馬寧寧，劉曉蓮，楊藏軍，韓 嘯，葛 娜，代景茹

（河北冀衡藥業(yè)股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

非布司他，又名非布索坦，化學(xué)名為2-[3-氰基-4-(2-異丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，是氧化和還原形式的黃嘌呤氧化酶的非嘌呤類似物抑制劑。非布司他是一種新型口服抗高尿酸藥物，其治療效果是通過促進(jìn)尿酸排泄，從而降低血清尿酸來實(shí)現(xiàn)的。在痛風(fēng)的治療上非布司他相對(duì)其他藥物，具有強(qiáng)效、高度選擇性、副作用更少、安全性更高等優(yōu)勢(shì)，已逐漸取代別嘌醇、苯溴馬隆，成為當(dāng)前臨床治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的優(yōu)選藥物。

非布司他的主要官能團(tuán)有氰基、異丁氧基、噻唑環(huán)、羧基等，根據(jù)官能團(tuán)的引入順序，引入方式，以及初始原料的選擇不同，合成路線也不同，目前有多篇公開的非布司他合成工藝的相關(guān)文獻(xiàn)與專利，本研究首先通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)與專利的分析確定了既經(jīng)濟(jì)合理又適合工業(yè)化生產(chǎn)的非布司他合成工藝。

非布司他合成工藝路線：以2-（3-醛基-4-羥基苯基）-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑（中間體3）為起始原料，先與1-溴代異丁烷發(fā)生異丁基化反應(yīng)，后與鹽酸羥胺發(fā)生氰基化反應(yīng)，最后在堿性環(huán)境中水解合成非布司他。該起始原料廉價(jià)易得，每個(gè)步驟的反應(yīng)溫度均＜100℃，反應(yīng)過程只是攪拌、加熱等，后處理簡(jiǎn)單，同時(shí)各步驟反應(yīng)的中間體均為固體粉末，易于分離，非常適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

1 主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

UltiMate 3000型高效液相色譜（賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司），PURELAB flex型超純水儀（威立雅水處理技術(shù)（上海）有限公司），BSA224S型電子分析天平（賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司），KQ-250DB型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（上海耀裕儀器設(shè)備有限公司）、電子天平（上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司）、加熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）、循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）。

2-（3-醛基-4-羥基苯基）-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑（上海麥克林生化科技有限公司）；1-溴代異丁烷（上海麥克林生化科技有限公司）；碳酸鉀（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；DMF（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；鹽酸羥胺（上海麥克林生化科技有限公司）；甲酸（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；甲酸鈉（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；氫氧化鈉（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；無水乙醇（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；以上均為分析純?cè)噭?。乙腈（美?guó)迪馬科技有限公司），色譜純?cè)噭?/p>

2 方法與結(jié)果

2.1 2-（3-醛基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基

-5-甲酸乙酯噻唑（中間體4）合成

2.1.1 中間體4取代反應(yīng)合成方程式中間體4取代反應(yīng)合成方程式如圖1所示。

圖1 中間體4取代反應(yīng)合成方程式Fig.1 The intermediate-4 substitution reaction synthesis equation of Eq

2.1.2 影響反應(yīng)的因素

圖1中，中間體4的合成是一個(gè)親核取代反應(yīng)，影響的因素主要為反應(yīng)物的物質(zhì)的量比及堿的用量等。

2.1.2 .1 反應(yīng)物物質(zhì)的量比對(duì)取代反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：中間體3∶K2CO3的物質(zhì)的量比為1∶2，60 g的DMF，反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時(shí)間4 h。

實(shí)驗(yàn)研究反應(yīng)物物質(zhì)的量比對(duì)取代反應(yīng)的影響見表1。

表1 反應(yīng)物物質(zhì)的量比對(duì)取代反應(yīng)的影響Table 1 Effects of the molar ratio of the reactants on the substituted reactions

由表1可見，隨著溴代異丁烷的用量的增加，反應(yīng)收率不斷上升，中間體3的剩余量也在不斷減少。當(dāng)n(中間體3)∶n(1-溴代異丁烷)為1∶2.5時(shí)，繼續(xù)增加1-溴代異丁烷用量，產(chǎn)物收率并無明顯增加。但從成本等角度綜合考慮，因此n(中間體3)∶n(1-溴代異丁烷)=1∶2.5為最優(yōu)的物料物質(zhì)的量比。

2.1.2 .2 堿用量對(duì)取代反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：中間體3∶1-溴代異丁烷的物質(zhì)的量比為1∶2.5，60 g的DMF，反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時(shí)間4 h。

實(shí)驗(yàn)研究堿用量對(duì)取代反應(yīng)的影響見表2。

表2 堿用量對(duì)取代反應(yīng)的影響Table 2 Effects of the base dosage on the substitution reactions

由表2可知，當(dāng)K2CO3的用量太低甚至沒有時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)生的酸不能被較好的吸收，不利于反應(yīng)正向進(jìn)行。因此，對(duì)K2CO3的投料比進(jìn)行了篩選。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可得，隨著K2CO3的用量的增加，中間體3的剩余量逐漸減少，當(dāng)n(中間體3)∶n(K2CO3)=1∶2時(shí)，中間體3無剩余，此時(shí)用水量也可以降到最低，從節(jié)約用水角度出發(fā)，n(中間體3)∶n(K2CO3)=1∶2時(shí)，為該步取代反應(yīng)的最佳堿用量。2.1.2.3 用水量對(duì)取代反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：7.5 g中間體3，中間體3∶1-溴代異丁烷：K2CO3的物質(zhì)的量比為1∶2.5∶2，60 g的DMF，反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時(shí)間4 h。

實(shí)驗(yàn)研究不同用水量對(duì)取代反應(yīng)的影響見表3。

表3 不同用水量對(duì)取代反應(yīng)的影響Table 3 Effects of different water consumption on substitution reactions

因K2CO3加入量為7.2 g，理論需要3.6 g，剩余3.6 g，生成KHCO32.6 g，KBr3.1 g，而以上3種鹽在0℃純化水中的溶解度分別為10，22.5，53.1 g/100 mL。為保證3種鹽完全溶解，因此用水量為106 g即可滿足條件，所以中間體3與純化水的質(zhì)量比為1∶14.2。

2.2 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(中間體5)的合成

2.2.1 中間體5氰化反應(yīng)合成方程式中間體5氰化反應(yīng)合成方程式如圖2所示。

圖2 中間體5氰化反應(yīng)合成方程式Fig.2 The synthesis equation for the cyanide reaction of the intermediate 5s

2.2.2 影響反應(yīng)的因素

經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)可知，常用的氰化試劑為氰化鈉、氰化鉀為劇毒試劑，然而考慮試驗(yàn)安全性的原則，最終選擇的氰化試劑為鹽酸羥胺。

反應(yīng)條件：16 g的中間體4，160 g的甲酸，5 g的甲酸鈉，回流溫度110℃，反應(yīng)時(shí)間4 h。

本實(shí)驗(yàn)考察了鹽酸羥胺用量對(duì)氰化反應(yīng)的影響見表4。

表4 鹽酸羥胺用量對(duì)氰化反應(yīng)的影響Table 4 Effects of Hydroxylamine hydrochloride dosage on the cyanogenic reaction

由表4可見，鹽酸羥胺的用量對(duì)產(chǎn)物的純度影響較大，但是對(duì)產(chǎn)物的收率影響較小，隨著鹽酸羥胺用量的增加，產(chǎn)物收率逐漸增加，當(dāng)鹽酸羥胺用量n(中間體4)∶n(鹽酸羥胺)＞1∶1.85，產(chǎn)物收率沒有明顯變化，但純度下降。因此綜合產(chǎn)物收率以及產(chǎn)物純度的影響，選用鹽酸羥胺的最佳用量為：n(中間體4)∶n(鹽酸羥胺)=1∶1.85。

2.3 2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布司他)的合成

2.3.1 非布司他合成方程式非布司他水解反應(yīng)合成方程式如圖3所示。

圖3 非布司他水解反應(yīng)合成方程式Fig.3 The febuxostat hydrolysis reaction synthesis equation of Eq

2.3.2 影響反應(yīng)的因素

由方程式可以看出非布司他的合成實(shí)質(zhì)是一個(gè)酯水解的過程，由此可以得出，該反應(yīng)過程中反應(yīng)溫度和堿用量對(duì)產(chǎn)物的純度以及產(chǎn)物的收率都有著較大的影響。

2.3.2 .1 反應(yīng)溫度對(duì)水解反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：12 g的中間體5，1.6 g的顆粒狀NaOH，114 g的無水乙醇，6 g的純化水，反應(yīng)時(shí)間4 h。改變反應(yīng)溫度（50、60、70℃），考察反應(yīng)溫度對(duì)水解反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)溫度對(duì)水解反應(yīng)的影響Table 5 Effects of the reaction temperature on the hydrolysis reactions

由表5可知，水解溫度為60℃時(shí)，非布司他的純度及收率較高，隨著溫度的升高，副產(chǎn)增加，非布司他純度下降，但溫度低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，所以綜合考慮，最終將水解的溫度設(shè)定為60℃。

2.3.2 .2 NaOH用量對(duì)水解反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：12 g的中間體5，1.6 g的顆粒狀NaOH，114 g的無水乙醇，6 g的純化水，反應(yīng)時(shí)間4 h。改變NaOH用量，考察不同NaOH物質(zhì)的量比對(duì)水解反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。

表6 NaOH用量對(duì)水解反應(yīng)的影響Table 6 Effects of the NaOH dosage on the hydrolysis reaction

由表6可知，非布司他合成反應(yīng)，NaOH的用量不同對(duì)非布司他的收率以及純度都有一定的影響，綜合考慮，最終選擇NaOH的用量為：n(中間體5)∶n(NaOH)=1∶1.15。

2.4 非布司他精制

此次非布司他粗品精制的條件優(yōu)化主要有活性碳加入量對(duì)非布司他產(chǎn)品純度的影響。非布司他粗品精制及工藝優(yōu)化所用的非布司他粗品為同一批，純度為98.73%。

實(shí)驗(yàn)條件：10 g的非布司他粗品，100 g的無水乙醇，精制溫度80℃，精制時(shí)間0.5 h。改變活性碳的加入量，考察不同活性碳的加入量（0.5、1.0、1.5 g）對(duì)非布司他粗品精制的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。

表7 活性炭用量對(duì)粗品純度的影響Table 7 Effect of activated carbon dosage on the purity of crude products

由表7可知，當(dāng)活性炭的用量為每10 g非布司他粗品使用1 g活性炭時(shí)，純度較高，總雜與單雜都相對(duì)較少，單雜0.09%，總雜0.28%，純度99.72%，且活性炭也沒有過多的浪費(fèi)。

3 結(jié) 語

以2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)異丁基化反應(yīng)，氰基化反應(yīng)，水解反應(yīng)及醇相精制得非布司他成品。該過程非布司他收率為68%，產(chǎn)品純度99.72%，單雜0.09%，總雜0.28%。