趙鳳英 李斌斌,2 謝雁鳴 劉 峘 張 寅 鹿 琦 莊 嚴(yán)

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京，100053； 3 中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京，100872； 4 解放軍海軍總醫(yī)院，北京，100048)

腎惡性腫瘤常指腎癌，腎癌占全部腎惡性腫瘤的80%～90%[1]，其他還包括尿路上皮腫瘤、腎肉瘤，還有罕見的轉(zhuǎn)移性腫瘤和淋巴瘤等。全球每年約有40萬人罹患腎惡性腫瘤，其中44%左右死于該疾病[2]。流行病學(xué)研究成果表明，2014年我國大概每10萬人中就有4.99人罹患腎癌[3]，全世界的發(fā)病率都在增加[4]。腎癌患者的臨床表現(xiàn)具有多樣性、多變性，有些癥狀是腫瘤本身直接導(dǎo)致的，有些可能是副腫瘤綜合征或轉(zhuǎn)移灶的原因。副腫瘤綜合征指由腎癌分泌的產(chǎn)物間接引起的異常免疫反應(yīng)，或者由神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟、皮膚、骨骼和關(guān)節(jié)或其他未知原因引起的其他系統(tǒng)的病理學(xué)變化所反映出來的臨床癥狀。腎癌典型癥狀是腹部包塊、腰痛同時(shí)伴有血尿。腎癌患者伴有高血壓、肝功能異常、高血糖、凝血機(jī)制異常等副瘤綜合征表現(xiàn)的概率在30%左右[1]。2014年，歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)制定的指南顯示，腎癌有典型癥狀的僅20.7%[5-6]，部分腎癌患者因咯血、咳嗽、骨折、骨痛等轉(zhuǎn)移病灶引起的癥狀就診，就診患者中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占所有患者的17%[7]，最常見的為肺轉(zhuǎn)移，占48.4%，其次為骨轉(zhuǎn)移，占23.2%[1]。由于缺乏早期診斷腎惡性腫瘤的方法，20%以上的患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使在經(jīng)手術(shù)治療的患者中也有20%～30%會發(fā)生轉(zhuǎn)移。然而，外科切除依然是醫(yī)治腎癌有效率最高的措施[8]。對于轉(zhuǎn)移性或晚期癌，2018年腎癌診療規(guī)范及中國臨床腫瘤學(xué)會、《CSCO腎癌診療指南2020》均推薦應(yīng)用靶向治療藥物。我國已獲批上市的治療晚期腎癌的靶向制劑有：白細(xì)胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、α干擾素、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼片、依維莫司片和其他。隨著免疫治療程序性死亡蛋白-1(Programmed Death-1，PD-1)抑制劑納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的二線治療，聯(lián)合治療如免疫制劑，或免疫制劑與靶向制劑聯(lián)合，成為晚期腎細(xì)胞癌臨床研究和治療手段的發(fā)展方向?！禖SCO腎癌診療指南2020》亦對晚期腎癌的一線治療按照危險(xiǎn)度低中高推薦了靶向藥物或靶向藥物與免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用的治療方案[9]。

真實(shí)世界研究(Real-world Study，RWS)采用循證醫(yī)學(xué)的概念，以積累足夠的觀察數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，采用流行病學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)和信息科學(xué)等方法和技術(shù)，探索臨床終點(diǎn)的事件指標(biāo)、生活指標(biāo)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等指標(biāo)，在臨床實(shí)踐中根據(jù)患者的實(shí)際病情、患者的意愿、藥物的可及性等選擇治療的干預(yù)措施，并對其進(jìn)行長期及綜合效應(yīng)評估，此方法能夠充分體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治的特點(diǎn)[10]。本研究通過提取全國37家三級甲等醫(yī)院中住院治療的腎惡性腫瘤患者的基本醫(yī)療信息，分析腎惡性腫瘤用藥規(guī)律，分析臨床實(shí)踐與診療規(guī)范及指南的差距，為腎惡性腫瘤的臨床治療提供優(yōu)化方案，為指南制定及藥政監(jiān)管部門政策制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 研究資料來源于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)數(shù)據(jù)庫。從國內(nèi)37家三甲醫(yī)院的歷史數(shù)據(jù)庫中提取診斷為“腎惡性腫瘤”的出院患者的住院信息，信息涵蓋患者的基礎(chǔ)資料、診斷及合并用藥等。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 診斷信息標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)是國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)-10的標(biāo)準(zhǔn)編碼，藥品名稱的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)藥品說明書并藥理作用(西藥)及功效主治(中藥)進(jìn)行規(guī)范分類。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)庫中2002年2月至2015年12月出院診斷為腎惡性腫瘤的住院患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者的年齡、性別、聯(lián)合用藥信息數(shù)據(jù)缺失者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0和SAS 9.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析?；贏priori算法分析西藥聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則，分別獲得西藥品種和西藥藥理聯(lián)合使用的頻率項(xiàng)目集，根據(jù)支持和置信度對真實(shí)世界中惡性腎臟腫瘤患者西藥聯(lián)合用藥的特征進(jìn)行判定分析；基于Apriori算法分析中藥聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則，分別獲得中藥品種和中藥功效聯(lián)合使用的頻率項(xiàng)目集，根據(jù)支持和置信度對真實(shí)世界中腎惡性腫瘤患者進(jìn)行中藥聯(lián)合用藥特征的判定與分析。將Clementine 12.0用于數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析。EXCEL 2007為輔助繪圖軟件。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1 年齡及性別 共涉及7 095例患者，其中男4 652例(65.57%)，女2 208例(31.12%)，缺失數(shù)據(jù)235例(3.31%)；平均年齡59歲，在所有年齡段中，45～65歲發(fā)病率47.79%，發(fā)病率最高。男、女患者發(fā)病率最高的年齡段均為50～59歲，分別為25.68%和25.63%。

2.1.2 入院情況 門診入院6 547例，占92.28%。入院狀況“一般”6 050例(91.72%)。

2.1.3 住院時(shí)間及住院費(fèi)用 患者平均住院時(shí)間為17 d，其中住院14～28 d者3 164例(45.25%)，居第1位?；颊咦≡嘿M(fèi)別以醫(yī)療保險(xiǎn)最多，共4 055例(57.40%)。

2.1.4 入院科室 從泌尿科收入院最多，為2 563例(36.12%)，其次是腫瘤科1 165例(16.42%)。

2.1.5 適應(yīng)證治療結(jié)局 治愈1 921例(27.64%)，好轉(zhuǎn)1 972例(27.79%)，其他2 924例(41.21%)，死亡191例(2.69%)，無效47例(0.66%)。

2.2 中西藥聯(lián)合使用情況

2.2.1 西藥聯(lián)合使用 按西藥品種分析，氨溴索與胰島素聯(lián)合應(yīng)用比例最高(12.79%)；按藥理作用分析，免疫調(diào)節(jié)劑與抗生素聯(lián)合應(yīng)用比例最高(40.9%)。見表1～2。聯(lián)合用藥特征的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖可視化顯示，腎惡性腫瘤患者聯(lián)合應(yīng)用地塞米松、氨溴索注射液、復(fù)方氨基酸注射液、呋塞米注射液、胸腺肽注射液、青霉素、重組人白細(xì)胞介素-2注射液、胰島素等較常見。見圖1。腎惡性腫瘤患者常聯(lián)合應(yīng)用電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)劑、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑、降血糖藥、酸抑制劑、腎上腺皮質(zhì)藥、鎮(zhèn)靜藥、促凝藥、營養(yǎng)支持藥等。見圖2。

表2 西藥藥理聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)分析(%)

續(xù)表2 西藥藥理聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)分析(%)

圖1 西藥品種聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

圖2 西藥藥理聯(lián)合應(yīng)用的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

2.2.2 中藥聯(lián)合使用 按中藥品種分類，感冒清熱與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合應(yīng)用支持度最高；按功效分類，益氣扶正劑與清熱解毒劑聯(lián)合應(yīng)用支持度最高。見表3～4。聯(lián)合用藥特征的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖可視化顯示，腎惡性腫瘤患者常聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液、艾迪注射液、參芪扶正注射液、感冒清熱顆粒、四磨湯口服液、云南白藥膠囊、齊針扶正顆粒等。見圖3。腎惡性腫瘤患者常聯(lián)合應(yīng)用清熱解毒劑與益氣扶正劑。見圖4。

表3 中藥品種聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

表4 中藥功效聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

圖3 中藥品種聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

圖4 中藥功效聯(lián)合應(yīng)用的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

2.3 適應(yīng)證治療結(jié)局 治愈1 921例(27.46%)，好轉(zhuǎn)1 972例(27.79%)，其他2 924例(41.21%)，死亡191例(2.69%)，無效47例(0.66%)。

3 討論

3.1 臨床實(shí)踐與臨床指南異同

研究結(jié)果顯示，臨床實(shí)踐中腎惡性腫瘤患者聯(lián)合用藥多作為術(shù)后或副瘤綜合征及轉(zhuǎn)移灶引起的對癥處理，常應(yīng)用抗生素如青霉素及電解質(zhì)平衡藥物如乳酸鈉林格預(yù)防或?qū)ΠY處理術(shù)后感染及電解質(zhì)紊亂。腎惡性腫瘤患者副瘤綜合征高血糖及肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高且同時(shí)存在與診療規(guī)范或指南一致，臨床常用西藥氨溴索注射液對癥處理肺轉(zhuǎn)移引起的咳嗽咳痰，中藥常用清熱解毒劑針對病機(jī)進(jìn)行治療，應(yīng)用胰島素降低高血糖；也較常應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥胸腺肽注射液進(jìn)行輔助治療。一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎癌的靶向藥物及免疫治療藥物臨床使用率低，僅細(xì)胞因子重組人IL-2臨床聯(lián)合使用率11.2%以上，中醫(yī)療法中經(jīng)常使用清熱解毒藥和益氣扶正劑相結(jié)合的方法，關(guān)鍵的藥物有參芪扶正注射液、貞芪扶正顆粒以及復(fù)方苦參注射液。

3.1.1 臨床指南藥物治療情況 目前，腎切除術(shù)依然是腎惡性腫瘤的首選治療[11]。但自食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)2005年、國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)2006年首個(gè)靶向藥物被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌至今已有10多種藥物獲批，轉(zhuǎn)移性腎癌的治療已經(jīng)進(jìn)入了靶向治療的時(shí)代。這些藥物能夠顯著延長轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存時(shí)間(Overall Survival，OS)。這些藥物包括：抗血管生成的培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、倫瓦替尼、Bevacizumab、卡波替尼和其他，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路抑制劑替西莫司與依維莫司，免疫治療藥物伊匹單抗、納武單抗等，以及細(xì)胞因子(IL-2和α干擾素)等。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)抑制劑是一線高?；颊叩臉?biāo)準(zhǔn)治療方法[12]。索拉非尼是首個(gè)獲批的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)，用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療生存獲益顯著。一項(xiàng)回顧性分析索拉菲尼在中國轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌應(yīng)用的研究顯示，中位無進(jìn)展生存期(Median Progression Free Survival，mPFS)達(dá)11.1個(gè)月，中位總生存期(Median Overall Survival，mOS)長達(dá)24個(gè)月[13]。多靶點(diǎn)激酶抑制劑舒尼替尼與干擾素作為對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示mPFS 11個(gè)月，mOS 26個(gè)月[14]，由此獲得用于晚期腎癌治療的批準(zhǔn)，并因此顯著的療效結(jié)果奠定了其在晚期腎癌靶向治療中的地位，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲及中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)腎癌指南均作為1類證據(jù)推薦。作為與索拉非尼同樣是多靶點(diǎn)的TKI培唑帕尼，在一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的COMPAZ研究中，培唑帕尼mPFS時(shí)間達(dá)8.4個(gè)月，mOS時(shí)間28.4個(gè)月，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明其用于晚期腎癌一線治療療效與舒尼替尼相當(dāng)，而其安全性優(yōu)于舒尼替尼[15]，故作為1A類證據(jù)被納入2020版指南的Ⅰ級推薦。阿昔替尼是新一代VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體)多靶點(diǎn)抑制劑，阿昔替尼被2020版指南推薦用于晚期透明細(xì)胞型腎癌的一線治療藥物，基于其與索拉非尼對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Ⅲ期臨床試驗(yàn)阿昔替尼與索拉菲尼用于一線治療晚期腎癌結(jié)果顯示，二者終點(diǎn)指標(biāo)mPFS分別達(dá)到10.1個(gè)月與6.5個(gè)月[16]，雖未達(dá)到預(yù)前設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但顯示出阿昔替尼優(yōu)于索拉非尼的趨勢。IL-2是以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的靶向治療的免疫治療藥，常規(guī)劑量的IL-2聯(lián)合索拉菲尼具有協(xié)同作用，隨索拉非尼的不同劑量達(dá)到不同程度的腫瘤細(xì)胞增殖抑制和腫瘤細(xì)胞殺傷效果，具有明顯的劑量-時(shí)間依賴性，且隨著劑量的增加和作用時(shí)間的延長而效果增強(qiáng)。相關(guān)報(bào)道指出，高劑量的IL-2組較常規(guī)劑量組有更高的客觀緩解率[17]，但藥物的不良反應(yīng)較大，患者耐藥性差，CSCO2020版指南不再將其作為推薦治療藥物。

3.1.2 臨床實(shí)踐與臨床指南用藥差距 本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥頻率最高的為抗生素及免疫調(diào)節(jié)類藥物，表明臨床實(shí)踐中腎惡性腫瘤治療以手術(shù)治療為主，而我國已獲批上市的靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用較少見，僅重組人IL-2聯(lián)合使用頻率達(dá)11.2%以上，這可能是由于重組人白細(xì)胞介素-2注射液上市時(shí)間較早，最早獲批于1999年，目前已有13個(gè)企業(yè)生產(chǎn)，生產(chǎn)企業(yè)較多，可及率較好，但受限于其不良反應(yīng)較大而未得到廣泛應(yīng)用。索拉非尼于2006年在我國上市，距今2021年已15年，作為晚期腎癌的一線治療亦已10余年，但在本研究中未顯示其較高的聯(lián)合使用頻率，其主要原因可能是本品僅有進(jìn)口原研產(chǎn)品上市(國產(chǎn)索拉非尼片于2020年重慶藥友制藥和江西香山藥業(yè)剛剛獲批上市)，市場覆蓋率低，且價(jià)格昂貴，普及性較差。而其他有效安全性更好的靶向藥物我國獲批上市較晚，如阿昔替尼和依維莫司于2015年獲批上市，培唑帕尼和舒尼替尼于2017年獲批上市，本研究所納入的病例截至2015年12月，這些藥物尚未上市，且均為價(jià)格昂貴的進(jìn)口藥物，新藥獲批上市到進(jìn)入醫(yī)院至普及應(yīng)用于臨床需要較長的時(shí)間，多因素致使這些藥物可及率低。鑒于此，雖然已有較多靶向制劑獲批上市，但普及更廣泛的人群預(yù)期與臨床實(shí)踐存在較大的差距，臨床存在巨大的未被滿足的臨床需求。期望監(jiān)管部門能夠給予此類產(chǎn)品研發(fā)及可及性的政策支持，推進(jìn)此類產(chǎn)品惠及我國更多的晚期腎癌患者。

3.2 腎癌及并發(fā)癥臨床用藥 本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用較高的有藥物胰島素和氨溴索，表明在腎癌眾多副瘤綜合征臨床表現(xiàn)中高血糖發(fā)生率最高且常伴有肺轉(zhuǎn)移，常用胰島素給予對癥治療高血糖。用西藥氨溴索對癥處理肺轉(zhuǎn)移引起的咳嗽咳痰，用中藥感冒清熱顆粒針對肺轉(zhuǎn)移的病機(jī)進(jìn)行清熱解毒治療。

本研究結(jié)果顯示，腎惡性腫瘤治療聯(lián)合中藥應(yīng)用整體頻率較低，說明在這類患者中，中醫(yī)藥參與治療較少，且應(yīng)用中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的研究不足，僅有少量文獻(xiàn)發(fā)表，需要國家政策及理念教育的大力支持。本研究結(jié)果提示，使用頻率最高的為益氣扶正劑和清熱解毒劑，基本符合中醫(yī)對于腎惡性腫瘤正氣虧虛、濕熱瘀毒互結(jié)于腰腹形成包塊而發(fā)病，本虛標(biāo)實(shí)的基本病機(jī)，治療當(dāng)益氣扶正以固本，清熱解毒以驅(qū)邪防傳變的治療原則[18]。而已上市的中藥產(chǎn)品參芪扶正注射液、復(fù)方苦參注射液、貞芪扶正顆粒以及康艾注射液等均為在臨床醫(yī)治中廣泛用于腫瘤輔助治療的中藥制劑，發(fā)揮了抗癌減毒的作用。腎惡性腫瘤患者術(shù)后耗傷氣血，體質(zhì)甚虛，加之輔助放化療，以毒攻毒，機(jī)體正氣極度削損。術(shù)后或放化療后輔助免疫治療及中醫(yī)辨證施治發(fā)揮中醫(yī)藥調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，緩解放化療不良反應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤生長，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等獨(dú)特優(yōu)勢。最早記錄“癌”的《衛(wèi)濟(jì)寶書》中描述“癌疾初發(fā)，卻無頭緒，只是肉熱痛”[19]，明確指出熱毒是惡性腫瘤重要的病因之一，復(fù)方苦參注射液是目前臨床普遍應(yīng)用的清熱解毒藥，性味苦寒，清熱解毒力強(qiáng)，為中藥抗癌注射液首位。《醫(yī)宗必讀》指出“積之成也，正氣不足，后邪氣踞之”，認(rèn)識到腫瘤患者常有正氣不足，故益氣扶正為治療腫瘤的重要法則之一[20]。參芪扶正注射液和貞芪扶正顆粒均是益氣扶正的中藥制劑，常用于腫瘤或術(shù)后及放化療后的虛損患者的輔助治療。曹禮慧等[21]針對4種常用中藥注射劑臨床抗腫瘤有效性的循證藥學(xué)評價(jià)結(jié)果顯示，參芪扶正注射液和復(fù)方苦參注射液能顯著改善患者生命質(zhì)量，參芪扶正注射液還能降低患者胃腸反應(yīng)，復(fù)方苦參注射液能顯著降低骨髓抑制。

3.3 研究意義及局限性

本研究通過對真實(shí)世界中腎惡性腫瘤的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析腎惡性腫瘤在臨床實(shí)踐真實(shí)的用藥特征，有助于了解臨床實(shí)踐與指南的差距，為指南制定及監(jiān)管部門制定政策提供依據(jù)，同時(shí)有助于提高臨床對腎惡性腫瘤的治療效果。但本研究存在一定的局限性：1)病例選擇未進(jìn)行分期細(xì)化及相關(guān)病史分層；2)納入的樣本量不足，不足以代表全部的腎惡性腫瘤患者的總體情況；3)本研究為回顧性研究，時(shí)間存在一定的滯后性，數(shù)據(jù)也存在缺失、重復(fù)現(xiàn)象，雖然經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理，但混雜因素影響較多，導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定的偏倚。今后在更精準(zhǔn)的疾病分期并充分考慮病史因素的前提下進(jìn)行更大樣本的深入研究。