楊 易 邱雅敏 黃文靜

(自貢市婦幼保健院1 產(chǎn)前診斷科，2 生殖中心，四川省自貢市 643000；3 自貢市婦幼保健院筠連分院婦產(chǎn)科，四川省自貢市 645250)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次發(fā)生的糖耐量異?；蛱悄虿。浅Ｒ姷娜焉锲诓l(fā)癥之一。GDM不僅直接威脅母胎健康、增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，還可影響孕婦及后代的遠(yuǎn)期健康，增加多種代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。GDM的診斷主要依賴于孕24～28周時(shí)的OGTT結(jié)果，但目前尚無(wú)孕早期(孕8～12周)篩查GDM的指南，導(dǎo)致難以早期發(fā)現(xiàn)GDM并進(jìn)行早期治療。GDM主要的病理生理特征是胰島素抵抗及其引起的糖脂代謝紊亂，其中胰島素抵抗是近些年研究GDM發(fā)病機(jī)制及早期篩查GDM的主要方向。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(silencing information regulator 2 related enzyme 1，SIRT1)是一種參與能量代謝調(diào)控的去乙酰化酶，其可通過抑制炎癥反應(yīng)改善糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗等病理生理過程。有研究報(bào)告，SIRT1天然激動(dòng)劑白藜蘆醇可顯著改善GDM大鼠的糖脂代謝及胰島素抵抗[3]；臨床研究也顯示，2型糖尿病患者血清中的SIRT1水平顯著降低，且與胰島素抵抗程度相關(guān)[4-5]。但SIRT1在GDM發(fā)病中的作用及其對(duì)早期GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值，目前鮮見報(bào)告。本研究檢測(cè)孕早期孕婦血清SIRT1水平，并分析其與GDM發(fā)病的相關(guān)性，為早期篩查GDM提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2020年10月在我院進(jìn)行產(chǎn)檢的270例孕婦作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)于孕8～12周建卡產(chǎn)檢并留取血清標(biāo)本；(2)于孕24～28周時(shí)進(jìn)行OGTT；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前合并糖尿病、貧血、甲狀腺功能異常；(2)多胎妊娠；(3)合并其他妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥等。根據(jù)入組孕婦孕24～28周時(shí)的OGTT結(jié)果，將符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]的孕婦納入GDM組(n=42)，將糖代謝正常的孕婦納入對(duì)照組(n=228)。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得孕婦知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集：收集孕8～12周建卡產(chǎn)檢時(shí)的臨床資料，包括一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。一般資料包括年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、糖尿病家族史、孕次、產(chǎn)次。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST、空腹血糖水平。收集孕24～28周時(shí)的OGTT結(jié)果，包括空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖、空腹血胰島素、服糖后1 h血胰島素、服糖后2 h血胰島素水平。

1.2.2 孕早期血清SIRT1水平的檢測(cè)：孕8～12周建卡產(chǎn)檢時(shí)留取孕婦的空腹外周靜脈血3～5 mL，靜置30 min后以3 000 r/min離心10 min分離血清，采用ELISA試劑盒(上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號(hào)：a838289)檢測(cè)血清SIRT1水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算GDM組孕早期血清SIRT1水平的中位數(shù)，將GDM組分為高SIRT1水平組[SIRT1水平≥中位數(shù)(4.865 ng/mL)]和低SIRT1水平組[SIRT1水平<中位數(shù)(4.865 ng/mL)]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型分析孕婦發(fā)生GDM的影響因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析血清SIRT1水平預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的臨床價(jià)值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 GDM組與對(duì)照組一般資料的比較 GDM組孕婦的年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)大于對(duì)照組，且存在糖尿病家族史的孕婦比例高于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組的孕次、產(chǎn)次差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 GDM組與對(duì)照組一般資料的比較

2.2 GDM組與對(duì)照組孕早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 GDM組孕婦孕早期的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、空腹血糖水平均高于對(duì)照組，血清SIRT1水平低于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組孕婦孕早期的血小板計(jì)數(shù)及總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 GDM組與對(duì)照組孕早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.3 孕婦發(fā)生GDM影響因素的多因素分析 以孕婦是否發(fā)生GDM為因變量，以2.1和2.2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，賦值見表3。結(jié)果顯示：孕前體質(zhì)指數(shù)、糖尿病家族史，以及孕早期血紅蛋白水平、空腹血糖水平、血清SIRT1水平是孕婦發(fā)生GDM的影響因素(均P<0.05)，見表4。

表3 變量賦值表

表4 GDM影響因素的Logistic回歸分析

2.4 孕早期血清SIRT1水平預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，孕早期血清SIRT1水平預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的曲線下面積為0.917(95%CI：0.878，0.957)， 以約登指數(shù)最大值為臨界點(diǎn)，孕早期血清SIRT1水平的最佳截?cái)嘀禐?.68 ng/mL時(shí)，其預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的靈敏度和特異度分別為85.09%、78.57%。見圖1。

圖1 孕早期血清SIRT1水平預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的ROC曲線

2.5 孕早期不同血清SIRT1水平GDM孕婦孕中期OGTT結(jié)果的比較 高SIRT1水平組孕婦孕中期空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖、空腹血胰島素、服糖后1 h血胰島素、服糖后2 h血胰島素水平均低于低SIRT1水平組(均P<0.05)。見表5。

表5 孕早期不同血清SIRT1水平GDM孕婦孕中期OGTT結(jié)果的比較(x±s)

3 討 論

GDM是臨床常見的妊娠期并發(fā)癥，我國(guó)GDM的發(fā)生率為15%～20%[6]。本研究納入的270例孕婦中共有42例發(fā)生GDM，發(fā)生率為15.56%。孕中期(孕24～28周)進(jìn)行OGTT是目前診斷GDM的金標(biāo)準(zhǔn)，但GDM患者的糖代謝紊亂早于孕24～28周，可能在孕早期就出現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗。早期識(shí)別GDM高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)可以預(yù)防GDM的發(fā)生，進(jìn)而最大限度地減小GDM對(duì)母胎的危害，以及降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

胰島素抵抗是GDM的主要病理生理特征，造成胰島素抵抗的因素可能包括孕前超重或肥胖、孕期不適當(dāng)?shù)脑鲋亍⒀装Y反應(yīng)的激活等[7]。目前多項(xiàng)研究均認(rèn)為孕前體質(zhì)指數(shù)、糖尿病家族史及孕早期血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽固醇水平、三酰甘油水平等指標(biāo)與GDM的發(fā)病有關(guān)[8-10]。本研究結(jié)果也顯示，GDM組孕婦的年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、空腹血糖水平、孕前體質(zhì)指數(shù)水平，以及有糖尿病家族史的孕婦比例大于或高于對(duì)照組(均P<0.05)。這提示上述指標(biāo)或可用于篩查GDM，但單獨(dú)使用白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平等指標(biāo)預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的靈敏度和特異性均較弱[11-12]。因此，尋找GDM發(fā)病過程中調(diào)控胰島素抵抗的關(guān)鍵分子具有積極意義。

SIRT1是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙?；福軌蛟谵D(zhuǎn)錄后水平調(diào)控組蛋白和多種轉(zhuǎn)錄因子的乙?；揎?，進(jìn)而在細(xì)胞衰老、能量代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等過程中發(fā)揮生物學(xué)作用[13-14]。動(dòng)物研究顯示，2型糖尿病大鼠的內(nèi)臟脂肪組織、肝臟組織、肌肉組織中SIRT1的表達(dá)水平均明顯降低[15-17]；臨床研究也證實(shí)，2型糖尿病患者的血清SIRT1水平明顯降低[4-5]。本研究結(jié)果也顯示，與孕24～28周時(shí)糖代謝正常的孕婦比較，孕24～28周時(shí)診斷為GDM的孕婦孕早期血清SIRT1水平較低，且孕早期高血清SIRT1水平的GDM孕婦孕中期空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖、空腹血胰島素、服糖后1 h血胰島素、服糖后2 h血胰島素水平均低于低血清SIRT1水平的GDM孕婦(均P<0.05)，這提示孕早期血清SIRT1水平的降低可以加重糖代謝紊亂和胰島素抵抗，血清SIRT1水平可能與GDM的發(fā)病有關(guān)。

為進(jìn)一步分析孕婦發(fā)生GDM的影響因素，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病家族史、孕前體質(zhì)指數(shù)，以及孕早期血紅蛋白水平、空腹血糖水平、血清SIRT1水平是孕婦發(fā)生GDM的影響因素(均P<0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，孕早期血清SIRT1水平預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的曲線下面積為0.917，取最佳截?cái)嘀禐?.68 ng/mL時(shí)，其預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生GDM的靈敏度和特異度分別為85.09%、78.57%。提示校正相關(guān)因素后孕早期血清SIRT1與GDM發(fā)病有關(guān)，孕早期血清SIRT1水平對(duì)孕婦發(fā)生GDM具有預(yù)測(cè)價(jià)值。SIRT1具有廣泛的生物學(xué)功能，已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過表達(dá)或激活SIRT1可顯著改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗[16]；給予SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇干預(yù)后GDM大鼠的胰島素抵抗明顯減輕[3]。結(jié)合本研究結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)，我們認(rèn)為血清SIRT1表達(dá)水平降低與孕婦胰島素抵抗有關(guān)，SIRT1可能參與胰島素敏感性的調(diào)控，而血清SIRT1或可成為孕早期預(yù)測(cè)GDM發(fā)生、篩查GDM高危孕婦的標(biāo)志物。

綜上所述，GDM孕婦孕早期血清SIRT1水平降低。孕早期血清SIRT1水平是孕婦發(fā)生GDM的影響因素，其對(duì)孕婦發(fā)生GDM具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。