邱永龍 郭衛(wèi)春 李 威

人體退變、創(chuàng)傷、感染及腫瘤等原因使骨缺損成為一種常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，骨填充材料的選取一直以來(lái)都是困擾臨床醫(yī)師及科研工作者們的棘手難題之一。自體骨是目前最理想的骨填充材料，但常需“二次手術(shù)”來(lái)獲??；同種異體骨資源有限，同時(shí)也存在傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用昂貴等弊端[1]；異種骨移植至今也無(wú)法解決免疫排斥。臨床應(yīng)用最廣泛的聚甲基丙烯酸甲酯，在降解性及成骨活性等方面存在著巨大的缺陷；磷酸鈣骨水泥雖然擁有良好的生物活性，但初始力學(xué)性能較差、降解慢[2]。MPCs以初始強(qiáng)度高、凝固時(shí)間快、降解速度適中等優(yōu)點(diǎn)在骨再生領(lǐng)域備受關(guān)注[3]。

一、MPCs機(jī)械強(qiáng)度的臨床意義

MPCs進(jìn)入人體后分布至骨缺損部位的松質(zhì)骨中，起著穩(wěn)定骨折部位的骨小梁及分擔(dān)松質(zhì)骨負(fù)荷作用；并為成骨細(xì)胞提供初始支持及三維多孔結(jié)構(gòu)進(jìn)行骨重塑。機(jī)械強(qiáng)度在調(diào)節(jié)骨再生的同時(shí)也影響骨水泥的降解。MPCs的強(qiáng)度過(guò)高將導(dǎo)致應(yīng)力屏蔽、降解緩慢等問(wèn)題，強(qiáng)度不足將會(huì)引發(fā)骨折愈合不良及二次骨折等不良后果。作為衡量MPCs植入后負(fù)載能力的標(biāo)準(zhǔn)，合適的強(qiáng)度是骨水泥能夠在臨床上廣泛開(kāi)展和應(yīng)用的一個(gè)重要前提[3]。目前絕大多數(shù)MPCs的機(jī)械強(qiáng)度仍遠(yuǎn)低于人體骨，作為FDA唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的MPC也由于其機(jī)械強(qiáng)度的限制而只能僅限用于人體非承重部位[4]。

二、MPCs機(jī)械強(qiáng)度的影響因素

MPCs是由氧化鎂和磷酸鹽通過(guò)酸堿反應(yīng)而形成的固體多孔材料，因此原料的組成及性質(zhì)、反應(yīng)過(guò)程以及最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均可影響其機(jī)械強(qiáng)度。研究表明，影響MPCs的機(jī)械強(qiáng)度主要因素有燒結(jié)參數(shù)、粉末顆粒的大小和形狀、陶瓷鹽比(Mg/P)、粉末與液體比率(PLR)和孔隙率等[5]。

1.燒結(jié)：通過(guò)影響MPCs的微觀結(jié)構(gòu)(顆粒大小、形狀、孔隙率、孔徑等)和化學(xué)成分(顆粒和晶界)，從而控制其機(jī)械強(qiáng)度和生物學(xué)行為[6]?？煽氐臒Y(jié)變量主要包括燒結(jié)溫度及方式。通常在較高溫度下燒結(jié)的氧化鎂表面形成高結(jié)晶度的羥基磷灰石(HA)越多、微觀結(jié)構(gòu)越致密。700～1000℃下煅燒氧化鎂過(guò)于活潑，目前使用最多的煅燒溫度通常為1500℃以上[7]。燒結(jié)方式包括常規(guī)燒結(jié)及非常規(guī)燒結(jié)技術(shù)(二步燒結(jié)、液相燒結(jié)、微波和放電等)，常規(guī)燒結(jié)的成品存在著穩(wěn)定性差、脆性大及強(qiáng)度不足等缺陷，非常規(guī)燒結(jié)正在展示著其巨大優(yōu)勢(shì)[6]。

2.粉末顆粒的大小和形狀：研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MPCs樣品表面積比從81.19m2/g減小到0.65m2/g時(shí)抗壓強(qiáng)度可提高15倍左右[8]。較小的粒徑及近似球體的外形可以增加反應(yīng)表面積，使反應(yīng)更加充分有效；目前應(yīng)用最多的通常為5～100μm。

3.Mg/P：過(guò)量的MgO在提供更多的反應(yīng)物的同時(shí)也填充水化物間隙從而提高機(jī)械強(qiáng)度，但它緩慢降解過(guò)程中形成的Mg(OH)2卻又增加了裂紋數(shù)量。適量的磷酸鹽可以為反應(yīng)提供及維持必要的酸性環(huán)境而利于形成高度結(jié)晶的顆粒[9]。目前大多數(shù)MPCs研究使用的Mg/P初級(jí)比例為3.4∶1到4∶1[10]。

4.粉末與液體比率(PLR)：液體作為重要反應(yīng)物之一，量過(guò)少時(shí)將導(dǎo)致反應(yīng)不充分而產(chǎn)生分離粉狀結(jié)構(gòu)；相反，過(guò)量的液體將會(huì)覆蓋前驅(qū)體粉末而阻止離子擴(kuò)散從而析出致密程度較低的結(jié)構(gòu)。通常PLR的增加可以促進(jìn)移動(dòng)酸-基礎(chǔ)反應(yīng)進(jìn)行，當(dāng)它較低時(shí)將導(dǎo)致反應(yīng)不徹底。Kanter等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PLR從2.0g/ml增加到3.0g/ml時(shí)，MPC的抗壓強(qiáng)度從58MPa增加到66MPa，現(xiàn)有的大部分骨水泥制備方法中PLR通常在3∶1以上。

5.孔隙率：是設(shè)計(jì)骨水泥時(shí)必須考慮的另一個(gè)參數(shù)，通常孔隙率越低的MPCs內(nèi)部結(jié)構(gòu)越致密、強(qiáng)度隨之越高，然而一定的孔隙率在維持材料生物活性方面起著重要作用。MPCs應(yīng)該表現(xiàn)出微孔和大孔的組合，人體皮質(zhì)骨的孔隙率為5%～13%、松質(zhì)骨為30%～90%，MPCs的孔隙率通常為5%～25%[8]。

三、MPCs機(jī)械強(qiáng)度的改性策略

影響MPCs機(jī)械強(qiáng)度因素的多樣性使改變其力學(xué)性能途徑也有很多，目前常用的方法主要有改善煅燒工藝、摻雜或復(fù)合活性離子、復(fù)合體系及納米材料的應(yīng)用等。

1.微波燒結(jié)：微波加工在學(xué)術(shù)界及工業(yè)中已經(jīng)實(shí)踐了30多年，近年來(lái)微波輔助合成的多功能生物材料引發(fā)關(guān)注。Kanter等[12]研究發(fā)現(xiàn)，微波燒結(jié)的MPC裂紋及粗大的晶體明顯減少，機(jī)械強(qiáng)度也顯著提升。Sikder等[6]分析微波改善MPCs強(qiáng)度的原因有：①提高了原位溫度使磷酸鹽粉末可以在接近理論密度的地方燒結(jié);②分子水平上直接加熱及極性水分子的相互作用，使加熱快速可控同時(shí)能耗較低低;③更多離子在初級(jí)溶液中的反應(yīng)形成了豐富的原子核及納米結(jié)構(gòu)的結(jié)晶體。與傳統(tǒng)的燒結(jié)方式比較，微波燒結(jié)的MPC具有更好的結(jié)晶度和更多的HA顆粒，燒結(jié)的骨水泥致密化效果顯著、抗壓強(qiáng)度可提高46%～69%[1]。

2.離子摻雜：許多微量元素如鈣、鍶等在人體骨代謝中起著重要的作用，這為改良MPCs的機(jī)械強(qiáng)度提供了一條思路。人體骨Ca2+含量的減少將導(dǎo)致骨量減少，Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Ca4(PO4)2的加入可以導(dǎo)致MPC主要水化產(chǎn)物的減少并且消耗部分磷酸鹽，當(dāng)Ca4(PO4)2為8wt%時(shí)，凝結(jié)7天后的骨水泥抗壓強(qiáng)度可達(dá)到69.0±2.4MPa。Ewald等[14]等將不同化學(xué)計(jì)量比的摻鈣磷酸鎂水泥粉末和磷酸銨及磷酸鉀水溶液混合時(shí)發(fā)現(xiàn)，低鈣時(shí)的水泥漿體表現(xiàn)出較高的機(jī)械穩(wěn)定性。Meininger等[15]研究鍶改性MPC發(fā)現(xiàn)，顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描下改性骨水泥存在高度互連的多孔結(jié)構(gòu)；同時(shí)其機(jī)械性也大幅提高至36.7MPa。離子摻雜改性MPCs強(qiáng)度的方法雖然簡(jiǎn)單有效，但其在改善生物活性方面有限；另一種方法是將合適的材料與MPCs復(fù)合，從而獲得更加出色的力學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)的復(fù)合骨水泥。

3.復(fù)合系統(tǒng)：通過(guò)復(fù)合材料的加入并將其優(yōu)良的性能整合MPCs中，這一方案近年來(lái)引起科研工作者極大的興趣。常用復(fù)合材料包括生物玻璃、金屬?gòu)?fù)合材料以及人工可降解聚合物或天然生物聚合物等。

(1)磷酸鎂-硼硅酸鹽玻璃骨水泥(MPC-BG)：生物玻璃最早應(yīng)用于牙科、顱骨和頜面骨的骨修復(fù)，具有良好的物理性能及生物學(xué)活性。硼硅酸鹽玻璃(BG)是近年來(lái)興起的一種新型生物活性玻璃，具有良好的生物相容性和成骨誘導(dǎo)性。Li等[16]將BG摻入MPC中發(fā)現(xiàn)當(dāng)MPC/BG為3∶1時(shí)，抗壓強(qiáng)度可達(dá)13.5MPa。雖然MPC-BG具有良好的理化性能、生物相容性及可注射性，但其機(jī)械強(qiáng)度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人體的皮質(zhì)骨，同時(shí)MPC的加入對(duì)生物玻璃的本身的影響也將是未來(lái)一個(gè)研究的方向。

(2)硅酸三鈣/磷酸鎂復(fù)合骨水泥(C3S/MPC)：硅在人體結(jié)締組織及軟骨形成等生理過(guò)程中起著重要作用，并且參與骨鈣化的初始階段。硅酸鈣骨水泥(csc)多年來(lái)一直被視作活體牙髓治療及根管治療的良好材料之一。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)C3S與MPC比為1∶3時(shí)，復(fù)合骨水泥的抗壓強(qiáng)度接近人體椎體皮質(zhì)骨達(dá)到87MPa；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明其較高的機(jī)械強(qiáng)度具有改善椎體骨質(zhì)疏松的優(yōu)點(diǎn)。Niu等[18]也研究發(fā)現(xiàn)，硅酸鈣絮體可以包裹鳥(niǎo)糞石顆粒而提高鍶磷酸鎂/硅酸鈣復(fù)合支架的強(qiáng)度及韌性。目前C3S/MPC的機(jī)械強(qiáng)度雖然令人驚喜，但還停留在體外實(shí)驗(yàn)研究層面，未來(lái)還需要開(kāi)展大量研究來(lái)實(shí)現(xiàn)其臨床推廣。

(3)羧甲基殼聚糖磷酸鎂骨水泥(CMPC)：傳統(tǒng)的MPC主要由裂紋較多、孔隙率較大的KMgPO4·6H2O晶體組成，這極大的影響其機(jī)械強(qiáng)度。羧甲基殼聚糖(CMC)作為一種水溶性聚合物可以填充晶體的裂紋及吸附液相中的去離子水，在水泥表面形成一層高黏性膜結(jié)構(gòu)，而使復(fù)合骨水泥的微觀結(jié)構(gòu)更加致密、強(qiáng)度更高。Yu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在CMC濃度為5%時(shí)復(fù)合骨水泥的機(jī)械強(qiáng)度達(dá)到最大值(55.7MPa)。Gong等[19]將氧羧甲基殼聚糖(O-CMC)與磷酸鉀鎂水泥混合時(shí)也得到同樣的結(jié)論，當(dāng)O-CMC 2.5wt%時(shí)其孔隙率最低為13.8%，抗壓強(qiáng)度可達(dá)33.8MPa。目前CMPC已表現(xiàn)出了令人滿意的優(yōu)勢(shì)，但進(jìn)步提高其機(jī)械強(qiáng)度及保留更優(yōu)良的孔隙還有很大的改良空間。

(4)鎂鈣磷酸鹽水泥(MCPC)：檸檬酸(CA)是動(dòng)植物體內(nèi)的一種重要的三羧酸類(lèi)有機(jī)酸，研究發(fā)現(xiàn)，CA可以穩(wěn)定納米晶體的尺寸[20]。CA可以降低混合液pH值及減緩水合反應(yīng)、從而影響骨水泥的強(qiáng)度。Yu等[3]通過(guò)電鏡研究發(fā)現(xiàn)，CA可以使MCPC的裂紋明顯變少；CA濃度為0.03g/ml的MCPC抗壓強(qiáng)度可達(dá)到比MPC高147%的51MPa。有研究認(rèn)為，加入的CA通過(guò)與Ca2+的螯合及配位作用、延緩凝結(jié)時(shí)間、降低放熱比及溫度應(yīng)力等途徑來(lái)提高骨水泥的強(qiáng)度。Wang等[21]也研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CA加入量為2wt%時(shí)，MCPC抗壓強(qiáng)度可達(dá)到76MPa。CA主要是通過(guò)減少?gòu)?fù)合物的裂紋來(lái)提高機(jī)械強(qiáng)度，這將勢(shì)必影響其孔隙率從而降低生物學(xué)活性；如何能讓加入CA在提高強(qiáng)度的同時(shí)也不至于過(guò)大的影響孔隙率將是接下來(lái)要解決的難題。

4.納米材料：較傳統(tǒng)材料具有更大的表面積，這一優(yōu)勢(shì)可以使反應(yīng)更充分有效。隨著納米技術(shù)的日漸成熟，它在骨水泥改性方面研究也越來(lái)越受到重視。碳納米管因可以減少凝膠的網(wǎng)孔尺寸及增強(qiáng)MPC抗剪切拉伸力，而被用于改善MPCs的強(qiáng)度[22]。Esnaashary等[23]通過(guò)添加羧化單壁碳納米管來(lái)評(píng)價(jià)MPC的抗壓強(qiáng)度時(shí)發(fā)現(xiàn)，它可以保持鳥(niǎo)糞石的沉淀速率及提供持久穩(wěn)定的離子擴(kuò)散環(huán)境；摻入0.2wt%羧化單壁碳納米管時(shí)，MPC最致密均勻，其抗壓強(qiáng)度也明顯升高。目前納米材料在改善骨水泥強(qiáng)度方面的研究雖取得了不少成績(jī)?nèi)源嬖诓簧匐y題及挑戰(zhàn)，纖維的橫截面面積、長(zhǎng)度、特定的順序及其在高溫?zé)崽幚磉^(guò)程中的生長(zhǎng)等方面仍未得到完美的解決方案。

四、MPCs機(jī)械強(qiáng)度未來(lái)發(fā)展方向

骨水泥植入體內(nèi)后將承受各個(gè)方向外力，保持其完整性并穩(wěn)定與周?chē)M織的連接非常重要；MPCs最理想的強(qiáng)度應(yīng)與人體骨相匹配。提升MPCs的強(qiáng)度仍是未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)一個(gè)重要的熱門(mén)研究方向。筆者認(rèn)為MPCs強(qiáng)度研究還需重點(diǎn)解決以下問(wèn)題：(1)機(jī)械強(qiáng)度與生物活性的平衡：MPCs在人體內(nèi)不僅要承擔(dān)著物理支持及填充作用，還要滿足設(shè)計(jì)所需要的成骨、抗腫瘤及抗炎等生物學(xué)作用；然而一些影響力學(xué)性能的指標(biāo)(孔隙率等)常與生物學(xué)性能相沖突，所以未來(lái)的設(shè)計(jì)及研究必須要很好地平衡這些因素的關(guān)系。(2)植入部位對(duì)機(jī)械強(qiáng)度要求不同：MPCs應(yīng)用于人體不同的部位其設(shè)計(jì)的強(qiáng)度也應(yīng)有所區(qū)別，在頜面部及口腔等非承重部位，生活學(xué)活性往往比機(jī)械強(qiáng)度更容易引起醫(yī)師的興趣；而在下肢、脊柱等負(fù)重為主的部位更好的強(qiáng)度則是首要考慮的因素。(3)機(jī)械強(qiáng)度與其他物理學(xué)特性的關(guān)系：MPCs除了要求良好的機(jī)械強(qiáng)度及生物學(xué)性能外，還需要合適的凝固時(shí)間、降解期限及脆性；這樣特性往往和強(qiáng)度有著一定的關(guān)聯(lián)，未來(lái)的配方必須綜合考慮這些問(wèn)題。(4)大量的人體實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)來(lái)支撐：目前MPCs的研究主要集中在大量的實(shí)驗(yàn)室研究及少量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體環(huán)境與其他動(dòng)物及體外環(huán)境有著極其特異的區(qū)別，這就需要更多的長(zhǎng)期活體研究和更大的樣本量和適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境來(lái)證實(shí)這些制備工藝及配方在人體內(nèi)的有效性。

綜上所述，MPCs作為一種新型骨填充材料雖然目前有些性能仍不盡完善，但其所展示出的比傳統(tǒng)骨填充材料有著更好的強(qiáng)度、成骨性等優(yōu)勢(shì)的已讓人們對(duì)其未來(lái)前景充滿希望。相信隨著生產(chǎn)工藝不斷改進(jìn)、復(fù)合體系研究的不斷深入以及新型高分子及納米技術(shù)的發(fā)展，未來(lái)會(huì)研發(fā)出一種具有著優(yōu)良生物活性、強(qiáng)度可調(diào)可控的MPCs廣泛應(yīng)用于臨床。