邢 艷 何 玥 吳玉梅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性常見的婦科惡性腫瘤之一，其年發(fā)病率以每年1%的速度增長，尤其是在高收入國家，可能與肥胖、圍絕經(jīng)期推遲及壽命延長有關(guān)[1]。盡管EC 多發(fā)生于絕經(jīng)后女性，但年齡＜40 歲的患者仍高達3%～14%[2]。子宮內(nèi)膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）是EC 的癌前病變，其發(fā)病率也有上升和年輕化的趨勢[3]。對于有生育要求的AEH 及早期EC 患者（early-stage endometrial cancer，EEC）來說，保留生育功能治療是十分重要的，也是國內(nèi)外諸多指南推薦的。目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍為孕激素聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)的方法，其完全緩解率為75%～100%[4-5]，其中16.6%～73.3%的患者成功妊娠[6-7]，45.6%成功分娩[7]，可見對AEH 及早期EC 患者實施保留生育功能治療雖能獲得較高的客觀緩解率，但妊娠率及分娩率并不高，導(dǎo)致上述患者既承擔(dān)復(fù)發(fā)甚至惡變的風(fēng)險，也未能完成生育，這也是目前臨床需攻克的難點。本文將就影響AEH 及EEC患者保留生育功能治療后妊娠結(jié)局相關(guān)影響因素進行綜述，以改善其妊娠結(jié)局。

1 年齡

年齡是評估育齡期女性生育力的有效手段。有研究要求保留生育功能治療患者的年齡≤40 歲，最高不超過45 歲，但女性的生育力早在30 歲開始下降，35 歲以后下降顯著，40～44 歲女性不孕癥的發(fā)生率高達64%[8]。已有研究發(fā)現(xiàn)，AEH 及EEC 保留生育功能治療成功后，年齡＜35 歲患者的臨床妊娠率為66.7%，年齡≥35 歲患者為26.7%，年齡是影響妊娠成功率的獨立因素（OR=7.118，P=0.006）[9]。因此高齡患者選擇保留生育功能治療應(yīng)更加謹(jǐn)慎，建議治療前進行生育力評估，結(jié)合患者年齡、卵巢儲備功能、輸卵管功能、子宮體及宮頸的結(jié)構(gòu)功能狀態(tài)、男方生育力等，預(yù)測保留生育功能治療后的妊娠可能性，正確選擇是否進行保留生育功能治療，對治療后的妊娠情況也有一定預(yù)測作用，同時建議治療后盡早開始生育及生活規(guī)劃。

2 胰島素抵抗及糖尿病

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性地過多分泌胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。糖尿病已被證實是促使子宮內(nèi)膜增生進展為子宮內(nèi)膜癌的重要原因[10]。合并IR 的AEH 及EEC患者經(jīng)保留生育功能治療后臨床妊娠率為40.9%，而未合并IR 的患者的妊娠率為65.9%[9]。IR 患者的高胰島素環(huán)境使卵母細胞質(zhì)量及發(fā)育潛力降低，子宮內(nèi)膜葡萄糖的供應(yīng)減少，子宮內(nèi)膜容受性下降，導(dǎo)致人工助孕時胚胎反復(fù)種植失敗[11]。二甲雙胍是臨床常用的一線降糖藥，在子宮內(nèi)膜癌細胞系中，二甲雙胍可以通過激活mTOR 和MAPK 信號通路達到抑制腫瘤細胞生長的作用，使糖尿病患者的腫瘤發(fā)病率降低31%，死亡率降低34%[12-13]。在保留生育功能治療中，采用二甲雙胍聯(lián)合孕激素治療可以使胰島素水平降低5.2 U/ml，血糖水平降低12 g/dl[14]，進而使本病的16 周完全緩解率提高10%[15]。但也有研究認(rèn)為，二甲雙胍聯(lián)合孕激素治療并不能提高本病的客觀緩解率，且僅有20%患者成功妊娠[16]。因此，二甲雙胍在AEH 及EEC 患者保留生育功能治療中的作用需進一步研究探索。

3 超重及肥胖

世界衛(wèi)生組織定義的超重標(biāo)準(zhǔn)是體重指數(shù)≥25kg/m2，≥30 kg/m2為肥胖。Kahn 等[17]發(fā)現(xiàn)，肥胖的不孕女性其AEH 及EC 的發(fā)病率是非肥胖患者的5.9 倍，保留生育功能治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險可提高2.0～10.0 倍[18-19]。肥胖患者多合并糖尿病、多囊卵巢綜合征及IR 等，均影響AEH 及EEC 患者治療后的妊娠結(jié)局，致使其臨床妊娠率下降10 倍[20]。減重在AEH 及EEC 患者保留生育功能治療中已成為研究的熱點，減重不僅可以提高疾病的完全緩解率，還能顯著提高妊娠及分娩率[21]。已有研究發(fā)現(xiàn)超重患者減重≥5%時，與未減重患者比較，其妊娠率由36.8%提高至88.0%（P ＜0.001），分娩率由31.5%提高至64.0%（P=0.033）[22]。因此，合并超重及肥胖的患者，需重視減重宣教，治療方案可選用左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）代替口服孕激素[23]，也可以聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍，以達到控制體重或減重的目的。

4 子宮內(nèi)膜損傷

宮腔粘連綜合征，即Asherman 綜合征，是指子宮內(nèi)膜基底層受損后功能層再生障礙，導(dǎo)致宮腔完全或部分粘連，可導(dǎo)致不孕癥。在AEH 及EEC 保留生育治療過程中，多次子宮內(nèi)膜診刮操作可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層損傷，進而出現(xiàn)宮腔粘連和/或子宮內(nèi)膜薄，降低妊娠成功率[24]。研究證實，宮腔粘連是影響AEH 及EEC 患者治療后妊娠成功率的獨立危險因素，其發(fā)生率約為15.2%[9]。宮腔粘連可導(dǎo)致胎盤附著部位異常，孕期出現(xiàn)前置胎盤、產(chǎn)后出血等風(fēng)險增加。排卵期子宮內(nèi)膜厚度是影響妊娠結(jié)局的重要因素[25]，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm 時，功能層較薄或缺失，子宮內(nèi)膜容受性受損[26]，輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）助孕的成功率降低，子宮內(nèi)膜厚度每降低1 mm，其妊娠率降低1%～8%[27]。因此，保留生育功能治療過程中應(yīng)避免過度診刮，注意子宮內(nèi)膜保護，同時積極探索減少診刮次數(shù)及損傷更小的評估子宮內(nèi)膜的方法。對于難治性或預(yù)期病程較長的患者，聯(lián)合用藥與孕激素單藥治療比較，并不能縮短治療周期或減少宮腔鏡手術(shù)次數(shù)[28]，但應(yīng)用LNG-IUS 的方法替代口服孕激素可以起到預(yù)防宮腔粘連的作用[29]。已有研究探索新的評估子宮內(nèi)膜的方式以降低子宮內(nèi)膜損傷，一項入組1551 例AEH 及EEC 患者的研究發(fā)現(xiàn)，微量子宮內(nèi)膜取樣活檢可獲取足夠的子宮內(nèi)膜標(biāo)本以進行組織病理學(xué)檢查，其靈敏度、特異性及陽性預(yù)測值分別為91.7%、100.0%、100.0%[30]，有潛力成為一種無創(chuàng)、高效的用于檢測AEH 及EEC 的方法。但初次進行診斷性宮腔鏡手術(shù)時，術(shù)中病灶的殘留情況與疾病完全緩解的時間及復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[31]，因此微量子宮內(nèi)膜取樣活檢技術(shù)僅適用于保留生育過程中進行疾病監(jiān)測，不適合初次診斷。但目前子宮內(nèi)膜取樣活檢技術(shù)尚未應(yīng)用于臨床，未來仍需多中心、大樣本研究進一步探索。

5 受孕方式

AEH 及EEC 患者經(jīng)保留生育功能治療達完全緩解至受孕成功的時間約為7.4 個月[19]，但疾病完全緩解至復(fù)發(fā)的時間也僅為9.6～17.6 個月[32]，再次保留生育功能治療后的妊娠率降至11.1%[33]，故建議保留生育功能治療成功后盡快積極試孕。ART 與自然受孕比較，妊娠成功率提高至73.5%[7]。但ART 促排卵助孕治療對本病的影響目前存在爭議。有研究認(rèn)為克羅米芬的促排卵治療，尤其是治療時間＞6 個周期，會增加EC 風(fēng)險[34]。但也有研究明確指出ART 助孕時，促排卵期間的雌激素水平、用藥方案及促性腺激素總劑量與本病復(fù)發(fā)無關(guān)[35]。為避免促排卵對EC 的影響，在疾病完全緩解后、促排卵治療同時放置LNG-IUS 可以使子宮內(nèi)膜不受促排卵藥物影響，且不降低獲卵數(shù)、受精率、卵裂率和優(yōu)質(zhì)胚胎率[36]，不影響ART 助孕的成功率。因此，AEH 及EC 患者在保留生育功能治療獲得完全緩解后，應(yīng)積極采用ART 助孕，盡快完成生育。

6 結(jié)語與展望

通過對保留生育功能治療后影響妊娠結(jié)局的因素進行綜述分析，發(fā)現(xiàn)年齡、合并胰島素抵抗及糖尿病、肥胖及超重、子宮內(nèi)膜損傷及受孕方式對AEH 及EEC 患者是否成功妊娠起著關(guān)鍵作用。通過評估治療前生育力、制訂合理的用藥方案、選擇更高效的受孕方式、有效控制及治療合并癥、開拓新技術(shù)進行子宮內(nèi)膜組織學(xué)評估、重視生活指導(dǎo)及宣教等，可有效提高保留生育功能治療后的妊娠成功率，但目前臨床上仍以回顧性、小樣本研究為主，期待未來有更多的前瞻性、多中心、大樣本研究進一步探究AEH 及EEC患者保留生育功能治療策略，改善治療及妊娠結(jié)局。