韓佳佳，張繼明

乙型肝炎病毒（HBV）核心抗原（HBcAg）具有很強(qiáng)的免疫原性，針對(duì)其產(chǎn)生的HBV 核心抗體（Anti-HBc）出現(xiàn)時(shí)間早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，是HBV 感染的經(jīng)典標(biāo)志。Anti-HBc 定性檢測(cè)在臨床上已應(yīng)用多年，IgG 型Anti-HBc 用于識(shí)別既往HBV 感染，IgM 型Anti-HBc 用于區(qū)分急性HBV感染和慢性乙型肝炎（CHB）急性加重[1]。但是Anti-HBc 定量檢測(cè)（qAnti-HBc）的意義一直未受重視，直到新型雙抗原夾心法定量檢測(cè)Anti-HBc技術(shù)的出現(xiàn)，提高了Anti-HBc 檢測(cè)的靈敏度和特異度，開(kāi)啟了一系列對(duì)qAnti-HBc 臨床意義的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)qAnti-HBc 與肝臟炎癥活動(dòng)、藥物治療的應(yīng)答、停藥后復(fù)發(fā)、免疫抑制治療后HBV 再激活等相關(guān)，有望成為啟動(dòng)抗病毒治療、預(yù)測(cè)療效、判斷預(yù)后的重要參考指標(biāo)，具有臨床應(yīng)用潛力，本文對(duì)qAnti-HBc 最新研究進(jìn)展和臨床意義進(jìn)行綜述。

1 Anti-HBc 的變化規(guī)律及其與經(jīng)典血清學(xué)指標(biāo)和病毒學(xué)指標(biāo)的關(guān)系

歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)將CHB 的自然病程分為5 個(gè)時(shí)期：免疫耐受期（immune tolerant phase，IT）、免疫清除期（immune clearance phase，IC）、低復(fù)制期（low-replicative phase，LR）、HBeAg 陰性CHB 期（HBeAg-negative chronic hepatitis B，ENH）、表面抗原陰性期[2]。CHB 不同階段的臨床特點(diǎn)是病毒復(fù)制和機(jī)體免疫狀態(tài)動(dòng)態(tài)變化的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)HBV 感染的自然史中Anti-HBc 的水平變化具有規(guī)律[3-4]。Song 等[4]將表面抗原陰性和表面抗原陽(yáng)性的CHB 患者進(jìn)行分組研究，表面抗原陰性者包括隱匿性HBV 感染（occult HBV infection，OBI）和既往HBV 感染者（past HBV infection，PBI）。該研究發(fā)現(xiàn)表面抗原陰性CHB者的血清Anti-HBc 水平約是表面抗原陽(yáng)性者的1/1 000（P＜0.001），區(qū)分表面抗原陰性和陽(yáng)性狀態(tài)的qAnti-HBc 最佳界值為89 IU/mL。在表面抗原陰性者中OBI 較PBI 的Anti-HBc 水平更高[（1.02 ± 0.76）對(duì)（0.40 ± 0.62）lgIU/mL，P＜0.001]，區(qū)分OBI 和PBI 的最佳界值為6.6 IU/mL。在CHB 患者中IC 期和ENH 期患者較IT 期和LR 期患者的Anti-HBc 水平高約10 倍，IC 期與ENH 期患者的Anti-HBc 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IT 期與LR 期患者之間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.20），此規(guī)律不受HBV 基因型影響[5]。研究還發(fā)現(xiàn)在CHB 患者中（總體包括各自然史時(shí)期），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤5×正常值上限（ULN）時(shí)，Anti-HBc 與ALT 呈正相關(guān)關(guān)系（β=0.55，P＜0.001），ALT＞5×ULN 時(shí)，Anti-HBc 水平進(jìn)入平臺(tái)期，不再隨ALT 升高而升高[4]；進(jìn)一步分析不同自然史時(shí)期兩者的關(guān)系，在IC 期Anti-HBc 與ALT 呈正相關(guān)（r=0.2～0.5，P＜0.001），LR 期Anti-HBc與ALT 無(wú)顯著相關(guān)（P＞0.05），而IT 期和ENH期Anti-HBc 與ALT 之間是否相關(guān)不同研究中結(jié)果不同[4，6-7]。Anti-HBc 與HBsAg 的相關(guān)性在不同自然史時(shí)期亦不相同[4，7]。Anti-HBc 與HBV DNA之間呈無(wú)或弱相關(guān)[4，6-7]。目前臨床主要依據(jù)ALT、HBV-DNA 和HBsAg 水平區(qū)分不同自然史時(shí)期，其判斷準(zhǔn)確性欠佳，而正確判斷免疫激活狀態(tài)（IC期和ENH 期）和非激活狀態(tài)（IT 期和LR 期）對(duì)于治療決策十分重要，因此qAnti-HBc 是一個(gè)合適的補(bǔ)充指標(biāo)檢測(cè)方法。Zhang 等[8]在HBeAg 陽(yáng)性、HBV DNA≥5 lgIU/mL、ALT＜ULN 的患者中提出結(jié)合qAnti-HBc 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）預(yù)測(cè)IT 期的模型，具有較高的靈敏度（88.6%）和陰性預(yù)測(cè)值水平（93.8%）。上述表明，核心抗體水平對(duì)區(qū)分CHB 不同自然史時(shí)期有一定參考價(jià)值。

2 血清Anti-HBc 水平對(duì)肝組織炎癥和纖維化的預(yù)測(cè)作用

判斷肝臟炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝臟病理檢查，但是肝穿刺的有創(chuàng)性和可能的不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用。目前臨床上主要參考ALT 來(lái)推測(cè)肝臟炎癥程度，但其可受多種因素影響，常不能很好地反映肝臟炎癥[9]。研究發(fā)現(xiàn)血清Anti-HBc 水平與肝組織炎癥程度相關(guān)[10-12]。Li 等[10]納入2006—2016 年進(jìn)行肝穿刺活檢的慢性HBV 感染者469例，以2015 年7 月為界分為試驗(yàn)隊(duì)列（n=363）和驗(yàn)證隊(duì)列（n=106），收集肝穿刺患者的當(dāng)日血清標(biāo)本進(jìn)行qAnti-HBc，在試驗(yàn)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)中重度肝臟炎癥患者（G≥2，Scheuer 評(píng)分系統(tǒng)炎癥分級(jí)）較無(wú)或輕度肝臟炎癥患者（G＜2）血清Anti-HBc 水平更高（P＜0.001）；Anti-HBc 和ALT 與中重度肝臟炎癥（G≥2）獨(dú)立顯著相關(guān)，qAnti-HBc 和ALT 判斷中重度肝臟炎癥（G≥2）的最佳界值分別為4.25 lgIU/mL 和64 U/L，因此提出結(jié)合qAnti-HBc 和ALT 的肝臟顯著炎癥（G≥2）預(yù)測(cè)模型“AC Index”，該模型對(duì)試驗(yàn)隊(duì)列中慢性HBV 感染者的肝臟顯著炎癥（G≥2）有良好預(yù)測(cè)價(jià)值[受試者工作特征曲線下面積（area under receiver operating characteristic curve，AUROC）=0.813]，較單獨(dú)qAnti-HBc（AUROC=0.768）或ALT（AUROC=0.779）預(yù)測(cè)效果更佳；該研究進(jìn)一步在ALT＜64 U/L 的患者中發(fā)現(xiàn)，qAnti-HBc≥3.99 lgIU/mL 結(jié)合ALT≥40 U/L 能更好地發(fā)現(xiàn)ALT＜64 U/L 的CHB 患者中肝臟顯著炎癥反應(yīng)（G≥2），此時(shí)AC Index 模型對(duì)肝臟顯著炎癥反應(yīng)（G≥2）的預(yù)測(cè)作用仍較qAnti-HBc 或ALT 好（AUROC分別為0.783、0.767、0.673），在驗(yàn)證隊(duì)列中的結(jié)果與試驗(yàn)隊(duì)列一致。Zhou 等[11]在一項(xiàng)納入655 例未經(jīng)治療的CHB 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CHB 患者（包括HBeAg 陽(yáng)性和HBeAg 陰性）血清Anti-HBc 與肝臟炎癥Knodell 組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI）呈正相關(guān)（HBeAg 陽(yáng)性CHB，r=0.549，P＜0.001；HBeAg 陰性CHB，r=0.494，P＜0.001），進(jìn)一步經(jīng)ALT 分層分析發(fā)現(xiàn)，Anti-HBc 與HAI 之間的相關(guān)性在ALT≤ULN 和ULN＜ALT≤2 × ULN 患者中優(yōu)于ALT＞2 × ULN 患者；在ALT ≤ULN 患者中，qAnti-HBc 預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg 陰性CHB 患者肝臟中重度炎癥（HAI≥5）效果優(yōu)于HBV DNA、總膽紅素、AST、γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等單項(xiàng)指標(biāo)，其最佳界值在HBeAg 陽(yáng)性和陰性CHB 患者中均為4.47 lgIU/mL，AUROC分別為0.87 和0.75。該研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗病毒治療并獲得HAI 評(píng)分下降的患者，Anti-HBc 水平也相應(yīng)降低。因此當(dāng)ALT≤ULN 時(shí)，Anti-HBc 水平對(duì)于是否進(jìn)一步行肝穿刺和啟動(dòng)抗病毒治療有重要的參考價(jià)值，在抗病毒治療過(guò)程中，監(jiān)測(cè)Anti-HBc 變化可能有助于了解肝臟炎癥變化情況。

血清Anti-HBc 水平與肝臟纖維化分期之間呈正相關(guān)，S≥2（Scheuer 評(píng)分系統(tǒng)纖維化分期）的中重度纖維化較S＜2 的CHB 患者有更高的Anti-HBc 水平[10，12-14]。Li 等[14]納入經(jīng)過(guò)肝穿刺的401例CHB 患者，研究Anti-HBc 與肝臟纖維化程度之間的關(guān)系，提出結(jié)合qAnti-HBc、血小板和白蛋白/球蛋白（A/G）的“PACG”預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)PACG 模型對(duì)中重度肝臟纖維化（S≥2）的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于目前常用的肝臟纖維化預(yù)測(cè)模型“AST與血小板比率指數(shù)（APRI）”和“年齡-AST-血小板-ALT 相關(guān)的比值（FIB-4）”。

無(wú)論ALT是否正常，HBV DNA＞2 000 IU/mL，肝臟有中重度炎癥或明顯纖維化的CHB 患者均需啟動(dòng)抗病毒治療[2，15]。因此對(duì)于ALT 正?；蜉p度升高的患者，正確判斷其肝臟炎癥和纖維化程度對(duì)于是否啟動(dòng)抗病毒治療尤為重要。Wu 等[16]經(jīng)過(guò)多中心試驗(yàn)提出一個(gè)同時(shí)推測(cè)ALT＜2×ULN CHB患者的肝臟炎癥和纖維化程度的“AAF Index”模型，對(duì) ALT＜2×ULN 的CHB 患者啟動(dòng)抗病毒治療的決策有提示作用，該試驗(yàn)納入452 例ALT＜2×ULN 的CHB 患者。AAF Index 模型結(jié)合了AST、Anti-HBc 和肝臟硬度測(cè)定（liver stiffness measure，LSM）3 項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，AAF Index＞0.65，提示肝臟存在中重度炎癥或明顯纖維化（HAI≥5或 F≥3，Ishak 纖維化評(píng)分系統(tǒng)），需要啟動(dòng)抗病毒治療；當(dāng)AAF Index≤0.35，提示肝臟炎癥和纖維化程度輕（HAI＜5 和F≥3，Ishak 纖維化評(píng)分系統(tǒng)），無(wú)需啟動(dòng)抗病毒治療，AAF Index 可使54.6%的ALT＜2×ULN CHB 患者避免肝穿刺。Chen 等[17]在預(yù)測(cè)ALT＜2×ULN、HBV DNA＞100 IU/mL 的CHB 患者肝臟中重度炎癥（G≥2）或纖維化時(shí)（S≥2）提出另一個(gè)模型，該模型結(jié)合AST、GGT 和Anti-HBc 3 項(xiàng)指標(biāo)，可使70.0%（404/577）的患者避免肝穿刺。

綜上研究，qAnti-HBc 在判斷肝臟組織病理狀態(tài)方面有巨大潛力，尤其在ALT 正?；蜉p度升高的CHB 患者中的預(yù)測(cè)作用需進(jìn)一步研究，可能對(duì)臨床啟動(dòng)抗病毒治療決策有指導(dǎo)作用。

3 基線Anti-HBc 水平預(yù)測(cè)干擾素（IFN）和核苷（酸）類似物[NA（s）]治療HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者療效

HBeAg 的血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者抗病毒治療過(guò)程中的“里程碑事件”，可降低肝纖維化和肝細(xì)胞肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。隨著核心抗體定量檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療[IFN 或NA（s）]前高基線Anti-HBc 水平是血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且不受NA（s）藥物種類的限制，與HBV 基因型無(wú)關(guān)[19-25]。

基線Anti-HBc 水平可以預(yù)測(cè)使用IFN 治療HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者的效果[19-20]。Hou 等[20]在聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）治療48 周的HBeAg陽(yáng)性CHB 患者中發(fā)現(xiàn)，基線qAnti-HBc≥30 000 IU/mL 者療程結(jié)束24 周的血清學(xué)應(yīng)答率（HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）、病毒學(xué)應(yīng)答率（HBV DNA＜2 000 IU/mL）和聯(lián)合應(yīng)答率（HBeAg 血清轉(zhuǎn)換且HBV DNA＜2 000 IU/mL）較qAnti-HBc＜30 000 IU/mL者高。

基線Anti-HBc 水平對(duì)NA（s）治療HBeAg陽(yáng)性CHB 患者的療效具有預(yù)測(cè)價(jià)值[19，22-25]。一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)240 周的139 例隊(duì)列研究報(bào)道了基線qAnti-HBc 預(yù)測(cè)恩替卡韋治療期間HBeAg 血清轉(zhuǎn)換效果優(yōu)于HBsAg、ALT、HBV DNA，基線qAnti-HBc≥4.65 lgIU/mL 者240 周 的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為35.5%，顯著高于qAnti-HBc＜4.65 lgIU/mL 者（4.3%）[22]。Cai 等[24]發(fā)現(xiàn)基線qAnti-HBc＞4.375 lgIU/mL 是NA（s）治療96 周血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且與NA（s）藥物種類無(wú)關(guān)。Shen 等[23]進(jìn)一步結(jié)合年齡、基線HBsAg 和基線qAnti-HBc 提出 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換預(yù)測(cè)模型，恩替卡韋或聯(lián)合其他NA（s）治療的HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者被隨機(jī)分為試驗(yàn)隊(duì)列（256 例）和驗(yàn)證隊(duì)列（268 例），發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測(cè)5 年HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的AUROC在兩隊(duì)列中分別為0.70（95%CI：0.62～0.79）和0.72（95%CI：0.64～0.80），且預(yù)測(cè)效果不受肝纖維化狀態(tài)影響。基線qAnti-HBc 對(duì)ALT 在ULN～2×ULN 之間的HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者NA（s）治療應(yīng)答效果亦具有預(yù)測(cè)價(jià)值[25]。Dezanet 等[26]在HIV-HBV 共感染患者中也發(fā)現(xiàn)高基線Anti-HBc 與HBeAg 高清除率相關(guān)。

基線qAnti-HBc≥4.4 lgIU/mL 且基線HBV DNA＜9 lg 拷貝/mL 者Peg-IFN 治療（48 周或96周）或NA（s）治療（104 周）HBeAg 陽(yáng)性CHB患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為65.8%和37.1%，可以作為不同治療方案療效的通用預(yù)測(cè)指標(biāo)；對(duì)于Peg-IFN 治療組，上述指標(biāo)結(jié)合治療24 周時(shí)HBsAg＜1 500 IU/mL 并不能增加預(yù)測(cè)效果（65.8%對(duì)65.5%）；NA（s）治療組結(jié)合治療24 周時(shí)HBV DNA＜300 拷貝/mL 可以將預(yù)測(cè)效果從37.1%提高至48.6%[21]。

上述研究說(shuō)明基線qAnti-HBc 對(duì)預(yù)測(cè)CHB 患者（包括HIV-HBV 共感染）抗病毒治療過(guò)程中HBeAg 血清轉(zhuǎn)換具有較大價(jià)值，高基線Anti-HBc水平可能是機(jī)體免疫狀態(tài)較強(qiáng)的反映，此時(shí)輔以抗病毒治療可抑制病毒復(fù)制。但是Anti-HBc 水平對(duì)抗病毒治療后HBsAg 清除、CHB 結(jié)局事件（肝硬化、肝癌等）發(fā)生是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值的相關(guān)研究尚欠缺。

4 qAnti-HBc 預(yù)測(cè)CHB 患者抗病毒治療停藥后復(fù)發(fā)

盡管NA（s）停藥后經(jīng)常發(fā)生HBV DNA 升高，但仍有大量的患者能夠獲得持續(xù)緩解，甚至發(fā)生HBsAg 清除[27]。最新的CHB 臨床實(shí)踐指南中增加了在經(jīng)過(guò)選擇的CHB患者中可以停用NA（s）[2]。在一項(xiàng)對(duì)100 例NA（s）治療（43%為恩替卡韋或替諾福韋酯治療）后停藥的CHB 患者（治療前71%為HBeAg 陽(yáng)性，停藥標(biāo)準(zhǔn)是HBeAg 血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA 低于檢測(cè)下限，鞏固治療12 個(gè)月；29%為HBeAg 陰性，停藥標(biāo)準(zhǔn)為HBV DNA 低于檢測(cè)下限并鞏固治療18 個(gè)月）4 年隨訪中發(fā)現(xiàn)，停藥時(shí)高水平的Anti-HBc 和低水平的HBsAg、更小的年齡預(yù)示著低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（復(fù)發(fā)定義為HBV DNA＞2 000 IU/mL 和ALT＞2×ULN）。在隨訪結(jié)束時(shí)，停藥時(shí)qAnti-HBc＜100 IU/mL 的患者復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于qAnti-HBc＞1 000 IU/mL 的CHB 患者（85% 對(duì)21%，P＜0.05）；停藥時(shí)HBsAg≤100 IU/mL 較HBsAg＞100 IU/mL 的CHB 患者復(fù)發(fā)率明顯降低（18%對(duì)53%，P=0.031），可結(jié)合停藥時(shí)qAnti-HBc、HBsAg 水平預(yù)測(cè)停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。

除qAnti-HBc 外，目前的研究發(fā)現(xiàn)NA（s）停藥后復(fù)發(fā)可能還與患者年齡、表面抗原定量、HBV DNA 定量、鞏固治療時(shí)間、NA（s）治療方案有關(guān)，因此需要更多的研究為NA（s）治療后復(fù)發(fā)建立合適的預(yù)測(cè)模型[29-30]。

停藥時(shí)高水平Anti-HBc 的CHB 患者“臨床治愈”后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小。表面抗原清除被認(rèn)為是最理想的治療終點(diǎn)[2]，但表面抗原清除的CHB 患者在長(zhǎng)期隨訪中有10%～20%的復(fù)發(fā)率[31]。Wu等[32]發(fā)現(xiàn)qAnti-HBc 對(duì)IFN 或聯(lián)合NA（s）抗病毒治療達(dá)到表面抗原清除的CHB 患者停藥后復(fù)發(fā)（至少4～8 周間隔的兩次檢測(cè)HBsAg＞0.05 IU/mL 或HBV DNA＞20 IU/mL）有預(yù)測(cè)價(jià)值。多因素分析顯示，在HBeAg 狀態(tài)、ALT、Anti-HBc 等基線指標(biāo)及停藥時(shí)的Anti-HBc 中，只有停藥時(shí)Anti-HBc 與表面抗原清除后復(fù)發(fā)相關(guān)（OR=0.116，P=0.037）。與非復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組停藥時(shí)Anti-HBc 明顯較低 [（1.95±0.5）lgIU/mL對(duì)（2.69±0.6）lgIU/mL，P＜0.001]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)停藥時(shí)乙型肝炎表面抗體（Anti-HBs）對(duì)臨床治愈后復(fù)發(fā)也有預(yù)測(cè)價(jià)值，Anti-HBs＜100 IU/ L 組較 Anti-HBs＞100 IU/L 組有更高的復(fù)發(fā)率（21.1% 對(duì)4.3%，P＜0.001）[33]。但是大多數(shù)臨床治愈（抗病毒治療后HBsAg 轉(zhuǎn)陰或自發(fā)性轉(zhuǎn)陰）的CHB 患者復(fù)發(fā)也僅為檢測(cè)到極低水平的HBV DNA（17～1 818 IU/mL）或HBsAg（0.05～1.00 IU/mL），不需要重新治療[31]。因此“臨床治愈”后“復(fù)發(fā)”對(duì)于臨床結(jié)局的意義還待進(jìn)一步研究。

5 qAnti-HBc 可以預(yù)測(cè)免疫抑制等治療后HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)

OBI 表現(xiàn)為血清HBsAg 陰性，Anti-HBc 陽(yáng)性，Anti-HBs 陽(yáng)性或陰性，HBV DNA 在血清和（或）肝組織中可以檢測(cè)到[2]。OBI 患者在接受化療或免疫抑制治療時(shí)有病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)，從自限性無(wú)癥狀肝炎到肝衰竭均可能發(fā)生。目前中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》推薦HBsAg陰性、Anti-HBc 陽(yáng)性者，使用B 細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植時(shí)，建議預(yù)防性抗病毒治療[34]，但這將帶來(lái)經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)而降低患者依從性。目前尚無(wú)明確預(yù)測(cè)免疫治療或化療后OBI是否以及何時(shí)再激活的確切指標(biāo)，近些年有臨床研究發(fā)現(xiàn)qAnti-HBc 可以用來(lái)識(shí)別OBI 化療后或接受免疫抑制治療后HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究入組197 例彌漫性大B 細(xì)胞或?yàn)V泡B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤且接受利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松龍化療的患者，這些患者化療前均是HBsAg 陰性、Anti-HBc 陽(yáng)性，該研究中發(fā)現(xiàn)基線低Anti-HBs（＜56.48 mIU/mL）和高Anti-HBc（≥6.41 IU/mL）的患者HBV 激活（HBV DNA 較化療前最低點(diǎn)升高10 倍或化療前HBV DNA＜1 000 拷貝/mL 者化療后HBV DNA＞10 000 拷貝/mL）風(fēng)險(xiǎn)大（HR=8.48 和4.52，P＜0.01），多因素分析顯示基線時(shí)Anti-HBs＜56.48 mIU/mL、qAnti-HBc≥6.41 IU/mL 的淋巴瘤患者發(fā)生HBV 激活風(fēng)險(xiǎn)最大（HR=17.29，P＜0.001），并且發(fā)現(xiàn)HBV 再激活可能與不良總體生存率有關(guān)（HR=2.41，P=0.02）[35]。日本一項(xiàng)對(duì)77 例HBsAg 陰性、Anti-HBc 陽(yáng)性且接受化療的淋巴瘤患者的研究也發(fā)現(xiàn)，化療前Anti-HBc 滴度與HBV再激活（HBV DNA 可測(cè)或表面抗原復(fù)陽(yáng)）的時(shí)間之間有負(fù)相關(guān)（P=0.016，R=－0.732），單因素和多因素回歸分析顯示基線Anti-HBc 和Anti-HBs 滴度是HBV 再激活的預(yù)測(cè)因素；高水平核心抗體組較低水平核心抗體組HBV 再激活率高（P=0.015），低水平Anti-HBs 組較高水平Anti-HBs 組再激活率高（P=0.031），且高水平核心抗體組的HBV 再激活患者均在化療開(kāi)始3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生[36]。

高水平核心抗體較低水平核心抗體者HBV 再激活發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高、發(fā)生時(shí)間早，對(duì)臨床OBI 患者預(yù)防性抗病毒治療有參考價(jià)值，但其具體機(jī)制還不清楚。Caviglia 等[37]使用液滴數(shù)字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）檢測(cè)肝移植供體（血清Anti-HBc 陽(yáng)性、HBsAg 陰性）肝臟內(nèi)cccDNA 水平，發(fā)現(xiàn)血清Anti-HBc IgG＞4.4 COI 與肝內(nèi)HBV cccDNA 檢出獨(dú)立相關(guān)（OR=8.516，P=0.009）。提示更高的肝內(nèi)cccDNA 水平可能是高水平核心抗體OBI 患者免疫抑制后HBV 復(fù)發(fā)的原因。

綜上所述，qAnti-HBc 的意義在CHB 患者日常診療管理中的作用被廣泛研究，在預(yù)測(cè)肝臟炎癥活動(dòng)、抗病毒治療應(yīng)答效果、CHB 患者停藥后復(fù)發(fā)、OBI 免疫抑制或化療后HBV 再激活等方面有巨大臨床應(yīng)用前景，但qAnti-HBc 療效預(yù)測(cè)研究目前僅停留在血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答方面，在肝硬化及肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面尚無(wú)相關(guān)研究。關(guān)于Anti-HBc 動(dòng)態(tài)變化的機(jī)制研究也較少，核心抗體與cccDNA 含量之間的關(guān)系亦不明確。Anti-HBc這個(gè)經(jīng)典而又長(zhǎng)期被忽視的指標(biāo)因定量檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)而被重新認(rèn)識(shí)，為得到普遍應(yīng)用與認(rèn)可，期待多中心大樣本臨床研究數(shù)據(jù)為其提供更高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。