刁 敏，吳月娥

（徐州市兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，江蘇徐州 221002）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是長(zhǎng)期慢性咳嗽的特殊型哮喘，兒童為此病高發(fā)群體，尤其是3~5 歲幼兒或者6~14 歲學(xué)齡前兒童，如治療不及時(shí)可能進(jìn)展為典型哮喘，出現(xiàn)喘息等癥狀[1]。目前臨床上治療CVA 的常用藥物為糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及支氣管擴(kuò)張劑等[2]。丙酸倍氯米松是糖皮質(zhì)激素類代表藥物，在調(diào)節(jié)免疫、抗過(guò)敏等方面有顯著作用[3]。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，CVA 發(fā)生過(guò)程中白三烯、血栓素等多種炎癥介質(zhì)活化、釋放，導(dǎo)致患兒體內(nèi)持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)，且白三烯在哮喘發(fā)生、發(fā)展等環(huán)節(jié)均有重要作用[4]。本研究旨在分析孟魯司特鈉與丙酸倍氯米松聯(lián)合治療小兒CVA 的療效及對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取徐州市兒童醫(yī)院2018 年1 月至2021 年1 月收治的83 例CVA 患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（42 例，予孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合吸入性丙酸倍氯米松氣霧劑治療）和對(duì)照組（41例，予吸入性丙酸倍氯米松氣霧劑治療）。觀察組中男、女患兒均21 例；年齡3~11 歲，平均年齡（6.45±1.39）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18~24 kg/m2，平均BMI（22.36±1.23）kg/m2；病 程5~20 周，平 均 病 程（14.57±2.72）周；病情程度：輕度22 例，中度20 例。對(duì)照組中男、女患兒分別為19、22 例；年齡4~11 歲，平均年齡（6.93±1.26）歲；BMI 18~23 kg/m2，平均BMI（21.93±1.72）kg/m2；病程5~18 周，平均病程（14.11±2.98）周；病情程度：輕度24 例，中度17 例。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)徐州市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書(shū)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[5]中CVA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤11 歲；②咳嗽反復(fù)發(fā)作且持續(xù)時(shí)間＞4 周；③受涼、運(yùn)動(dòng)、晨起后癥狀加??；④支氣管激發(fā)實(shí)驗(yàn)或舒張實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在心、肝、腎等功能異常；②急性細(xì)菌感染；③合并先天性畸形者；④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

1.2 研究方法 兩組患兒均給予平喘、止咳、化痰等常規(guī)藥物治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組患兒用丙酸倍氯米松氣霧劑（山東京衛(wèi)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022928，規(guī)格：50 μg/撳）霧化吸入治療，50 μg/次，2 次/d；同時(shí)口服孟魯司特鈉咀嚼片（杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20030038，規(guī)格：10 mg/片）治療，3~6 歲的患兒4 mg/次，7~12歲的患兒5 mg/次，1 次/d。對(duì)照組患兒僅用霧化吸入丙酸倍氯米松治療，用法用量同觀察組。兩組患兒均治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患兒治療效果。顯效：慢性咳嗽基本消失，停藥后4 周內(nèi)未復(fù)發(fā)；有效：慢性咳嗽頻次降低≥50%，停藥后4 周內(nèi)未復(fù)發(fā)；無(wú)效：用藥2 周以上咳嗽癥狀無(wú)明顯轉(zhuǎn)變，停藥后再次復(fù)發(fā)[6]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患兒治療前后咳嗽評(píng)分。0分：無(wú)咳嗽；1 分：間斷咳嗽，但不影響正常生活；2 分：頻繁咳嗽，輕度影響日?；顒?dòng)；3 分：晝夜咳嗽頻繁或劇烈咳嗽，明顯影響生活和學(xué)習(xí)[7]。③比較兩組患兒治療前后炎癥因子水平。抽取患兒空腹肘靜脈血4 mL，以3 000 r/min 離心15 min，離心半徑10 cm，取上清液，在-80 ℃冰箱中低溫保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-5（IL-5）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，試劑盒由上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。④比較兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)。采用肺功能測(cè)定儀（四川思達(dá)科技，型號(hào)：S-980AⅢ）測(cè)定患兒肺功能指標(biāo)[用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）]，采用一氧化氮分析儀（瑞譜斯，型號(hào)：N1）檢測(cè)患兒呼出氣一氧化氮（FeNO）及肺泡氣一氧化氮（CaNO），設(shè)置FeNO 流速50 mL/s，CaNO 流速200 mL/s。⑤兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較。其中包括心悸、手顫、頭暈及乏力。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較 觀察組患兒總有效率比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患兒治療前后咳嗽評(píng)分比較 治療前兩組患兒日間及夜間咳嗽評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒日間及夜間咳嗽評(píng)分比治療前低，且觀察組比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后咳嗽評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組患兒治療前后咳嗽評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05。

組別 例數(shù) 日間 夜間治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 2.51±0.39 1.21±0.18* 2.59±0.17 0.95±0.16*對(duì)照組 41 2.49±0.47 1.71±0.35* 2.55±0.25 1.05±0.13*t 值 0.211 8.213 0.854 3.121 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較 治療前兩組患兒IL-5、IL-8 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒IL-5、IL-8 水平比治療前低，且觀察組比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05。IL-5：白細(xì)胞介素-5；IL-8：白細(xì)胞介素-8。

組別 例數(shù) IL-5 IL-8治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 152.36±25.11 113.68±16.52* 461.39±89.74 281.57±63.25*對(duì)照組 41 149.65±23.74 127.31±19.46* 457.28±81.96 309.05±54.32*t 值 0.505 3.443 0.218 2.121 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前兩組患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC、FeNO、CaNO 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC 比治療前高，F(xiàn)eNO 及CaNO 比治療前低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC 比對(duì)照組高，F(xiàn)eNO 及CaNO 比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FVC：用力肺活量；FEV1：第1 秒用力呼氣容積；FeNO：呼出氣一氧化氮；CaNO：肺泡氣一氧化氮。

組別 例數(shù) FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 0.98±0.23 1.77±0.21* 1.27±0.49 1.94±0.58* 77.17±3.21 91.23±5.31*對(duì)照組 41 1.02±0.17 1.53±0.22* 1.30±0.33 1.73±0.26* 78.46±4.23 88.44±4.51*t 值 0.899 5.085 0.326 2.120 1.567 2.577 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) FeNO(μg/L) CaNO(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 52.36±7.56 32.20±5.03* 15.52±2.67 7.51±1.02*對(duì)照組 41 51.40±8.23 36.82±5.31* 15.66±2.71 8.49±1.53*t 值 0.554 4.070 0.237 3.441 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討論

炎癥反應(yīng)引起的氣管高反應(yīng)是誘發(fā)患兒CVA 的主要因素，這與哮喘發(fā)病機(jī)制有一定程度的相似性，主要特征為嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）浸潤(rùn)[8]。據(jù)現(xiàn)有研究表明，CVA 患兒的EOS 浸潤(rùn)程度及氣道黏膜增厚程度比典型哮喘患兒輕，且氣道黏膜的肥大細(xì)胞數(shù)量更少，故CVA 患兒氣道炎癥較輕[9]。臨床治療CVA的重點(diǎn)為止咳及抑制炎癥反應(yīng)，與哮喘治療原則基本相同，為減輕機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)、避免疾病進(jìn)一步發(fā)展，糖皮質(zhì)激素類藥物發(fā)揮主要作用[10]。其中丙酸倍氯米松氣霧劑是外用的糖皮質(zhì)激素，在促進(jìn)支氣管擴(kuò)張方面發(fā)揮重要作用，且更適用于兒童，可有效緩解CVA 患兒氣道高反應(yīng)性，但研究發(fā)現(xiàn)，單一使用丙酸倍氯米松氣霧劑對(duì)CVA 患兒進(jìn)行治療時(shí)，對(duì)阻止機(jī)體釋放致炎因子白三烯無(wú)明顯作用[11]。

本研究顯示，觀察組患兒總有效率比對(duì)照組高，治療后兩組患兒晝夜咳嗽評(píng)分比治療前低，且觀察組比對(duì)照組低，治療后兩組患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC 比治療前高，F(xiàn)eNO、CaNO 比治療前低，治療后觀察組患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC 比對(duì)照組高，F(xiàn)eNO、CaNO 比對(duì)照組低。這提示孟魯司特鈉聯(lián)合丙酸倍氯米松治療CVA 可有效緩解患兒咳嗽癥狀及改善肺功能。兩種藥物同時(shí)使用可起到協(xié)同作用，快速控制臨床癥狀，提高治療效果。白三烯是機(jī)體內(nèi)重要致炎因子，在CVA 發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這一炎癥介質(zhì)主要促進(jìn)EOS、肥大細(xì)胞等促炎細(xì)胞聚集后合成并釋放白三烯，收縮氣管平滑肌、增加血管通透性及黏液分泌后引發(fā)哮喘癥狀[12]。孟魯司特鈉咀嚼片主要作用于拮抗白三烯受體，通過(guò)抑制白三烯與其受體相結(jié)合，減輕氣道炎癥反應(yīng)，緩解氣道阻力的目的[13-14]。本研究顯示，治療后兩組患兒IL-5、IL-8 水平比治療前低，且觀察組比對(duì)照組低，提示孟魯司特鈉與丙酸倍氯米松治療可明顯改善患兒血清炎癥水平，抗炎作用顯著。白三烯受體拮抗劑阻止半胱氨酰白三烯與其受體結(jié)合，抑制炎癥因子生成，進(jìn)一步增強(qiáng)丙酸倍氯米松氣霧劑的抗炎效果[15-16]。最后，本研究顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)明顯差異，提示加用孟魯司特鈉后不良反應(yīng)并未明顯上升，患兒耐受性良好，安全性較好。

綜上所述，孟魯司特鈉與丙酸倍氯米松治療CVA 患兒，可有效改善患兒慢性咳嗽癥狀及肺功能，降低炎癥水平，提高療效，值得臨床應(yīng)用。