李賦，張志明，宋忠陽，雍文興，朱鵬，吳亞娜，馮周利，趙海宏

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是一種可危及生命的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，其主要病理特征為肺泡－毛細(xì)血管膜通透性增加、水腫及彌漫性肺泡損傷，甚至可以導(dǎo)致急性低氧性呼吸衰竭［1］。ALI 的基本病理特點(diǎn)是肺泡上皮細(xì)胞與肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，并伴有嚴(yán)重低氧血癥和彌漫性雙側(cè)肺浸潤，可表現(xiàn)為低氧合、低肺順應(yīng)性和高生理死腔［2］。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ALI 的嚴(yán)重進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，是一種常見的臨床表現(xiàn)，其病死率高達(dá)40%［3］。在臨床治療過程中一般使用糖皮質(zhì)激素和其他抗炎藥配合呼吸支持來治療ALI，雖有一定療效，但仍無法改善ALI患者的生活質(zhì)量并降低其病死率。

中醫(yī)學(xué)中沒有“急性肺損傷”“急性呼吸窘迫綜合征”等病名的記載，根據(jù)其典型臨床特征咳嗽、呼吸困難、喘息鼻張等，可將其歸為“喘證”“暴喘”“喘脫”等范疇。肺本為嬌臟，不耐邪襲，邪毒郁肺，肺宣降失司，可產(chǎn)生痰、熱、瘀、閉等病理變化，導(dǎo)致肺不主氣，失其治節(jié)。若正虛邪盛，全身氣機(jī)失常，臟腑功能紊亂，可出現(xiàn)陰陽兩虛、內(nèi)閉外脫等危重之象，甚則喘脫而亡。ALI 常見臨床證型主要包括腸熱腑實(shí)證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證、血瘀證、正氣虧虛證等，治療多以宣白承氣湯、黃連解毒湯、涼膈散、芪冬活血飲、參麥飲等方加減為主，高頻中藥主要包括大黃、厚樸、枳實(shí)、丹參、赤芍、芒硝、甘草和黃芩等，且針對不同的證型臨床辨證用藥亦不同。研究表明，中醫(yī)藥防治ALI 具有獨(dú)特優(yōu)勢，但其具體作用機(jī)制仍未明確。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，從抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能、改善凝血障礙、調(diào)節(jié)水通道蛋白、誘導(dǎo)自噬緩解、改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等方面對其防治ALI作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)機(jī)制是ALI 的重要病理機(jī)制，肺損傷發(fā)生時(shí)肺內(nèi)過度活化，炎癥細(xì)胞分泌大量炎性因子，與效應(yīng)細(xì)胞相互作用并激活導(dǎo)致ALI 不斷發(fā)展，同時(shí)炎癥反應(yīng)機(jī)制失調(diào)，肺內(nèi)促炎與抗炎介質(zhì)失衡，導(dǎo)致肺損傷加重［4］。研究發(fā)現(xiàn)，RAS 系統(tǒng)也參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，血管緊張素Ⅱ通過激活NF－κB，進(jìn)而激發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，加劇炎性損傷［5］。眾多研究表明，中藥通過抑制炎癥通路、調(diào)控炎癥介質(zhì)、減少炎癥因子釋放等發(fā)揮防治肺損傷的作用。中藥參與防治ALI不僅能有效改善肺組織損傷、減輕肺水腫，還能有效緩解肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎性浸潤程度以及改善肺泡、肺間質(zhì)充血。

研究發(fā)現(xiàn)，麻黃升麻湯通過抑制RAGE/NF－κB信號通路關(guān)鍵基因Ager－RAGE 和NF－κBp65的表達(dá)改善肺損傷，減輕肺部炎性細(xì)胞浸潤，抑制肺泡壁增厚，減少急性炎癥誘導(dǎo)的肺部炎癥［6］。DENG 等［7］研究表明，連芩解毒湯能降低LPS（脂多糖）誘導(dǎo)的大鼠炎癥細(xì)胞因子水平和肺損傷，其主要是通過阻斷TLR4/NF－κBP65 信號的激活來減輕炎癥反應(yīng)，對炎癥大鼠具有明顯保護(hù)作用。研究還發(fā)現(xiàn)連樸飲含藥血清能抑制炎癥因子分泌、降低細(xì)胞通透性、改善AECⅡ炎癥反應(yīng)，從而防治ALI，其部分以GR 基因沉默為介導(dǎo)改善AECⅡ炎癥反應(yīng)［8］。另有研究發(fā)現(xiàn)，清溫止咳方通過抑制TLR4/NF－κB通路和激活NLRP3炎癥小體，下調(diào)TLR4、p－IκBα、p－NF－κB、NLRP3 表達(dá)改善ALI［9］。上述研究均說明使用中藥干預(yù)ALI 能夠抑制炎癥通路，介導(dǎo)炎癥介質(zhì)來保護(hù)肺損傷。

2 調(diào)節(jié)免疫功能

免疫反應(yīng)與ALI 的預(yù)防和治療密切相關(guān)，當(dāng)外界病原體與微生物入侵后，肺組織通過固有免疫及適應(yīng)性免疫細(xì)胞進(jìn)行免疫分子識別，發(fā)揮免疫防御與調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而保護(hù)肺組織［10］。正常細(xì)胞免疫反應(yīng)具有保護(hù)作用，但免疫反應(yīng)過度興奮可誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，加重肺損傷［11］。若免疫應(yīng)答過于強(qiáng)烈，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及細(xì)胞因子無法及時(shí)激活或數(shù)量不足時(shí)，發(fā)生免疫失衡，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞形態(tài)與功能發(fā)生改變，影響ALI 的發(fā)病過程［12］。而中藥能通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)制，激活I(lǐng)L－10 或T 淋巴細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)改善肺損傷，但應(yīng)注意抑制免疫系統(tǒng)的過度激活。因此，基于免疫細(xì)胞或免疫靶點(diǎn)的免疫療法或許可以有效防治肺損傷并減少并發(fā)癥的發(fā)生。

研究表明，祖卡木顆粒能抑制Th1 型、Th2 型細(xì)胞因子分泌以及GATA3表達(dá)與STAT6磷酸化，其作用機(jī)制主要是通過恢復(fù)Th1/Th2 細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［13］。姜黃素能通過促進(jìn)幼稚CD4+T 細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，激活I(lǐng)L－10進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，并調(diào)控肺M1/M2 巨噬細(xì)胞水平，減輕肺部損傷和炎癥失控來保護(hù)肺損傷［14］。苓甘五味姜辛湯能通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)，能提高ALI 大鼠CD4+/CD8+比值，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而減輕LPS誘導(dǎo)的ALI［15］。張曉雅等［16］發(fā)現(xiàn)玉屏風(fēng)散及過敏煎合止嗽散能減輕大鼠肺組織損害，降低IL－17 蛋白表達(dá)，升高IL－10 含量，改善TH17/Treg 失衡，調(diào)節(jié)免疫功能，提高免疫力，對肺損傷具有保護(hù)作用。上述研究結(jié)果說明，中藥可以通過介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)來保護(hù)肺損傷。

3 改善凝血障礙

炎癥與凝血的相互作用是ALI 發(fā)病的重要機(jī)制，肺泡損傷和肺微血管血栓形成是ALI的主要原因。由于免疫系統(tǒng)和血栓炎癥反應(yīng)的激活，血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血栓保護(hù)機(jī)制喪失、凝血酶生成過多以及纖溶和血栓形成失調(diào)。肺損傷肺組織凝血和纖溶發(fā)生異常，并伴有肺泡－毛細(xì)血管屏障受損和凝血系統(tǒng)異常激活［17］。凝血通過纖維蛋白產(chǎn)生和蛋白酶激活受體家族激活協(xié)調(diào)炎癥和組織修復(fù)反應(yīng)，而凝血與炎癥的不平衡導(dǎo)致肺泡呈現(xiàn)高凝狀態(tài)［18］。研究顯示中藥可通過靶向激活和調(diào)節(jié)凝血及纖溶系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)肺中纖維蛋白沉積，改善凝血－抗凝－纖溶系統(tǒng)異常，有效緩解肺損傷，但其具體作用機(jī)制仍需要繼續(xù)研究，因此，肺凝血病變可能成為ALI治療研究的新靶點(diǎn)。

廖小明等［19］觀察血府逐瘀湯改善ALI患者凝血功能障礙時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療后患者PO2及PO2/FiO2等指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血小板功能提升，治療組高凝狀態(tài)較對照組明顯下降，說明血府逐瘀湯能改善血液高黏狀態(tài)，降低纖維蛋白水平，有效抑制病情惡化。耿平等［20］研究表明，血必凈能通過上調(diào)claudin－5 表達(dá)改善ALI 肺血管屏障功能以及內(nèi)皮細(xì)胞通透性，從而保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞。韓飛等［21］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可以通過抑制PAF 水平改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，并能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)。研究還發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 能通過減輕肺水腫，降低炎癥水平，改善血管內(nèi)皮損傷，調(diào)節(jié)凝血并減少肺微血栓的形成對ALI發(fā)揮積極的治療作用［22］。上述研究結(jié)果說明，中藥可以通過調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)，改善凝血障礙與肺血管通透性來保護(hù)ALI。

4 調(diào)節(jié)水通道蛋白

ALI 以廣泛肺水腫為特征并伴有肺泡毛細(xì)血管膜增加的炎癥滲透性。肺損傷早期可出現(xiàn)肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致肺泡鈉和水分運(yùn)輸功能障礙，以及體液潴留肺泡間隙和炎癥細(xì)胞聚集［23］。同時(shí)，肺損傷伴有血管通透性增加，肺組織血管活性腸肽水平出現(xiàn)應(yīng)激性升高，并通過cAMP/PKA 調(diào)控AQPs表達(dá)，進(jìn)而影響肺組織細(xì)胞的正常水液代謝［24］。眾多研究表明，中藥能通過調(diào)節(jié)AQPs，改善ENaCs 及Na+－K+－ATP 酶進(jìn)而影響肺泡液的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，減少肺泡腔內(nèi)水腫液，從而有效預(yù)防ALI。因此，可將AQPs 作為今后干預(yù)、診斷、防治肺部狀況的一個(gè)新靶點(diǎn)，其調(diào)控通路和定向機(jī)制研究有望為臨床治療ALI 揭開新的序章。

研究表明，芪冬活血湯能通過上調(diào)上皮鈉通道（ENaCs）和水通道蛋白1（AQP1）及下調(diào)TNF－α 等細(xì)胞因子，改善肺泡－毛細(xì)血管膜通透性來減輕炎癥反應(yīng)，緩解肺水腫，從而減輕肺損傷［25］。巫莉萍等［26］研究發(fā)現(xiàn)，大黃通過上調(diào)AQP1 mRNA 及下調(diào)AQP5 mRNA表達(dá)，清除肺泡水來改善肺損傷，并發(fā)現(xiàn)大黃對肺損傷肺水代謝異常存在雙向調(diào)節(jié)作用。研究還發(fā)現(xiàn)麻黃湯與大承氣湯通過激活VIP/cAMP/PKA 信號通路，促進(jìn)AQP1 與AQP5 表達(dá)可以減輕肺組織水腫［27］。青天葵總黃酮?jiǎng)t通過降低肺組織病理損傷和W/D 比，改善動(dòng)脈血氧分壓和氧合指數(shù)，增加AQP1、AQP5、αENaC 和βENaC 的表達(dá)，并調(diào)節(jié)AQPs/ENaCs/Na－K－ATP 酶介導(dǎo)的肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn)，對ALI 具有較好防治作用［28］。以上研究結(jié)果說明，中藥可以通過調(diào)節(jié)AQPs 表達(dá)來改善肺水腫，減輕肺損傷。

5 誘導(dǎo)自噬緩解

自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的基本生物學(xué)過程，適度自噬是機(jī)體應(yīng)對損傷因素的一種適應(yīng)性反應(yīng)，有利于維持肺微血管內(nèi)皮屏障完整性，減少肺水腫［29］。研究已經(jīng)證明自噬可以作為ALI 的有效防治措施，自噬激活或適當(dāng)增加自噬能夠有效改善肺部炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷，而自噬不足或自噬過度可引起細(xì)胞發(fā)生異常，加重組織病理性損害［30］。研究指出，自噬可以通過調(diào)節(jié)炎癥小體活性來恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，減輕炎性損傷。且中藥能夠通過誘導(dǎo)自噬改善肺損傷，發(fā)揮保護(hù)ALI 的作用，這為中藥通過調(diào)節(jié)自噬治療炎癥性肺部疾病提供了一定的理論依據(jù)，也為中藥進(jìn)一步防治ALI 奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

研究表明，甘草酸能通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 通路上調(diào)LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin－1 蛋白及下調(diào)SQSTM1/P62 增加自噬體數(shù)量來誘導(dǎo)自噬，并抑制炎癥因子TNF－α、IL－1β 和HMGB1 的產(chǎn)生來減輕肺損傷［31］。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過直接或間接地抑制自噬啟動(dòng)，增強(qiáng)肺內(nèi)皮ARDS 細(xì)胞的細(xì)胞活力和緊密連接，減少細(xì)胞凋亡，減輕肺上皮細(xì)胞損傷，從而發(fā)揮保護(hù)ARDS的作用［32］。研究發(fā)現(xiàn)，黃藤素能夠增強(qiáng)機(jī)體自噬性保護(hù)機(jī)制，通過增強(qiáng)自噬減輕小鼠ALI炎癥反應(yīng)，其主要通過調(diào)控NF－κB通路與自噬通路，抑制ALI小鼠肺組織NF－κBp65、LC3Ⅱ和Beclin－1蛋白表達(dá)，并抑制炎癥因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)來誘導(dǎo)自噬發(fā)生［33］。以上研究表明，自噬與ALI 關(guān)系密切，使用中藥參與防治ALI能夠誘導(dǎo)自噬緩解，改善肺損傷狀態(tài)。

6 改善氧化應(yīng)激

ALI 時(shí)各種肺內(nèi)外損傷因素可引起急性低氧呼吸功能不全，使得肺中產(chǎn)生的活性氧（ROS）容易引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激能誘導(dǎo)肺組織損傷，主要由內(nèi)皮損傷和毛細(xì)血管滲漏引起［34］。肺損傷過量產(chǎn)生氧自由基導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加，血管微血管失去連接完整性，促進(jìn)多形核白細(xì)胞遷移而加劇肺損傷。微管在血管內(nèi)皮通透性中具有重要調(diào)節(jié)作用，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）能誘導(dǎo)ROS 升高，引起EC 高滲透性、細(xì)胞骨架重塑和細(xì)胞旁間隙形成相關(guān)的氧化應(yīng)激［35］。ROS還可導(dǎo)致肺EC 屏障功能障礙和炎癥惡化，進(jìn)而加重ALI。而中藥可以通過調(diào)節(jié)Nrf2、HO－1，提高SOD 水平來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)體的抗氧化能力，具有保護(hù)肺損傷的作用。

LIU 等［36］發(fā)現(xiàn)厚樸酚能通過激活BEAS－2B 細(xì)胞中的Nrf2 來抑制NLRP3、ASC、CASP1、GSDMD 表達(dá)，并調(diào)節(jié)上清液中MPO、MDA、SOD、IL－1β、IL－18 水平來減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)以減弱ALI大鼠病理損傷。研究表明，黃芩苷通過增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)和激活Nrf2 介導(dǎo)的HO－1 抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減輕LPS 誘導(dǎo)的嚴(yán)重肺損傷，其對ALI 的保護(hù)作用是基于Nrf2/HO－1 信號通路介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激能力［37］。研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可降低肺組織中MDA 水平，清除自由基，提高SOD 活性及抗氧化防御系統(tǒng)酶活性，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激來減輕ALI［38］。人參皂苷Rb1 則通過調(diào)節(jié)小鼠肺中的Nrf2 和線粒體信號通路抑制MDA 和MPO 減輕ALI 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激［39］。上述研究結(jié)果說明，中藥可以通過減少活性氧的產(chǎn)生來改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)ALI。

7 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

凋亡參與并促進(jìn)ALI 的發(fā)生和發(fā)展，被認(rèn)為是ALI/ARDS 的重要潛在機(jī)制。肺損傷時(shí)多形核中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡被巨噬細(xì)胞延遲，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和炎癥積累，中性粒細(xì)胞會(huì)發(fā)生大量凋亡防止過度釋放炎癥因子來保護(hù)肺組織，而通過抑制細(xì)胞凋亡可有效阻止肺組織損傷并加速組織再生［40］。細(xì)胞凋亡主要是誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，肺泡壁結(jié)構(gòu)完整性被破壞，從而加重肺損傷［41］。正常肺泡上皮細(xì)胞通過自我更新修復(fù)細(xì)胞凋亡，肺損傷時(shí)，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞成為主要損傷靶細(xì)胞，其分化和凋亡都受到影響。國內(nèi)外研究表明中藥可以有效防止細(xì)胞凋亡，這為中藥防治ALI 研發(fā)新的治療劑提供了新的研究思路。

DING 等［42］對葛根芩連湯進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和KEGG 途徑分析，發(fā)現(xiàn)其可通過PI3K/Akt 信號通路抑制細(xì)胞凋亡，并逆轉(zhuǎn)能量代謝失衡從而抑制炎癥過程，對ALI 具有較好治療作用。丹參酮能通過下調(diào)DLX6－AS1 表達(dá)抑制肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞凋亡與炎癥反應(yīng)，降低肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的增殖抑制作用，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減輕細(xì)胞損傷［43］。研究發(fā)現(xiàn)，紫草素能通過增加Caspase－3 激活，降低抗凋亡髓樣細(xì)胞白血病1蛋白表達(dá)，促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞凋亡以減弱LTA 誘導(dǎo)的ALI［44］。另有研究指出，大黃素通過抑制TGF－β1/Smad3 通路和NF－κB 信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化，防止肺泡炎癥和凋亡，并通過下調(diào)Bax 和上調(diào)Bcl－2來抑制細(xì)胞凋亡來減輕肺損傷［45］。以上研究結(jié)果表明，中藥能通過抑制炎癥能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減輕肺組織損傷，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

8 總結(jié)與展望

中藥在防治ALI 方面具有巨大潛力，可以通過發(fā)揮不同的藥理作用干預(yù)ALI 的相關(guān)信號通路與作用靶點(diǎn)，顯著改善肺損傷，這為中藥干預(yù)ALI 提供了新的治療視角。研究指出，參與調(diào)控肺損傷的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要涉及NF－κB、MAPK、Nrf2、Akt、AMPK、TGF－β等信號通路，參與調(diào)控ALI 的受體主要包含TLRs 受體、PPAR－γ 受體以及核受體LXRα 等，這些受體亦成為今后研究治療ALI 的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，由于中藥自身具有多組分、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，加之ALI 病理、生理機(jī)制較為復(fù)雜，關(guān)于中藥參與防治ALI 的具體作用機(jī)制研究仍然比較局限，目前仍主要集中在動(dòng)物與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究階段，還未能與臨床進(jìn)行有效相互驗(yàn)證，因此，在后期開展研究中藥防治ALI 作用的同時(shí)，應(yīng)該積極利用化學(xué)生物信息學(xué)方法不斷挖掘中藥抗ALI的分子機(jī)制與作用靶點(diǎn)，從多層次、多角度闡釋其藥理作用機(jī)制，并將體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果與臨床試驗(yàn)進(jìn)行相互驗(yàn)證，通過篩選出的細(xì)胞信號通路與藥物作用靶點(diǎn)從基因、蛋白水平來揭示中藥抗肺損傷作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，還可通過進(jìn)一步研究明確藥物作用靶點(diǎn)和可能的結(jié)構(gòu)修飾，從而建立靶點(diǎn)－藥效－疾病協(xié)同機(jī)制，同時(shí)整合基因網(wǎng)絡(luò)、代謝組學(xué)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控途徑，深入研究中藥防治ALI 的有效成分與作用靶點(diǎn)，以期為臨床研發(fā)防治肺損傷新藥提供一定的參考價(jià)值。