離子相結(jié)合，延長藥物消化道停留時間；六是修飾納米載體可直接將大分子物質(zhì)運輸?shù)教囟ǖ慕M織或細胞中。

2.2 種類

2.2.1 表面活性劑

表面活性劑常用作吸收促進劑，一方面可提高藥物的表觀溶解度，進而提高親脂性藥物口服遞送效率，另一方面可減少Ⅱ相代謝酶尿苷磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶和Ⅰ相代謝酶細胞色素P450酶對藥物的代謝作用，還可破壞消化道緊密連接、改善細胞膜流動性、促進腸淋巴轉(zhuǎn)運吸收、增強藥物與上皮細胞的親和性，進而增加藥物在消化道的滲透效率［11］。具體如下。

1）辛酸鈉及其衍生物

8-（2-羥基苯甲酰胺基）辛酸鈉（SNAC）為辛酸鈉衍生物，可與藥物分子以非共價鍵形式結(jié)合形成復(fù)合物，增加藥物的親脂性，利于吸收［12］，SNAC提高胃腸道上皮細胞膜通透性可能還與細胞膜微擾、流化及藥物活性成分（API）的溶解度變化有關(guān)。有研究表明，SNAC可促進奧曲肽在人結(jié)腸黏膜中滲透，而對人黏膜無明顯損傷，也未觀察到與SNAC相關(guān)不良反應(yīng)的增加［13］。Emisphere Technologies，Inc.開發(fā)了一種用于維生素B12缺乏癥的口服劑型Eligen?B12，就是在處方中加入SNAC作為吸收促進劑［14］。諾和諾德公司開發(fā)的口服索馬魯肽（商品名Rybelsus?）經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）批準，已于2019年成功上市。Rybelsus?通過在制劑處方中加入SNAC作為吸收促進劑，提高了索馬魯肽的胃腸道滲透率、增加了其血漿暴露量，明顯提高了索馬魯肽的口服生物利用度［15］。

辛酸鈉可改變胃腸道膜流動性及增加細胞中蛋白質(zhì)的釋放，進而增強細胞通透性。以色列Chiasma公司基于辛酸鈉的特性創(chuàng)建了TPE?技術(shù)吸收促進平臺，利用該技術(shù)成功制備了口服奧曲肽，其制劑處方由中鏈脂肪酸、辛酸鈉和其他輔料組成，與奧曲肽在油質(zhì)懸浮液中結(jié)合，然后將其封裝在pH依賴的聚合物腸溶涂層中［16］。2020年6月，奧曲肽腸溶膠囊（商品名：Mycapssa?）經(jīng)FDA批準后上市。Mycapssa?核心技術(shù)是在該產(chǎn)品處方中加入辛酸鈉作為吸收促進劑，辛酸鈉可瞬時、可逆地打開腸道細胞間的緊密連接，進而增加奧曲肽在消化道的吸收以提高其口服生物利用度［17］。

2）癸酸鈉及其衍生物

癸酸鈉主要通過活化磷脂酶，引發(fā)細胞中鈣離子（Ca2+）的釋放，進而提高細胞內(nèi)Ca2+濃度，引發(fā)肌動蛋白收縮，從而增加藥物經(jīng)細胞旁路的轉(zhuǎn)運。此外癸酸鈉可改變腸上皮細胞緊密連接，打開細胞旁通道，這種效應(yīng)很可能會導(dǎo)致細胞旁電阻的降低，進而增加小分子藥物的通透性［18］。

愛爾蘭Merion Pharmaceuticals公司基于癸酸鈉創(chuàng)建了GIPETTM胃腸滲透增強技術(shù)平臺，主要用于促進低分子肝素、培美曲塞、雙膦酸鹽和?；?9］的膜透過性。有研究［20］顯示，癸酸鈉可增加離體大鼠結(jié)腸和空腸黏膜中胞外標記物的通量，在較高濃度下，消化道膜僅出現(xiàn)輕度擾動，安全性良好；癸酸鈉還可調(diào)節(jié)豬空腸黏液的黏彈性，保留黏液的凝膠狀結(jié)構(gòu)，而不改變流變性。

梁紅萍等［21］研究發(fā)現(xiàn)，癸酸鈉能增強丹參素和丹參中主要活性成分丹酚酸B的腸通透性和提高體內(nèi)生物利用度。易軍等［22］考察了不同吸收促進劑促進單向灌腸流模型大鼠腸道中芍藥苷吸收的效果，證明了癸酸鈉可顯著提高芍藥苷的口服生物利用度。

3）烷基糖苷類

烷基糖苷為非離子表面活性劑，具有高效低毒、可生物降解的特點。研究發(fā)現(xiàn)，烷基糖苷作為吸收促進劑，可通過加速生物膜流動和加強細胞膜內(nèi)吞作用，加快對藥物的攝?。?3］。另有研究發(fā)現(xiàn)，烷基糖苷類吸收促進劑也可短暫打開細胞之間的緊密連接，促使藥物通過消化道膜。

烷基糖苷類吸收促進劑安全性良好，幾乎無毒副作用。PETERSEN等［24］通過監(jiān)測Caco-2細胞膜兩側(cè)細胞電阻的變化，驗證了烷基糖苷類吸收促進劑對Caco-2細胞緊密連接的開啟作用，還發(fā)現(xiàn)即使將離體空腸和結(jié)腸暴露在高濃度的烷基糖苷類吸收促進劑中，也不會破壞離體組織結(jié)構(gòu)。因此，烷基糖苷類吸收促進劑可認為是一種有效且近乎無毒的滲透促進劑。

研究發(fā)現(xiàn)，烷基糖苷類吸收促進劑可促進普萘洛爾、甘露醇、替盧多諾酯等小分子化合物和胰島素等大分子藥物的吸收，且發(fā)現(xiàn)吸收能力與烷基糖苷類吸收促進劑濃度呈正相關(guān)［25-28］。Neurelis公司研發(fā)的地西泮鼻腔噴霧劑（商品名：VALTOCO?）已通過FDA批準，并已于2020年1月上市，該制劑處方中使用烷基糖苷作為吸收促進劑，證明烷基糖苷類吸收促進劑安全性良好，臨床試驗表明，烷基糖苷類吸收促進劑促透效果

較好，VALTOCO?中地西泮可有效透膜吸收。4）其他常用的表面活性劑類吸收促進劑還包括十二烷基硫酸鈉（SDS）、聚山梨酯、月桂酸酯、?；鈮A和膽鹽等，它們可通過瞬時開啟細胞緊密連接或增加藥物親脂性來提高口服制劑的生物利用度。

SDS可改善潤濕度，也有可能改變上皮屏障完整性，可顯著增加BCSⅢ或Ⅳ類藥物的胃腸道吸收透過量。衛(wèi)世杰等［29］對不同吸收促進劑的研究發(fā)現(xiàn)，SDS可明顯促進水飛薊賓在消化道中的吸收。

肉堿中長鏈脂肪酸酯具有理想的增強口服藥物透過胃腸道上皮細胞性能，且起效快。美國Unigene公司開發(fā)的口服甲狀旁腺激素，處方中加入了月桂肉堿作為吸收促進劑，該制劑在增加骨量生長方面效果良好，在Ⅱ期臨床試驗中比注射甲狀旁腺激素更有效。Unigene開發(fā)的口服制劑中另一種常用吸收促進劑膽鹽，如?；悄懰徕c，其不僅可改善藥物溶解性，還可增加腸道通透性［30］。膽鹽通過降低黏液黏度和肽酶活性，導(dǎo)致磷脂?；湐嗔押突旌夏z束形成來增加藥物的通透性，盡管膽鹽會導(dǎo)致黏膜表面損傷，但在數(shù)小時內(nèi)基本就能自我修復(fù)。

2.2.2 螯合劑

螯合劑可直接通過降低膜完整性，增加膜流動性，或通過改變腸道pH，抑制上皮轉(zhuǎn)運蛋白，干擾腸上皮細胞之間存在的Ca2+及其維持細胞間隙結(jié)構(gòu)特征的能力，隨后打開緊密連接，來增加藥物的滲透性。如依地酸二鈉（EDTA）通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)Ca2+含量，進一步影響細胞間緊密連接，并降低上皮細胞電阻，從而促進藥物穿過消化道細胞膜進入血液循環(huán)，因此，EDTA也常作為BCSⅢ類口服藥物的吸收增強劑［31］，其促進吸收作用較明顯，但屏障恢復(fù)相對緩慢。

Oramed公司的PODTM技術(shù)中將EDTA作為吸收促進劑使用，該公司應(yīng)用PODTM技術(shù)開發(fā)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物ORMD-0901在模型豬及模型犬中均表現(xiàn)出良好的耐受性且降血糖作用顯著［32］。

二乙烯三胺五乙酸（DTPA）為新型螯合劑，通過與殼聚糖納米晶的整合，可顯著提高胰島素的跨膜吸收，將制劑的相對生物利用度提高至20%［33］。

2.2.3 殼聚糖及其衍生物

殼聚糖是目前使用較普遍的一種無毒、生物相容性良好的吸收促進劑，其可通過打開上皮細胞間緊密連接，并通過促進藥物與細胞膜負電荷相互作用，或通過細胞旁路徑改善親水性藥物的吸收［34］。

ZHOU等［35］研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖衍生物羧甲基殼聚糖和殼寡糖可提高金銀花-連翹草本植物中主要活性成分連翹苷和綠原酸的口服生物利用度。廖正根等［36］發(fā)現(xiàn)，含殼聚糖的復(fù)合吸收促進劑可顯著促進葛根素在消化道的吸收。ZHOU等［37］研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖能明顯促進連翹苷的胃腸道吸收，提高連翹苷生物利用度。

2.2.4 多肽類

多肽類吸收促進劑生物相容性較好，其中應(yīng)用較多的是穿膜肽，包括天然多肽、兩親性多肽及陽離子多肽。細胞穿透肽屬短肽，能穿過生物膜進入細胞，也可以共價或非共價的方式攜帶不同類型的活性物質(zhì)進入細胞，如小分子藥物、多肽等。由于穿膜肽還富含堿性氨基酸殘基，這使它能與帶負電荷的細胞表面分子發(fā)生靜電作用，因此可增加藥物局部濃度，促進藥物吸收。

多肽制劑和穿膜多肽結(jié)合是實現(xiàn)多肽口服遞送的潛在方式，如與常規(guī)口服胰島素制劑相比，穿膜肽與胰島素構(gòu)成的傳遞系統(tǒng)能促使胰島素穿透細胞膜，促進胰島素快速進入血液循環(huán)，大幅減少酶屏障和胃腸道滲透屏障對胰島素的影響［38］。HE等［39］開發(fā)設(shè)計了胰島素/穿膜肽復(fù)合物的口服胰島素制劑，發(fā)現(xiàn)該肽復(fù)合物可通過保持胰島素生物活性促進其在消化道的吸收。ZHANG等［40］制備了口服胰島素固體脂質(zhì)納米粒制劑，該制劑以細胞穿透肽為載體，可改善藥物吸收，并能顯著降低糖尿病模型大鼠體內(nèi)的血糖濃度。

2.2.5 聚酰胺-胺型樹枝狀大分子（PAMAM）

PAMAM是一類對口服藥物有顯著促進吸收作用的大分子聚合物。第四代PAMAM（G4.0-PAMAM）被不同分子量的聚乙二醇（PEG1000，2000，5000）修飾，可形成一系列PAMAM-PEG聚合物，胺基的減少及外層PEG作為保護層進一步降低了細胞膜毒性，提升了生物安全性。

PAMAM-PEG2000作為一種潛在安全無毒的腸道吸收促進劑，可改善低滲透性、低溶解性化合物的吸收。體外細胞轉(zhuǎn)運實驗結(jié)果表明，0.05%的PAMAMPEG2000、PAMAM-PEG1000、PAMAM-PEG5000可使吳茱萸堿的累積滲透量提高1.32倍、1.28倍、1.11倍；0.05%PAMAM-PEG2000、PAMAM-PEG1000、PAMAMPEG5000可使甘草苷的累積滲透量提高1.45倍、1.38倍、1.26倍。在體大鼠腸袢實驗表明，0.1%PAMAMPEG2000對吳茱萸堿、甘草苷、酸棗仁皂苷A的藥-時曲線下面積（AUC）值分別提高了1.31倍、1.53倍和1.07倍［41］。

2.2.6 生物黏附材料

生物黏附材料主要為親水性材料，常含有大量的可形成氫鍵的基團，可長時間黏附在人體組織的黏膜表層，增加藥物局部濃度，擴大細胞兩側(cè)藥物濃度差，促進藥物透過消化道膜進入血液循環(huán)。

研究人員以卡波普、果膠、羧甲基纖維素鈉共混物設(shè)計了艾塞那肽黏膜黏附制劑，該制劑不但增加了口服多肽藥物的吸收，還能通過控制艾塞那肽的釋放來延長藥物半衰期。當該制劑遞送的艾塞那肽半衰期為對照組的2倍時，相對生物利用度比對照組提高了80倍［42］。

賴玲等［43］研究發(fā)現(xiàn)，以卡波姆為吸收促進劑可提高三七總皂苷在小腸中的生物利用度。衛(wèi)世杰等［29］研究發(fā)現(xiàn)卡波姆可促進水飛薊賓跨膜吸收。易軍等［22］研究發(fā)現(xiàn)羥丙基-β-環(huán)糊精可提高芍藥苷的生物利用度。

巰基化聚合物是對親水性高分子聚合物側(cè)鏈進行巰基化修飾后的產(chǎn)物，在消化道中，巰基化聚合物的游離巰基可與黏膜黏液層糖蛋白中富含半胱氨酸的區(qū)域形成二硫鍵，并緊密結(jié)合在腸道黏膜，通過該粘附機制可延長藥物在吸收部位的停留時間，提高局部藥物濃度，進而促進藥物吸收。ZHANG等［44］通過將半胱氨酸嫁接到丙烯酸樹脂的羧基上，制備了巰基化的丙烯酸樹脂納米粒，大鼠腸黏膜熒光顯微照片顯示，與未修飾的納米粒相比，巰基化后的納米粒黏附性更強，研究還發(fā)現(xiàn)該制劑可引起血糖濃度大幅度降低，且藥效持續(xù)時間更長。

3 展望

口服給藥是患者依從性最好的給藥方式。在口服藥物開發(fā)過程中，必須關(guān)注藥物在胃腸道的吸收情況，因為只有活性成分經(jīng)胃腸道吸收進入血液循環(huán)系統(tǒng)，并順利到達作用靶點，才能保證藥效。為提高口服藥物的生物利用度，可改變藥物理化性質(zhì)，改善其溶解特性和透膜能力，或使用口服吸收促進劑，來短暫改變胃腸道環(huán)境或可逆性改變腸道結(jié)構(gòu)以增強藥物的膜透過性。在口服索馬魯肽成功上市后，國內(nèi)外企業(yè)在多肽和蛋白質(zhì)藥物口服給藥領(lǐng)域加大投入，已開發(fā)出多種可提高大分子藥物口服吸收生物利用度的吸收促進劑，但大多距臨床應(yīng)用仍有較大差距。

吸收促進劑應(yīng)用極廣泛，尤其在中藥制劑和生物大分子制劑中應(yīng)用較多。中藥口服方便，患者依從性較好，但口服后胃腸道吸收較差，限制了其臨床藥效的發(fā)揮。由于通透性是影響藥物口服生物利用度的決定因素之一，因此處方中加入吸收促進劑［45］，增強中藥有效成分胃腸道細胞膜的通透性尤其重要。生物大分子藥物親水性強且難以透過消化道，故口服生物利用度普遍較低，影響藥效發(fā)揮，因此，已上市的生物類制劑多數(shù)為注射劑品種，但注射給藥時患者依從性較差。最大限度地保留藥物活性并順利遞送至作用靶點，是實現(xiàn)該類制劑口服遞送的關(guān)鍵。

盡管國內(nèi)外學(xué)者對口服制劑中的吸收促進劑進行了大量研究，并推動了一些藥物的上市，滿足了患者的差異化臨床需求，但吸收促進劑的實際應(yīng)用仍存在不少問題［41］，如聚山梨醇酯和聚氧乙烯可能會引起細胞膜結(jié)構(gòu)改變或造成膜成分溶解，SDS可能會造成腸壁的不可逆損傷，月桂酸鈉可能會導(dǎo)致細胞凋亡，膽鹽濃度過高時可能會引起局部刺激和細胞毒性等問題。因此，真正能運用于臨床的含吸收促進劑的制劑較少。

除了毒性和刺激性，選擇吸收促進劑時，還需結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、分子量、吸收部位、藥動學(xué)特征等，在借鑒已有的科學(xué)研究和應(yīng)用經(jīng)驗基礎(chǔ)上，充分理解產(chǎn)品與吸收促進劑的相互作用，并設(shè)計試驗，驗證吸收促進劑的實際效果，分析吸收促進劑的作用機制，更好地優(yōu)化產(chǎn)品處方。

另外，當前缺乏評估吸收促進劑對制劑膜透過性影響的合理體外評價體系，離體試驗多僅能單方面評估吸收促進劑對特定藥物的促透效果，而口服制劑僅能通過動物實驗或臨床試驗驗證，不僅會消耗大量資源，還延長了藥物開發(fā)周期，且很多吸收促進劑的作用機制尚不完全明確，缺少臨床應(yīng)用的科學(xué)依據(jù)，均限制了吸收促進劑的實際應(yīng)用。如何以未滿足的臨床需求為出發(fā)點，科學(xué)選用吸收促進劑，合理設(shè)計處方，充分利用促吸收技術(shù)，開發(fā)出具有顯著臨床優(yōu)勢、安全性良好的口服藥物，是藥物研究人員面臨的巨大挑戰(zhàn)，也是接下來制藥行業(yè)努力的方向。