林康強，喻亞群

（桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽胰外科，廣西桂林 541001）

根據2021年國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer） 發(fā)布的2020年癌癥統(tǒng)計數(shù)據[1]，肝癌是世界上第六大常見腫瘤、發(fā)病率第五位和第三大致死性腫瘤，在男性病死率中排名第二，每年在世界范圍內新增發(fā)肝癌患者例數(shù)約90.6 萬例，新增死亡例數(shù)約83 萬例。肝癌是近幾十年來致死率很高的腫瘤[1-5]，在國內亦是致死率排名靠前的腫瘤[6-8]，其可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。其中原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（75%～85%） 和肝內膽管癌（10%～15%）以及其他罕見類型[1,9]。

早期肝癌患者因腫瘤尚未發(fā)生轉移擴散，最有效的治療方法為手術切除[10-12]。中晚期肝癌常見的治療方法為經股動脈行肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、免疫治療、 靶向藥治療等， 并以綜合治療為主[11,13-15]。在治療前應有能評估治療療效的標準，療效評估的意義在于準確地評估患者的臨床獲益；患者繼續(xù)當前治療的標準及意義。因此，實體腫瘤治療療效評估系統(tǒng)應能準確地評估患者的治療療效，真實地反映患者的病情變化。肝癌是實體腫瘤，其療效評估是采用實體腫瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），目前國內外肝癌的靶向治療療效評估主要采用基于RECIST 標準改良而來的mRECIST 標準[16]。

從最初的WHO 標準[17]到RECIST 標準[18]，它們未將治療后腫瘤內部壞死的情況納入評估范疇。為解決這一問題，腫瘤療效評估系統(tǒng)納入了歐洲肝病學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）標準[19]，并在吸納了EASL 標準后推出了mRECIST 標準[18]，其能很好地預測預后，且與生存期存在相關性，特別是在評價靶向藥物、TACE 治療肝癌患者的生存獲益較前更精準，但mRECIST 標準仍有不足，即對腫瘤的活性、患者帶瘤生存的情況等未能作出準確的生存獲益評價。

mRECIST 標準是以目標病灶的直徑變化作為判斷療效的標準，該標準設計的初衷之一是為了避免過度報道疾病進展（progressive disease，PD）的患者[18]，因此會對總體反應評估造成重大影響，所以此標準在以下條件應用無法提供準確的療效評價：⑴腫瘤的形態(tài)不規(guī)則或瘤體在治療后發(fā)生不均勻性退縮；⑵評價以降低腫瘤細胞惡性程度為主要目的的分子靶向藥物的療效[16,18]。以索拉非尼為代表的靶向治療藥物作用于腫瘤的機制及療效表現(xiàn)主要是[20-22]：⑴抑制細胞增殖，療效表現(xiàn)為腫瘤直徑減小或不變；⑵阻斷血管生成，療效表現(xiàn)為直徑變化，密度減低。這說明腫瘤對索拉非尼的反應表現(xiàn)并不全體現(xiàn)為病灶大小的改變，還可體現(xiàn)為病灶內細胞或血管多少的變化[23]?；趍RECIST 標準療效評估的應用條件，其是否能準確評估肝癌患者靶向治療療效存在爭議。鑒于此，本文將從實體腫瘤治療療效評價系統(tǒng)的發(fā)展方面，特別是肝癌靶向治療療效評估進行系統(tǒng)綜述，為臨床實踐提供參考，讓肝癌靶向治療患者臨床獲益。

1 WHO標準、RECIST標準的推出背景

20 世紀80年代初，實體瘤治療療效評估WHO標準在《Cancer》發(fā)表[17]。它通過計算腫瘤的面積來評估療效，即腫瘤最大2 個垂直徑乘積。療效評估可以分為完全響應（complete response，CR）：通過相隔不少于4 周的2 次觀察，所有腫瘤病灶完全消失。部分響應（partial response，PR）：單發(fā)病灶，腫瘤面積縮小50%以上（最長直徑乘以最大垂直直徑）；多個病灶，多個病灶周圍直徑之和減少50%以上；不出現(xiàn)新的病變或任何病變的進展。無變化（no change，NC）：腫瘤大小縮小不足50%，增大不超25%。PD：腫瘤面積增加>25%或出現(xiàn)新腫瘤病灶。上述標準的判斷均需觀察4 周以上方能確定[治療的有效率（response rate，RR）=CR+PR]。在過去的一段時間里，WHO 標準是世界公認的惡性腫瘤療效評價方法。但隨著這標準在臨床的應用，逐漸暴露出其不足：部分概念不清、多病灶測量未劃定、病灶測量時間長、人為誤差較為明顯等等因素，這些均易導致患者的腫瘤治療療效未能被準確地評價。于是在20 世紀90年代初，經過幾年，十幾個實驗，幾千例患者的探索研究，最終得出雙徑測量法與單徑測量法效果相同的結論。隨后在2000年，歐洲癌癥研究與治療協(xié) 會 （European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）、加拿大國立癌癥研究所（National Cancer Institute of Canada，NCIC）、美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）共同提出新的RECIST 標準[24]。它的特點是：⑴單徑測量法推出；⑵PD 和療效的界定范圍更改；⑶可測量及不可測量病灶的定義；⑷目標病灶和非目標病灶的定義。其提出的測量病灶、目標病灶等是全新的概念，有著重大的意義。除了CR、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）的定義和WHO標準的大致相同，其它的療效評價均不相同。它對PR、PD 的定義分別為：⑴目標病灶的最長徑之和至少減少30%；⑵最長徑之和至少增加20%。同時研究人員通過實驗研究得出：RECIST 標準評價腫瘤療效效果同WHO 標準一樣[25]。

2 RECIST標準的不足及改進內容

RECIST 標準使用有前提條件，即腫瘤是球形或接近球形，當腫瘤的形態(tài)非球形，測量便會很困難。同時WHO 標準遺留下來的不足，即操作者的人為誤差仍未解決。特別是當病灶邊緣不規(guī)則時，操作者測量差異最大。RECIST 標準適用范圍有限，例如它不適用于非外周生長型的腫瘤[26]。又如在肝癌患者有腹水等非腫瘤大小的改變時，其測量不能完全反映疾病的真實情況[26]。

特別是在目前多種治療方法綜合使用的背景下，RECIST 標準并不能完全適用于評價通過殺滅腫瘤細胞而使腫瘤減小的傳統(tǒng)細胞毒藥物、通過抑制腫瘤細胞生長和血管生成的靶向藥物[27]、肝癌TACE 治療[28]的療效?；赗ECIST 標準存在的問題，2009年推出的RECIST 1.1 標準彌補了RECIST標準的不足[29]。

RECIST1.1 標準主要改進是：⑴淋巴結短軸納入測量；⑵評估目標病灶數(shù)量的改變；⑶小病灶進展定義為增大5 mm 以上；⑷對目標病灶等一些概念定義修改；⑸納入新影像學檢查作為療效評價的依據，例如FDG-PET[29]。

3 WHO 標準、REIST 標準在肝癌治療中存在的不足之處

縱觀WHO 標準、RECIST 標準，它們主要是通過測量腫瘤大小的變化來量化評估腫瘤療效，究其根本是這些標準最初是用來評估細胞毒性藥物在實體瘤中的療效。對索拉菲尼等靶向治療藥物而言，其主要是通過抑制腫瘤細胞、血管生成治療肝癌，肝癌腫瘤可能存在大小變化不大，但活性不變或減小，同時肝癌患者生存時間會延長，這代表WHO 標準、RECIST 標準通過測量腫瘤大小的變化來評估腫瘤治療療效已經不適用于目前多種綜合治療的模式。

RECIST 標準在肝癌治療效果評價應用中的不足，在SHARP 研究[30]及ORIENTAL 研究[31]中有所體現(xiàn)。SHARP 研究是通過將肝癌患者隨機分成索拉菲尼組和安慰劑組，結果證明索拉菲尼是改善肝癌生存期的藥物，與安慰劑組的1年生存率33%相比，索拉非尼組的1年生存率為44%，但根據RECIST 標準，索拉菲尼的RR 是2%。而在亞洲開展的ORIENTAL 研究亦得出大致相同的結論，即根據RECIST 標準，索拉菲尼的RR 是3.3%，但都證明索拉菲尼延長了肝癌患者生存期，同時也證明了RECIST 標準不能完全反映出索拉菲尼治療肝癌患者的療效。同樣的情況亦存在于TACE 治療肝癌患者中。通過阻斷腫瘤的血供使腫瘤缺血壞死的TACE，但并不會使腫瘤變小、消失，即RECIST 標準不能準確反映出TACE 的療效[31]。

4 靶向、免疫治療時代下實體腫瘤治療療效評估系統(tǒng)的發(fā)展

4.1 實體腫瘤靶向治療療效評估標準

2007年，依據腫瘤大小和密度變化制定出的Choi 標準[32]用于評估靶向治療療效，最初主要應用于胃腸道間質瘤的靶向治療療效評估，后來亦應用于其他實體腫瘤，如肝細胞癌、腎細胞癌[33-34]?；贑hoi 標準提出的改良Choi 標準（mChoi） 標準[35]，是聯(lián)合長徑和CT 值變化排列組合，主要用于腎癌的靶向治療療效評估，與Choi 標準的主要不同是PR 的定義。隨著研究的深入，在應用靶向藥物治療轉移性腎癌時發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小減少與無進展生存期（progression free survival，PFS）的延長無必然相關性，所以Choi 標準和mChoi 標準不能對此進行準確的評估，SACT（size and attenuation CT）標準[36]因此推出。SACT 標準是依據腫瘤密度絕對值的變化對腫瘤療效進行評估，其局限性是未納入轉移性腫瘤的具體形態(tài)、結構改變、衰減的測量等，同時該標準應用時費時費力，難以推廣。

4.2 實體腫瘤免疫治療療效評估標準

2009年，在WHO 標準的基礎上，Wolchok 等[37]提出了免疫相關療效標準（immune-related response criteria，irRC），該標準引入腫瘤負荷的概念、重新定義了PD、實體瘤新病灶。但是irRC 標準仍采用雙徑測量法，并未能解決WHO 標準的局限性。因此，基于irRC 標準和Nishino 等研究[38]的基礎上，又提出了實體腫瘤免疫相關療效評價標準（immune-related response evaluation criteria in solid tumors， irRECIST）[39]。 該標準繼續(xù)沿用了RECIST1.1 標準的單徑測量法和irRC 標準中將可測量新病灶計算入原腫瘤負荷中的概念。2017年，推出了實體腫瘤免疫療效評估標準（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）[40]，該標準提出了新的定義，在原有的療效評估上加上“ 免疫” 英文的縮寫“i”（immune），如免疫完全緩解（immune CR，iCR）、免疫部分緩解（immune partial response，iPR）、免疫疾病穩(wěn)定（immunes stable disease，iSD） 等，并加入已證實的疾病進展（confirmed progressive disease，iCPD）、待證實的疾病進展（unconfirmed progressive disease，iUPD） 等全新概念。2018年，在上述的標準基礎上推出實體腫瘤免疫修飾療效評價標準 （immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，imRECIST）[41]，重新定義了PD，即否定了非靶病灶和新病灶在定義PD 時的價值，只計算基線可測量病灶。

5 mRECIST標準的推出背景

本世紀初，EASL 將“腫瘤壞死”這一概念增補到反應標準中，即EASL 標準[19]；它的出現(xiàn)與在臨床的腫瘤療效評價被推薦[19]，一定程度彌補了RECIST 標準的不足。mRECIST 標準是通過造影劑的增強對比現(xiàn)象的結果去評估在CT、MRI 中的動脈期有活性的腫瘤范圍去評估腫瘤療效。針對EASL 標準隨后開展了一系列的臨床研究[27,42]，即把血管因素納入評估中，研究結果顯示腫瘤的緩解率升高[43-44]；同時也有研究表明EASL 與WHO、RECIST 標準療效的判斷不一致[45]， EASL 標準較后兩者能更準確地判斷TACE 治療肝癌的效果。隨后美國肝病學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）把EASL 標準的腫瘤概念納入其評估中，2009年“有活力腫瘤”這一概念被補充入AASLD-JNCI 指南，并在RECIST 標準上提出改良的RECIST 評估方案，即mRECIST 標準[18]。對比RECIST 標準，mRECIST 標準把評估目標由“目標病灶”便變成“存活的腫瘤”，通過增強CT 或增強MRI 影像去評估。其等級評估定義改為：CR是所有靶病灶中瘤內動脈強化消失。PR 是靶病灶最長存活腫瘤直徑總和至少減少30%，以靶病灶最長存活腫瘤直徑的基線總和為參考，以治療開始以來記錄的目標病灶直徑的最低點之和為參考。PD 至少增加了20%的最長存活腫瘤直徑之和。SD是指既未下降達到PR 標準，也未足上升達到PD標準。

6 mRECIST標準的優(yōu)勢及應用范圍

根據“客觀緩解率”（objective response rate，ORR） 在肝癌療效評估中的研究，其建議使用mRECIST 標準評估經系統(tǒng)治療的肝癌患者的療效反應，但不支持血清生物標志物即甲胎蛋白（AFP） 水平的變化[46]作為評估指標，但單獨的mRECIST 標準應用范圍主要是肝癌的局部治療方面[47]，可能與其以“存活的腫瘤”作為評估標準的優(yōu)勢有關，且有研究[48]表明它可以很好地預測預后，并且與生存期有相關性。mRECIST 標準在評價TACE、靶向藥物治療肝癌上較以前的療效評估標準準確。在療效評估、預測生存期方面，疾病進展時間（time to progress，TTP）、總生存期（overall survival，OS）的判斷方面，mRECIST 標準與EASL 具有一致性，而且對TACE 療效有更客觀的評估[49]。但Prajapati 等[50]持不一樣的意見，認為mRECIST 標準在預測生存上較EASL 標準更客觀準確。另外RECIST 標準較WHO 標準在臨床中應用更廣泛，這與RECIST 標準的判斷療效的定義及減少臨床觀察者干擾有關[51]，且WHO 標準的測量方法較復雜、受到較多的限制、誤差亦多，因此RECIST 標準更有優(yōu)勢[52-53]。綜上，RECIST 標準在全身的系統(tǒng)性評價中仍是主流，基于RECIST 標準建立并完善的mRECIST 標準更適用于肝癌的局部治療療效評價。而且對于有多枚腫瘤結節(jié)的肝癌患者，mRECIST 標準的病灶測量有前提條件，推薦選擇2 枚最大結節(jié)作為目標病灶進行測量[54]。

7 mRECIST標準的不足之處探討

7.1 肝癌的特殊性

與其他腫瘤不同，肝癌是唯一可不需病理診斷便可臨床診斷的癌癥。根據肝癌的形態(tài)，我國肝癌病理協(xié)作組在Eggel 分類的基礎上將肝癌分為：⑴塊狀型（單塊狀、融合塊狀、多塊狀）；⑵結節(jié)型（單結節(jié)、融合結節(jié)、多結節(jié)）；⑶小癌型；⑷彌漫型。這側面說明了肝癌的形態(tài)多樣、不規(guī)則。特別是彌漫型肝癌，數(shù)量多、<1 cm 的病灶多、邊界不清、難以測量。同時，有研究[55]表明超過80% 的肝癌和肝硬化共存，這使得影像評估具有獨特的復雜性，肝硬化固有的致病性和血液動力學變化可能模擬或隱藏肝內腫瘤。mRECIST標準中靶病灶選擇的腫瘤病變需要能代表受累器官，CT 或MRI 測量的最長直徑≥1 cm，并適合于精確和重復測量。非典型肝內病變在mRECIST 標準中被定義為非強化病變，即不表現(xiàn)出上述瘤內動脈強化模式的病變。這些非典型肝癌特征可在分化良好的未成熟新生血管腫瘤、脂肪變性和硬化性腫瘤以及分化不良的浸潤性腫瘤中觀察到[56]，其非典型病變包括邊緣狀動脈強化的肝癌，其新生血管主要集中在腫瘤周圍，并常伴有中央缺血或壞死。

7.2 mRECIST標準使用的前提條件

要進行mRECIST 標準的評估需滿足以下條件：⑴患者行增強CT 或MRI 的檢查并確定造影劑給藥時間至關重要，以便在第1 次運行時獲得高質量的動脈期成像，在第2 次運行時獲得高質量的門靜脈期成像。過早獲得的動脈期（即當肝動脈分支完全增強但門靜脈尚未增強時） 可能是不充分的，因為肝癌增強的程度通常在動脈期后期更高（即當肝動脈分支完全增強時，門靜脈也增強，但肝靜脈尚未增強）。⑵患者配合及影像醫(yī)生的閱片能力，在進行增強CT 或MRI 檢查時，患者需進行屏氣。同時在閱片評估時，要求3 名影像學的醫(yī)生分別獨自閱片。⑶肝癌的腫瘤特性原因，需要求可測量的病灶，即邊界清楚、形狀規(guī)則、典型的病灶。

7.3 mRECIST標準的未來發(fā)展

目前的增強CT、MRI 存在不足和局限性，其只能對≥1 cm 的病灶進行評估，而且增強影像上的改變也不能完全代表腫瘤的活性，還需進行定性、定量分析。而一種最近發(fā)展起來的顯著技術計算機斷層灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI） 可用于腫瘤學評估，其可反映體內血管生成和腫瘤血管化的微血管變化[57]，可獲得關于肝實質的血液動力學特性的定量信息[58]。此外有報道[59-60]稱，CTPI 參數(shù)可能在接受介入治療（如TACE） 的患者的早期評估中發(fā)揮預測作用。由于CTPI 能夠評估治療后肝癌病變的血流動力學反應[61]，所以未來mRECIST 標準會在CTPI 等影像技術的發(fā)展推動下變得更完善。

mRECIST 標準主要運用影像學指標進行療效評估，并未納入與肝癌惡性程度和預后相關的檢驗學指標作為評價指標。當影像學檢查對腫瘤壞死不能準確評價時，結合血清腫瘤標記物倍增的時間、數(shù)值等[62-64]或許可以更好地反映腫瘤的療效情況。這些指標常在臨床應用，或許這些指標聯(lián)合mRECIST 標準可讓醫(yī)生更好地評價中晚期肝癌患者靶向治療的療效。例如AFP 是一種公認的腫瘤標志物，肝癌患者普遍存在血清AFP 高表達，且表達水平與肝癌惡性程度存在密切相關性，即腫瘤惡性程度越高，血清AFP 越高[65-69]。mRECIST作為中晚期肝癌治療療效評估標準，關于中晚期肝癌OS 預測因子和潛在替代終點的相關研究得出[70]，AFP>200 ng/mL 在mRECIST 標準中是獨立的預后因素。并且，AFP 是目前在與肝癌的惡性程度相關的免疫指標中應用最廣泛、最被大家熟悉的檢驗學指標，可在大多數(shù)醫(yī)院進行檢測，利于臨床的應用推廣。

8 展 望

在歷經半世紀的發(fā)展，肝癌治療的療效評估系統(tǒng)從WHO 標準、RECIST 標準等逐步發(fā)展至適合評估靶向治療的mRECIST 標準。相信隨著影像技術的發(fā)展，特別是CT、MR 灌注成像等功能影像學檢查技術和檢驗學的發(fā)展，相信將來在血流、形態(tài)、生化等方面對肝癌靶向治療的療效會有更加科學、更加全面的評價。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。