遲雨佳 劉奕良 趙軍

1 前言

惡性間皮瘤是一種高侵襲性、預(yù)后不良的惡性腫瘤，發(fā)病率約1.5/1,000,000人，常見(jiàn)于男性[1]。此前因發(fā)達(dá)國(guó)家工業(yè)化程度較高，惡性間皮瘤的發(fā)生率高于發(fā)展中國(guó)家，但近年來(lái)中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。我國(guó)每年約有2,000例新發(fā)病例，年死亡約1,600例，年增長(zhǎng)率約為2.5%[1]。據(jù)研究模型[2]推測(cè)，至2030年我國(guó)間皮瘤發(fā)生率將升至1.9/1,000,000人。惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是間皮瘤中的主要類型，約占所有間皮瘤的90%[3]。由于MPM發(fā)病隱匿、潛伏周期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，患者診斷時(shí)通常已是疾病晚期，難以手術(shù)切除。因此，MPM致死率高，患者5年生存率不足10%，中位總生存（overall survival, OS）僅9個(gè)月-12個(gè)月[4]。此類疾病給患者及其家庭帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)和影響。

MPM的主要危險(xiǎn)因素為石棉暴露，約80%的患者有石棉接觸史。其他的致病因素還包括某些遺傳基因的突變、輻射以及猿猴病毒40等[5]。石棉致病機(jī)制主要為：石棉纖維浸潤(rùn)到正常間皮細(xì)胞中后誘發(fā)巨噬細(xì)胞在該部位的聚集，并持續(xù)釋放炎性細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致間皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化為間皮瘤細(xì)胞。間皮瘤細(xì)胞的惡性病變進(jìn)一步促使免疫抑制性微環(huán)境形成，導(dǎo)致免疫逃逸和血管生成，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[6]?；谶@一致病機(jī)制，通過(guò)免疫治療調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境并避免免疫逃逸成為一種潛在的治療選擇，并逐步經(jīng)過(guò)臨床前、多期臨床研究驗(yàn)證最終應(yīng)用于臨床。本文將闡述胸膜間皮瘤的流行病學(xué)、治療方法以及研究進(jìn)展，并將著重關(guān)注免疫治療在胸膜間皮瘤領(lǐng)域的最新臨床應(yīng)用進(jìn)展。

2 MPM組織學(xué)分型及預(yù)后

MPM具有高度異質(zhì)性[5]。根據(jù)組織學(xué)分型，MPM可以劃分為上皮型間皮瘤和非上皮型間皮瘤（包括肉瘤樣間皮瘤、雙相型間皮瘤和非常罕見(jiàn)的結(jié)締組織增生型間皮瘤），其中以上皮型間皮瘤最為常見(jiàn)，占所有組織學(xué)分型的70%-80%。不同組織學(xué)類型的間皮瘤預(yù)后有所不同，其中上皮型間皮瘤預(yù)后最好，中位OS可達(dá)13.1個(gè)月，而肉瘤樣間皮瘤預(yù)后最差，中位OS僅約4個(gè)月[5]。由于此前的生存期相關(guān)研究均以化療方案作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段，因此，不同組織學(xué)分型亞組的預(yù)后可能僅反映該亞組對(duì)化療的敏感程度。

3 MPM的現(xiàn)有治療方法

此前MPM預(yù)后不良，主要原因是缺乏有效的治療選擇。2003年-2020年間，培美曲塞+鉑類聯(lián)合方案是MPM唯一獲批的一線治療方案，但對(duì)晚期MPM患者的臨床轉(zhuǎn)歸改善十分有限，中位OS較順鉑單藥僅延長(zhǎng)3個(gè)月[7]。盡管靶向治療手段在近二十年間飛速發(fā)展，但MPM患者似乎并未能從中獲益。全面基因組研究顯示，MPM中的原癌基因驅(qū)動(dòng)型突變十分罕見(jiàn)，反之，絕大多數(shù)突變均為抑癌基因的失活性突變，如CDKN2A/2B、BAP1、NF2、TP53等。在原癌基因驅(qū)動(dòng)的多種腫瘤中，靶向原癌基因激活性突變的治療藥物已層出不窮，但可精準(zhǔn)靶向抑癌基因失活突變的藥物研發(fā)卻困難重重。因此，MPM的靶向治療進(jìn)展甚微[7]。2015年，一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究（MAPS）顯示貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療可改善患者OS [較單用化療風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）=0.77；P=0.016,7]和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）（HR=0.61,P＜0.000,1），因而獲得美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦，但其3級(jí)以上血管相關(guān)不良反應(yīng)事件（adverse event, AE）風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，且未能獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)[8]。

近期基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展使研究者發(fā)現(xiàn)間皮瘤中的基因突變數(shù)量或遠(yuǎn)高于既往發(fā)現(xiàn)，包括點(diǎn)突變、微小缺失突變和拷貝數(shù)變異等。這些大量存在的基因突變可能導(dǎo)致新抗原產(chǎn)生，并與腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞的克隆增殖相關(guān)。因此，越來(lái)越多的研究提示MPM可能免疫原性較強(qiáng)。就組織學(xué)分型細(xì)分發(fā)現(xiàn)，肉瘤樣間皮瘤的腫瘤微環(huán)境中存在浸潤(rùn)性T細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的富集，提示該亞型間皮瘤存在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與血管富集微環(huán)境[7]。此類研究以及免疫治療在其他瘤種中的快速進(jìn)展推動(dòng)了免疫治療在MPM中的探索和應(yīng)用。2020年10月，雙免疫聯(lián)合治療（納武利尤單抗+伊匹木單抗方案）因在晚期MPM治療中生存獲益顯著，經(jīng)FDA獲批上市并成為MPM新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

晚期MPM的二線及后線治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，僅納武利尤單抗單藥基于一項(xiàng)II期臨床研究在日本獲批。多項(xiàng)基于程序性死亡受體1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制劑單藥或雙免疫聯(lián)合方案二線或后線治療MPM的初步研究數(shù)據(jù)提示免疫帶來(lái)臨床獲益。NCCN指南推薦培美曲塞（1類推薦）、納武利尤單抗±伊匹木單抗、帕博利珠單抗、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱（2類推薦）用于復(fù)發(fā)/疾病進(jìn)展患者的挽救治療，但因未獲批，仍為適應(yīng)證外用藥，且絕大多數(shù)藥物均缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究的支持[9]。

4 免疫治療在MPM中的研究進(jìn)展

4.1 一線治療

4.1.1 雙免疫聯(lián)合治療（納武利尤單抗+伊匹木單抗） 雙免疫聯(lián)合治療是繼含鉑化療方案后唯一獲批的MPM一線治療方案，其獲批的關(guān)鍵研究為CheckMate 743研究[10]。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性III期研究（n=605），納入未經(jīng)治療的、組織學(xué)確診為不可切除性MPM患者，隨機(jī)分組接受雙免疫聯(lián)合治療組（納武利尤單抗3 mg/kgQ2W+伊匹木單抗1 mg/kgQ6W，最多治療2年，n=303），或鉑類+培美曲塞化療組[培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2或卡鉑曲線下面積（area under the curve, AUC）5Q3W，最多治療6個(gè)周期，n=302]。中位隨訪29.7個(gè)月時(shí)，雙免疫聯(lián)合治療組患者的OS較化療組顯著改善（18.1個(gè)月vs14.1個(gè)月，HR=0.74；P=0.002），兩組患者的2年OS率分別為41%和27%[10]。近期公布的3年生存隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了雙免疫為MPM患者帶來(lái)的長(zhǎng)期生存獲益。中位隨訪3年（35.5個(gè)月）結(jié)果顯示，兩組患者的3年生存率分別為23%和15%（HR=0.73, 95%CI:0.61-0.87）[13]。雙免疫組中位持續(xù)緩解時(shí)間（duration of response, DOR）顯著長(zhǎng)于化療（11.6個(gè)月vs6.7個(gè)月），患者結(jié)束雙免疫治療已約1年的情況下，雙免疫組的3年DOR率達(dá)28%，而化療組該比率為0[13]。雙免疫方案呈現(xiàn)出了顯著的“長(zhǎng)拖尾”效應(yīng)，且這一優(yōu)勢(shì)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)愈加凸顯。

持久的治療反應(yīng)或與雙免疫聯(lián)合治療的機(jī)制有關(guān)，研究提示PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合疊加效應(yīng)遠(yuǎn)大于兩者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的效應(yīng)總和。聯(lián)合治療可最大程度減少耗竭表型的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞比例，增加活性效應(yīng)T細(xì)胞的存在比例（包括活性CD8+和CD4+效應(yīng)細(xì)胞）[11]，并可協(xié)同刺激激活的CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤細(xì)胞[與各抑制劑單獨(dú)用藥相比，T細(xì)胞浸潤(rùn)比例升高（P＜0.05）]，最終持久地刺激抗腫瘤免疫效應(yīng)[12]。

無(wú)論MPM組織學(xué)分型如何，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，患者均可從雙免疫治療中獲益，但非上皮型間皮瘤患者（HR=0.48）比上皮型間皮瘤患者（HR=0.85）獲益程度似乎更高[13]。值得注意的是，非上皮型與上皮型MPM患者接受雙免疫治療的OS類似（18.1個(gè)月vs18.2個(gè)月），因此，OS獲益程度的差別其實(shí)主要來(lái)自于兩亞組患者對(duì)化療的治療反應(yīng)差異：非上皮型MPM患者對(duì)化療相對(duì)更不敏感，接受化療的中位OS僅為8.8個(gè)月（vs上皮型：16.7個(gè)月），因此在該組織型亞組的患者中，雙免疫治療相較化療的生存優(yōu)勢(shì)尤為顯著[13]。

類似地，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)水平如何均可從雙免疫治療中獲益，但PD-L1≥1%的患者OS獲益更為顯著（HR=0.69;vsPD-L1＜1%: HR=0.94）。同樣應(yīng)注意到PD-L1≥1%或＜1% MPM人群接受雙免疫治療的中位OS其實(shí)并無(wú)顯著差異（18.0個(gè)月vs17.3個(gè)月），生存優(yōu)勢(shì)的差異主要取決于兩組人群對(duì)化療的不同治療反應(yīng)。PD-L1＜1%人群接受化療的OS似乎優(yōu)于PD-L1陽(yáng)性人群（16.5個(gè)月vs13.3個(gè)月），因而縮小了與雙免疫治療組之間的生存差異[10]。這一結(jié)果仍需謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)镻D-L1表達(dá)并非本研究的分層因素，因此可能造成組間偏倚，且PD-L1＜1%人群樣本量較小。因此，PD-L1是否可作為判斷患者生存預(yù)后的生物標(biāo)志物，仍需要進(jìn)一步的探索研究。

雙免疫治療組與化療組的中位PFS并無(wú)顯著差異（6.8個(gè)月vs7.2個(gè)月，HR=0.92），但兩組PFS曲線出現(xiàn)交叉，即研究初期化療組PFS獲益優(yōu)于雙免疫治療組，但研究8個(gè)月時(shí)兩曲線到達(dá)交叉點(diǎn)，其后雙免疫治療組的長(zhǎng)期生存預(yù)后顯著優(yōu)于化療，且優(yōu)勢(shì)隨隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而擴(kuò)大。雙免疫組的3年P(guān)FS率14%，而化療組僅為1%[13]。交叉生存曲線提示化療的疾病控制快速但并不持久，而免疫治療組部分患者在治療初始階段可能無(wú)響應(yīng)，但是后續(xù)一旦有響應(yīng)的患者可獲得長(zhǎng)期生存，因此按照常規(guī)比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)（如Kaplan-Meier法計(jì)算的中位生存期），雙免疫治療由于延遲的臨床效應(yīng)可能導(dǎo)致治療獲益無(wú)法得到充分體現(xiàn)。此外，MPM有關(guān)PFS的影像學(xué)評(píng)估可能極具挑戰(zhàn)，因腫瘤在連續(xù)的計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）評(píng)估中缺乏清晰的邊界，此時(shí)難以準(zhǔn)確評(píng)估其真實(shí)體積變化，可能造成PFS的誤判[13]。因此，OS在MPM中可能是更客觀且可信的研究終點(diǎn)。

在安全性方面，免疫聯(lián)合組的3級(jí)-4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment-related adverse event, TRAE）發(fā)生率與化療組類似（31%vs32%）[13]。3例（1%）免疫聯(lián)合組患者發(fā)生治療相關(guān)死亡事件（原因分別為肺炎、腦炎和急性心力衰竭），化療組則有1例（＜1%，因骨髓抑制）治療相關(guān)死亡[13]。納武利尤單抗+伊匹木單抗的雙免疫聯(lián)合方案較標(biāo)準(zhǔn)化療顯著改善MPM患者總生存，安全性可控，因此，美國(guó)FDA于2020年10月批準(zhǔn)其用于未經(jīng)治療、不可切除的MPM的一線治療。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）也于2021年6月批準(zhǔn)納武利尤單抗+伊匹木單抗的雙免疫聯(lián)合方案用于未經(jīng)治療、不可切除的非上皮型MPM一線治療。

4.1.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療 一項(xiàng)單臂、I期/II期研究[14]評(píng)估了度伐利尤單抗+化療（CPPD/PEM）一線治療初治、不可切除性MPM的療效（DREAM,n=54），結(jié)果顯示患者6個(gè)月時(shí)的PFS率為57%，客觀緩解率（objective response rate, ORR）為48%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.6個(gè)月。15%的患者發(fā)生3級(jí)-4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括血脂上升、胰腺炎和腎損傷等。另一項(xiàng)評(píng)估度伐利尤單抗+化療一線治療MPM的單臂II期研究PrE0505[15]也得到了相似的治療結(jié)局，患者中位PFS和OS分別為6.7個(gè)月和20.4個(gè)月，2年P(guān)FS率和OS率分別為10.9%和44.2%，ORR達(dá)56.4%。日本研究者也在開(kāi)展一項(xiàng)納武利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在初治、不可切除性MPM患者中的II期探索性試驗(yàn)（JME-001）[16]，結(jié)果顯示，77.8%（14/18）的患者達(dá)到完全緩解（complete response, CR）或PR，疾病控制率（disease control rate, DCR）達(dá)94.4%，且聯(lián)合方案安全性可控，常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、呃逆、厭食、便秘、皮疹、貧血、疲勞等。僅1例患者因≥3級(jí)不良反應(yīng)中止用藥，無(wú)一例患者因不良反應(yīng)死亡。此外，加拿大癌癥研究組正在開(kāi)展帕博利珠單抗聯(lián)合化療的II期/III期研究（NCT 02784171）、PrECOG在評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合化療的大樣本數(shù)據(jù)（DREAM3R, NCT04334759）、歐洲胸部腫瘤研究組也在探索貝伐珠單抗與阿替利珠單抗的聯(lián)合方案（BEAT-meso,NCT03762018）。

4.2 二線治療

4.2.1 單藥治療 已有多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥正在研究之中，其中納武利尤單抗單藥已在日本獲批用于治療二線及后線MPM患者。

納武利尤單抗的獲批主要基于MERIT研究的結(jié)果。MERIT研究是一項(xiàng)日本單臂II期研究（n=34）[17]，評(píng)估了有既往化療史患者接受納武利尤單抗治療的療效和安全性。其主要終點(diǎn)ORR達(dá)29%（10/34），且與PD-L1表達(dá)水平相關(guān)：PD-L1≥1%和＜1%人群的ORR分別為40%和8%。MERIT研究[17]中患者接受納武利尤單抗的中位PFS和OS分別為6.1個(gè)月和17.3個(gè)月。76%的患者經(jīng)歷TRAE但安全性可控。最短隨訪36個(gè)月時(shí)，患者DCR為67.6%，3年P(guān)FS率和OS率分別為12.7%和23.5%[18]?；谠撗芯?，納武利尤單抗在日本獲批用于不可切除性、復(fù)發(fā)性MPM的二線治療。NivoMes[19]是另一項(xiàng)單中心、單臂II期研究（n=34），評(píng)估納武利尤單抗單藥在接受至少一種化療方案后復(fù)發(fā)的MPM患者中的療效和安全性，研究提示47%（16/34）患者在研究12周時(shí)可達(dá)到疾病控制，其中8例為部分緩解（partial response, PR），8例為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）。在該人群中，PD-L1表達(dá)水平不影響治療反應(yīng)。這一生物標(biāo)志物探索結(jié)果與MERIT研究相悖，但由于兩項(xiàng)研究樣本量均較小，難以有所定論。

上述研究推動(dòng)了III期隨機(jī)對(duì)照研究CONFIRM的開(kāi)展，332例經(jīng)治、不可切除、組織學(xué)確診的惡性間皮瘤患者隨機(jī)分配至納武利尤單抗組（n=221, 240 mg,Q2W）或安慰劑組（n=111）[20]。該研究入組人群主要為3線及后線患者，免疫治療組3線以上患者占比71%，安慰劑組比例為67%。結(jié)果顯示，納武利尤單抗組與安慰劑組的中位OS分別為9.2個(gè)月vs6.6個(gè)月（HR=0.72,P=0.018），研究者評(píng)估的PFS分別為3.0個(gè)月vs1.8個(gè)月（HR=0.61,P＜0.001）。兩組的12個(gè)月OS率分別為39.5%和26.9%；12個(gè)月PFS率則分別為14.5%和4.9%。兩組患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率類似，納武利尤單抗組和安慰劑組的≥3級(jí)AE發(fā)生率分別為45%和42%，兩組分別有3.6%（n=5）和5.3%（n=4）患者發(fā)生嚴(yán)重AE導(dǎo)致死亡[20]。

就亞組分析而言，PD-L1≥1%人群中納武利尤單抗與安慰劑組的中位OS分別為8.0個(gè)月vs8.7個(gè)月（HR=0.95），在PD-L1＜1%人群中則分別為9.0個(gè)月vs6.4個(gè)月（HR=0.74,P=0.115）[20]。納武利尤單抗在PD-L1陰性人群中的獲益似乎更為明顯，這一結(jié)果與其他大部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥研究和雙免疫聯(lián)合治療結(jié)果不一致。鑒于該分層分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能不足，并不具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05），且兩亞組人群安慰劑組的結(jié)果差異較大（8.7個(gè)月vs6.4個(gè)月），提示可能存在人群偏倚，因此對(duì)這一結(jié)果仍需謹(jǐn)慎解讀。組織學(xué)亞型的分析結(jié)果也與一線雙免疫聯(lián)合治療有所差異，本研究中上皮型間皮瘤患者接受納武利尤單抗較安慰劑的獲益顯著（中位OS：9.4個(gè)月vs6.6個(gè)月，HR=0.71，P=0.021），而非上皮型間皮瘤患者接受納武利尤單抗治療并無(wú)顯著獲益（中位OS：5.9個(gè)月vs6.7個(gè)月，P=0.572）[20]?？赡芴崾緦?duì)于惡性度高、進(jìn)展快的非上皮型間皮瘤患者，免疫治療在免疫功能良好的初治患者中使用的獲益會(huì)優(yōu)于后線患者。

一項(xiàng)帕博利珠單抗單藥、Ib期研究KEYNOTE-028[21]（n=25）證實(shí)20%（5/25）既往經(jīng)治的MPM患者經(jīng)帕博利珠單抗治療后可達(dá)PR，52%（n=13）可達(dá)SD，無(wú)治療相關(guān)死亡或?qū)е轮委熤兄沟牟涣际录?。另一?xiàng)芝加哥協(xié)作組開(kāi)展的II期研究（NCT02399371,n=65）[22]則顯示，經(jīng)治MPM患者接受帕博利珠單抗治療后，19%患者可達(dá)到PR，無(wú)預(yù)期外的不良反應(yīng)。ORR與PD-L1表達(dá)似乎相關(guān)，PD-L1≥50%、1%-49%和＜1%人群的ORR分別為31%、26%和7%?；颊叩闹形籔FS和OS分別為4.5個(gè)月和11.5個(gè)月[22]。此后III期研究PROMISE-meso（n=144）[23]比較了帕博利珠單抗與研究者選擇的化療方案在經(jīng)治晚期MPM患者中的療效，但未能達(dá)到其主要終點(diǎn)：盡管帕博利珠單抗組患者ORR顯著較高（vs化療組：22%vs6%，P=0.004），但無(wú)論是總?cè)巳夯騊D-L1各分層人群的PFS或OS都未能得到顯著改善（總?cè)巳褐形籔FS：2.5個(gè)月vs3.4個(gè)月，HR=1.06，P=0.76；OS：10.7個(gè)月vs11.7個(gè)月，HR=1.04，P=0.85）。

Avelumab的Ib期單藥研究（JAVELIN Solid Tumor Trial）[24]納入53例經(jīng)治MPM患者，結(jié)果顯示總體人群的ORR為9%，PD-L1陽(yáng)性和陰性人群（以5%為閾值）ORR分別為19%和7%。總體人群的中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為10.7個(gè)月。9%的患者發(fā)生3級(jí)-4級(jí)治療相關(guān)不良事件，無(wú)治療相關(guān)死亡。

Tremel i mu mab的I I期雙盲、安慰劑對(duì)照研究（DETERMINE,n=571）[25]初步療效分析顯示其后線治療MPM患者的ORR為4.5%，研究未能達(dá)到其主要終點(diǎn)，Tremelimumab較安慰劑未能顯示出在OS上的顯著延長(zhǎng)或改善（7.7個(gè)月vs7.3個(gè)月，HR=0.92）。

4.2.2 雙免疫聯(lián)合治療 納武利尤單抗和伊匹木單抗的雙免疫聯(lián)合方案依舊是聯(lián)合治療的關(guān)注重點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、非比較性II期研究（IFCT-1501 MAPS2,n=125）[26]將經(jīng)治MPM患者隨機(jī)分配至雙免疫聯(lián)合組或單藥治療組，結(jié)果顯示兩組患者12周的DCR分別為50%和44%，ORR分別為28%和19%。分析顯示，高PD-L1表達(dá)（≥25%）患者的治療反應(yīng)似乎更佳，ORR可達(dá)65%-71%。但該研究在PD-L1表達(dá)評(píng)估上存在一定限制，一是高表達(dá)患者樣本量較?。▋H23例）；二是PD-L1表達(dá)檢測(cè)應(yīng)用了兩種不同抗體：SP-263（n=125）和Dako 28-8（n=99），檢測(cè)一致性上的差異或不能完全避免。因此，有關(guān)高PD-L1表達(dá)人群的亞組結(jié)果仍需謹(jǐn)慎解讀。在安全性方面，聯(lián)合治療的AE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較單藥增加，≥3級(jí)AE發(fā)生率分別為26%和14%。聯(lián)合組有3例（5%）患者發(fā)生治療相關(guān)死亡（主要原因?yàn)楦窝?、腦炎和急性腎衰竭）[26]。

另一類似的II期單臂研究（INITIATE）[27]也評(píng)估了該雙免疫聯(lián)合方案在至少接受過(guò)一種鉑類化療后疾病進(jìn)展的難治性MPM患者中的療效，結(jié)果顯示29%（n=10）患者達(dá)到PR，38%（n=13）患者達(dá)到SD，總DCR達(dá)68%。該研究中腫瘤PD-L1表達(dá)水平也與聯(lián)合治療的療效相關(guān)。兩項(xiàng)研究結(jié)果的一致性再次驗(yàn)證了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于惡性胸膜間皮瘤二線或后線治療的療效和安全性。納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗也被指南推薦用于二線及后線患者治療選擇[9,28,29]。

此外，NIBIT-M ESO-1試驗(yàn)（n=40）[30]評(píng)估了Tremelimumab和度伐利尤單抗雙免疫聯(lián)合方案在不可切除性MPM患者二線治療中的療效，28%（11/40）患者顯示出免疫相關(guān)ORR（immune-related ORR, irORR），DCR為65%，基線腫瘤PD-L1水平與irORR不相關(guān)[30]?；颊咧形籔FS和OS分別為5.7個(gè)月和16.6個(gè)月，18%的患者發(fā)生3級(jí)-4級(jí)TRE。

5 免疫治療相關(guān)生物標(biāo)志物探索

某些具有一定敏感性和特異性的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物已應(yīng)用于MPM的診斷，如鈣網(wǎng)膜蛋白和WT1，但MPM的療效預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物尚未能明確[3]。PD-L1表達(dá)水平已廣泛應(yīng)用于PD-1/PD-L1抑制劑的療效預(yù)測(cè)，但仍存在諸多爭(zhēng)議（即并非在所有臨床環(huán)境下對(duì)所有免疫治療的療效均可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)），低PD-L1表達(dá)患者也有可能從納武利尤單抗或阿替利珠單抗治療中同等獲益[31]，且非小細(xì)胞肺癌中的數(shù)項(xiàng)雙免疫聯(lián)合研究均提示其預(yù)測(cè)效應(yīng)在雙免疫臨床環(huán)境下有所削弱。如CheckMate 227和CheckMate 9LA都表明無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，雙免疫或者雙免疫聯(lián)合化療都可比化療組獲得顯著生存獲益[32]。

MPM中有關(guān)PD-L1表達(dá)的預(yù)測(cè)效能的探索則更在起步階段[33]。首先，不同MPM標(biāo)本中的PD-L1表達(dá)譜迥異，PD-L1陽(yáng)性率可從20%-70%不等。可能有多重原因造成這一現(xiàn)象：①PD-L1抗體檢測(cè)的不一致性，除常用的SP-263外，其他檢測(cè)抗體還包括E1L3N和28-8等；②腫瘤本質(zhì)上可能是高度異質(zhì)性的，采樣和檢測(cè)的限制可能導(dǎo)致樣本的選擇偏倚；③不同組織學(xué)亞型可能影響其表達(dá)率，如非上皮型間皮瘤特別是肉瘤樣間皮瘤中，PD-L1表達(dá)水平顯著較高；④不同研究中PD-L1陽(yáng)性判斷的閾值也有所不同；⑤目前有關(guān)PD-L1陽(yáng)性率及其預(yù)測(cè)效應(yīng)的數(shù)據(jù)均來(lái)自一些小樣本量的小型研究，數(shù)據(jù)可信度有限，需要更多大型研究來(lái)驗(yàn)證其真實(shí)表達(dá)及與有效性的相關(guān)性[33]。

CheckMate 743的3年隨訪分析還進(jìn)一步對(duì)其他生物標(biāo)志物進(jìn)行了探索，包括4基因炎癥特征評(píng)分[4-gene inflammatory signature score，包括CD8A、STAT1、LAG3，以及CD274（PD-L1）基因、肺免疫預(yù)后指數(shù)（lung immune prognostic index, LIPI）、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）]。研究[13]發(fā)現(xiàn)高4基因炎癥特征評(píng)分與雙免疫組生存獲益顯著改善相關(guān)。將所有檢測(cè)樣本的中位值作為截?cái)嘀担p免疫組高評(píng)分和低評(píng)分人群的中位OS分別為21.7個(gè)月和16.8個(gè)月（HR=0.57）；但在化療組未觀察到這種相關(guān)性（HR=1.14）。而LIPI和TMB與生存獲益無(wú)關(guān)。

6 總結(jié)與展望

MPM疾病罕見(jiàn)且治療選擇少，近二十年來(lái)MPM的臨床治療進(jìn)展甚微，患者臨床需求亟待滿足?；驒z測(cè)技術(shù)逐漸揭示了MPM“免疫原性”的腫瘤微環(huán)境性質(zhì)，并逐漸推動(dòng)免疫治療在該領(lǐng)域的發(fā)展，從而革新了這類罕見(jiàn)患者的治療格局。2020年納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的雙免疫治療方案獲批用于MPM的一線治療，極大程度上改變了MPM的臨床治療現(xiàn)狀，為患者提供了更多治療選擇。不同組織學(xué)類型胸膜間皮瘤對(duì)化療的敏感性不同，非上皮型MPM對(duì)化療極度不敏感；但對(duì)于一線雙免疫治療，上皮型和非上皮型MPM可得到同等獲益。MPM的二線治療選擇匱乏也是臨床難點(diǎn)之一，對(duì)于前序已經(jīng)接受過(guò)化療治療的MPM患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但現(xiàn)有的I期/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示免疫治療也可成為該類患者的治療選擇。生物標(biāo)志物的探索是免疫治療的熱門(mén)話題。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，PD-L1水平在MPM的免疫治療中更多是作為一個(gè)預(yù)后生物標(biāo)志物，而不是免疫治療療效的理想預(yù)測(cè)型生物標(biāo)志物。而且，目前對(duì)于MPM中PD-L1的表達(dá)評(píng)估也沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)CheckMate 743最近公布的生物標(biāo)志物探索結(jié)果提示TMB不能有效預(yù)測(cè)免疫治療OS獲益，但對(duì)PFS獲益是否有提示作用尚不得而知。雖然CheckMate 743研究的探索性分析發(fā)現(xiàn)4個(gè)炎癥相關(guān)基因的高表達(dá)可有效預(yù)測(cè)雙免疫一線治療MPM的療效，但該標(biāo)志物應(yīng)用到臨床尚需要更多的研究數(shù)據(jù)。目前，除雙免疫聯(lián)合治療在一線的應(yīng)用外，免疫聯(lián)合或單藥方案的二線治療以及多種新興靶點(diǎn)探索的相關(guān)研究也正在進(jìn)行之中。此外，生物標(biāo)志物的進(jìn)一步探索和應(yīng)用仍是重點(diǎn)，以便更好地篩選出最佳獲益人群，達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的。多學(xué)科協(xié)作對(duì)免疫聯(lián)合或單藥治療的長(zhǎng)期安全性管理日益規(guī)范，也將減少臨床醫(yī)生對(duì)其在真實(shí)世界臨床環(huán)境中的用藥顧慮，進(jìn)一步推動(dòng)其臨床應(yīng)用。

致謝 感謝百時(shí)美施貴寶公司對(duì)論文撰寫(xiě)中資料收集的贊助支持。此次資助不影響論文數(shù)據(jù)搜集、結(jié)果分析解讀及結(jié)論。