史 彤

（上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心，上海 201203）

引言

近年來，基于從真實世界中獲取的數(shù)據(jù)開展關(guān)于醫(yī)療器械綜合評價研究并應(yīng)用于研發(fā)，越來越受到學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界等的關(guān)注。我國在推進(jìn)醫(yī)療器械研發(fā)上市工作中的真實世界研究應(yīng)用方面也取得了顯著成效，多款醫(yī)療器械已在真實世界研究的支持下獲批上市。同時真實世界研究也面臨著提升研究效率、控制偏倚的挑戰(zhàn)。本文梳理了國內(nèi)外真實世界研究及其在研發(fā)創(chuàng)新方面的應(yīng)用及相應(yīng)的技術(shù)進(jìn)展，結(jié)合相關(guān)實例，進(jìn)一步展望真實世界研究在我國醫(yī)療器械的研發(fā)上市工作中的可行性與實用價值。

1 真實世界研究的定義

早在1993 年，美國科學(xué)家Kaplan 等[1]就在論文中提出了真實世界研究（Real World Study，RWS）的概念，即“在不同的真實世界環(huán)境下，如醫(yī)院、社區(qū)或居家等場景，獲取各種數(shù)據(jù)，通過適宜的方法評價某種干預(yù)手段對患者健康的影響”。其中，獲得的數(shù)據(jù)被稱為真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD），美國食品藥品監(jiān)督局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在之后發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的應(yīng)用》及《FDA 真實世界證據(jù)研發(fā)架構(gòu)》中進(jìn)一步將RWD 定義為“從真實世界各種場景下，自然采集同患者相關(guān)的醫(yī)療干預(yù)手段和健康結(jié)局的數(shù)據(jù)”[2]。對RWD 在特定研究背景下進(jìn)行整理分析、獲得可用于證明醫(yī)療器械安全性或有效性證據(jù)稱為真實世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）；為區(qū)別于臨床試驗、FDA 將其定義簡化為“以隨機(jī)臨床試驗之外的其他方法獲取的關(guān)于藥物使用情況或其潛在風(fēng)險效益的數(shù)據(jù)”[3]。

作為醫(yī)療器械臨床應(yīng)用上市獲批的“金標(biāo)準(zhǔn)”，隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）可產(chǎn)生的證據(jù)等級最高，但其研究人群相對固定、樣本類型單一，不能準(zhǔn)確反映醫(yī)療器械在多樣化人群中的性能[4]；RWS 的證據(jù)來源雖然有別于RCT，且RWS 以觀察性研究為主，但RWS 在多種統(tǒng)計學(xué)方法技術(shù)的配合下可進(jìn)一步控制干預(yù)條件、保證隨機(jī)性，其研究成果也逐漸成為醫(yī)療器械有效性、安全性評價的重要補(bǔ)充證據(jù)[5]。

2 真實世界研究用于醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新的實踐應(yīng)用

自2016 年美國《21 世紀(jì)治愈法案》頒布，RWS 產(chǎn)生的RWE 逐漸受到醫(yī)療器械研發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)注，各國也陸續(xù)提出政策指南以規(guī)范RWS 的開展流程[6]。2020 年，NMPA 發(fā)布了《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，提出用于醫(yī)療器械研發(fā)上市審批的RWD 質(zhì)量要求和RWS 研究計劃要求。

實際上，各國將RWS 用于醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新的實踐早于相關(guān)政策頒布。美國于2012 年基于真實臨床環(huán)境下評估了HeartWare 左心室輔助系統(tǒng)和其他同類系統(tǒng)治療的患者臨床結(jié)局和不良事件，以此評估該系統(tǒng)安全性。歐洲于2017 年開展了Lotus 經(jīng)導(dǎo)管可回收主動脈瓣的安全性和有效性RWS，之后也基于歐洲醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫中登記的數(shù)據(jù)，對心臟再同步除顫器、左心耳封堵器等醫(yī)療器械的安全性及有效性進(jìn)行RWS 分析。

我國自2007 年就開始嘗試使用RWD 對上市后的醫(yī)療器械開展綜合評價研究，如Cypher、TAXUS 以及Firebird 三種藥物洗脫支架血栓形成發(fā)生率比較，以及鈦制空心螺紋釘療效及不良反應(yīng)分析。2019 年6月，NMPA 啟動了在海南開展臨床RWD 應(yīng)用試點(diǎn)的工作。2020 年3 月26 日，NMPA 審批通過了國內(nèi)第一個將RWD 用于上市申請的美國艾爾健公司“青光眼引流管”的上市申請。2022 年6 月20 日，NMPA 公布首個完全基于RWS 數(shù)據(jù)申報的用于治療慢性非感染性葡萄膜炎的氟輕松玻璃體植入劑已獲批上市。目前先行區(qū)眼科特許醫(yī)療器械還有數(shù)個被列為第二批擬通過真實世界注冊申請的候選藥械項目。

3 真實世界研究用于醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新的技術(shù)進(jìn)展

大數(shù)據(jù)人工智能技術(shù)的發(fā)展為RWS 的開展帶來新的契機(jī)。

3.1 自然語言處理技術(shù)（natural language process，NLP）

臨床實踐中產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)文本多為描述性語言，其結(jié)構(gòu)多樣且無統(tǒng)一格式。通過NLP 算法，可幫助計算機(jī)識別、理解其內(nèi)在含義，可應(yīng)用于處理EHR 中的非結(jié)構(gòu)化文本信息（如手術(shù)記錄、住院記錄等），自動識別和提取文本中的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

3.2 數(shù)據(jù)鏈接技術(shù)

將區(qū)域性數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步鏈接、構(gòu)建大型多中心數(shù)據(jù)庫、開展大數(shù)據(jù)RWS 的意義更為重大。其中，縱向數(shù)據(jù)鏈接可整合不同區(qū)域或人群的數(shù)據(jù)，實現(xiàn)樣本數(shù)量擴(kuò)增；橫向數(shù)據(jù)鏈接通過擴(kuò)展單一數(shù)據(jù)庫存儲量，增加單個樣本所包含變量的種類與數(shù)據(jù)。

3.2.1 唯一患者標(biāo)識

使用全國統(tǒng)一的唯一患者標(biāo)識可避免患者因為就醫(yī)場所的改變而導(dǎo)致數(shù)據(jù)不連貫，保證患者數(shù)據(jù)的可溯源性，特別適用于隨訪數(shù)據(jù)的采集。

3.2.2 唯一器械標(biāo)識（unique deviceidentifier，UDI）

UDI 的應(yīng)用可保證器械在流轉(zhuǎn)過程中的所有環(huán)節(jié)均被記錄。2019 年8 月，NMPA 頒布《醫(yī)療器械唯一標(biāo)識系統(tǒng)規(guī)則》，隨即上線的UDI 數(shù)據(jù)庫已投入使用。

3.2.3 通用數(shù)據(jù)模型（common data model，CDM）

CDM被定義為標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的數(shù)據(jù)模型，可用表格進(jìn)行可視化展現(xiàn)，實現(xiàn)多個數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換，保證其格式及規(guī)則一致，促進(jìn)不同來源的數(shù)據(jù)相互連通。

3.3 安全信號自動監(jiān)測技術(shù)

安全信號自動監(jiān)測技術(shù)可用于信息即時反饋，精準(zhǔn)、快速識別醫(yī)療器械在現(xiàn)實臨床應(yīng)用中觸發(fā)的安全/風(fēng)險信號，避免造成額外傷害。

3.4 機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)

在RWS 中常用傾向性評分匹配來控制試驗組和對照組相關(guān)變量以控制偏倚，但在實踐中可能尚存在更多影響結(jié)局相關(guān)變量。利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以計算各個變量的重要性得分并降序排序，不僅可對先驗知識的變量進(jìn)行評分，并可挖掘未知重要變量，最終得出醫(yī)療器械安全性有效性的重要變量因素。

4 真實世界研究用于醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新的展望

國務(wù)院多次發(fā)布有利于海南省政府對先行區(qū)臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械快速審批上市的政策。2019 年6月，海南RWD 應(yīng)用試點(diǎn)工作正式啟動；隨后頒布的《關(guān)于印發(fā)<支持建設(shè)博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實施方案>的通知》提出RWS 用于進(jìn)口醫(yī)療器械注冊申請在先行區(qū)內(nèi)開展的相關(guān)工作方案；同月，《海南博鰲樂城先行區(qū)臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作實施方案、領(lǐng)導(dǎo)小組方案及專家工作組方案》發(fā)布，進(jìn)一步明確了RWS 中參研各方權(quán)責(zé)，為RWS 的開展奠定了基礎(chǔ)。

推進(jìn)醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新，探索在醫(yī)療器械研發(fā)注冊中使用RWS、完善特許醫(yī)療器械監(jiān)管政策。2021 年批準(zhǔn)特許器械品種8 637 套，較去年增長200%。以海南省藥械監(jiān)管科學(xué)基地和重點(diǎn)實驗室為依托，建設(shè)完成RWD 采集信息化平臺，形成RWS 新標(biāo)準(zhǔn)、新方法、新工具，將為我國更大范圍、更深層次真實世界研究用于醫(yī)療器械研發(fā)和實踐提供良好的動力和契機(jī)。

5 結(jié)語

伴隨RWS/RWE 領(lǐng)域的迅速發(fā)展，國內(nèi)外在生物醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新中使用RWS 的信心進(jìn)一步提振，相應(yīng)政策和指南也進(jìn)一步激勵將RWS 融入醫(yī)療器械研發(fā)的創(chuàng)新實踐。滿足需求的RWS 可為醫(yī)療器械產(chǎn)品有效性、安全性評價提供重要的證據(jù)支撐。生機(jī)勃勃的RWS 體系建設(shè)與發(fā)展帶動RWD 研究能力大幅提升，在提升我國學(xué)科影響力的同時，也為醫(yī)療器械行業(yè)提供有利的科研保障。