黃祥輝 潘偉彪,2

1 廣東醫(yī)科大學(xué) 廣東湛江 524023；2 東莞東華醫(yī)院 廣東東莞 523110

冠心病是冠脈的粥樣硬化病變導(dǎo)致管腔器質(zhì)性狹窄或功能性血流異常，影響冠狀動脈供血而出現(xiàn)心肌缺血缺氧的心臟病[1]。隨著人口老齡化，冠心病已經(jīng)成為我國首位致死性疾病[2]，造成嚴(yán)重個人和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。因此，早期診斷及治療對患者疾病預(yù)后及減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)都有著重要意義。

有創(chuàng)冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)對冠脈血管病變部位、數(shù)量、范圍都有一個清晰的顯示，因此20世紀(jì)以來，ICA一直被認(rèn)為是評估冠狀動脈病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4-5]。雖然ICA可以明確血管的解剖異常，但其缺乏對冠脈血流動力學(xué)功能性評估，而血管功能的評價被認(rèn)為是患者有無組織灌注缺血及治療是否獲益的根本[6]。1993年P(guān)ijls等提出了一項準(zhǔn)確評估冠脈血流動力學(xué)的技術(shù)——血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)。其原理是在冠狀動脈造影(coronary arteriography，CAG)檢查后，使用腺苷等藥物刺激冠脈擴張模擬最大血流狀態(tài)，測量狹窄病變遠(yuǎn)端和近端的壓力，從而得出壓力比，換算為該病變處血流比例，計算出血流儲備分?jǐn)?shù)。FFR數(shù)值與該病變引起心肌缺血程度成反比，而FFR≥0.8可作為冠狀動脈非缺血病變的指標(biāo)[7]。在多部國際指南及臨床研究[8-12]中已經(jīng)證實FFR在穩(wěn)定性冠心病患者中可以精準(zhǔn)指導(dǎo)冠脈病變血運重建，從而使患者獲益。但FFR技術(shù)是一項價格昂貴的有創(chuàng)操作，并存在增加手術(shù)時間及增加損傷冠狀動脈的風(fēng)險[13-14]，所以臨床上難以做到廣泛開展。

目前，通過冠脈CTA模擬的血流儲備分?jǐn)?shù)(CT-FFR)可以獲得與有創(chuàng)FFR一致性結(jié)果，并且CT-FFR是一項無創(chuàng)的高效的新興的冠脈功能評價技術(shù)，現(xiàn)對CT-FFR的原理及在冠心病診療過程中的應(yīng)用做一綜述。

1 CT-FFR的原理及分類

冠狀動脈CT血管造影(coronary CT angiography，CCTA)作為無創(chuàng)血管造影技術(shù)也廣泛被臨床使用[15]。CCTA對冠脈狹窄病變的診斷性能可以與ICA相媲美[16-17]，而且Collin等[18]指出CCTA具有評估早期冠狀動脈粥樣硬化優(yōu)勢。CT-FFR作為一種新穎的無創(chuàng)的技術(shù)，既擁有CCTA的物理顯示，也兼顧了FFR的功能性預(yù)測[19]。CT-FFR的計算運行是結(jié)合解剖學(xué)、生理學(xué)和流體動力學(xué)的綜合表現(xiàn)。CT-FFR是根據(jù)CCTA影像數(shù)據(jù)，應(yīng)用計算流體力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)模擬出冠狀動脈最大充血狀態(tài)，然后重建冠狀動脈樹及心肌三維模型，并計算冠狀動脈血流流速及壓力，其中模擬血流數(shù)據(jù)經(jīng)過納維-斯托克斯方程(Navier-Stokes equations)變換被模擬為牛頓流體，剖析靜息和最大充血狀態(tài)下CCTA骨架模型中每個點的血流、壓力等數(shù)值，再通過使用血管內(nèi)徑和阻力公式得到靜息狀態(tài)下冠脈的循環(huán)阻力，最后分析出冠脈充盈狀態(tài)下的微循環(huán)阻力，得到FFR數(shù)值。

當(dāng)前應(yīng)用于臨床的 CT-FFR 分析軟件有三大類：①基于3D-CFD的分析軟件，以HeartFlow公司為代表，最先提出基于CCTA的三維影像重建，于2014年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床。Taylor 等[20]詳細(xì)解釋了3D-CFD的基礎(chǔ)原理，并指出了3D-CFD的高度準(zhǔn)確性依賴高質(zhì)量的CCTA圖像，但是大量偽影如鈣化、運動和套準(zhǔn)錯誤等因素可能會影響FFR值的準(zhǔn)確性。計算量大、計算時間長影響了3D-CFD的廣泛開展[21]。②基于降維CFD的分析軟件，以西門子公司研發(fā)的1D cFFR(computed FFR)為代表，原理是根據(jù)降維的一階模式計算流體力學(xué)模型開發(fā)[22]，Sharma等[23]通過描述降維CFD的技術(shù)原理及使用方法，指出1D cFFR計算量較小，耗時相對較短，可以在現(xiàn)場工作站進行。③機器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)算法的CT-FFR，機器學(xué)習(xí)算法是人工智能產(chǎn)物之一，通過人工智能與CT-FFR結(jié)合從而提高效率[24]。其原理是通過使用已建立的大型數(shù)據(jù)庫對深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行訓(xùn)練，使其實現(xiàn)自行發(fā)掘并發(fā)現(xiàn)研究數(shù)據(jù)中的聯(lián)系，從而預(yù)測未來，最后根據(jù)CCTA圖像數(shù)據(jù)建立與CFD規(guī)則一致的模型計算得出FFR數(shù)值。Wang等[25]研究結(jié)果顯示，通過ML算法的CT-FFR平臺可在5 min內(nèi)從CTA圖像計算FFR值，用于計算新病例FFR值的計算時間為(120±13)s。ML算法的CT-FFR具有運算時間短、操作簡易的優(yōu)點，但目前還未實現(xiàn)臨床常規(guī)應(yīng)用。

2 影響CT-FFR的因素

CT-FFR是基于CCTA圖像重建后的三維模型，所以清晰準(zhǔn)確的CCTA圖像是根本要求，圖像質(zhì)量和患者自身狀態(tài)在冠狀動脈CTA中的重要性已得到認(rèn)可[26]。N?rgaard等[27]在NXT后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)13%的受試者圖像質(zhì)量不符合CCTA或CT-FFR的要求。CCTA對小血管的顯示分辨率有限，導(dǎo)致重建后三維模型與實際的解剖結(jié)構(gòu)存在一定的誤差。但James等[28]研究表明CT-FFR的診斷準(zhǔn)確性受信噪比、鈣化、運動偽影、增強對比度差等因素的影響也較小。Leipsic等[29]在DeFACTO的一個子研究中指出服用β-受體阻滯劑可提高CT-FFR 特異性；而在進行CCTA 30 min內(nèi)予硝酸甘油進行預(yù)處理可提高特異性；偽影會導(dǎo)致靈敏度下降，從而導(dǎo)致整體準(zhǔn)確性下降；在冠狀動脈運動或冠狀動脈鈣化評分增加的情況下，CT-FFR 的診斷性能無差異，冠狀動脈鈣化斑塊對CT-FFR的影響有限。Di等[30]指出在不同冠狀動脈鈣化弧度、不同鈣化重塑指數(shù)及不同冠狀動脈鈣化評分水平的冠狀動脈中，CT-FFR的診斷性能沒有顯著差異性影響。有研究指出當(dāng)出現(xiàn)心臟質(zhì)量與靜息狀態(tài)冠脈總流量之間的關(guān)系超出正常范圍的狀態(tài)，如左心室肥厚、靜息型心絞痛或陳舊性心肌梗死，會影響CT-FFR的計算結(jié)果[31-32]。Koo等[33]指出基于機器學(xué)習(xí)與基于3DCFD的CTFFR的特異性和準(zhǔn)確性隨著最小管腔面積的減小和狹窄病變長度的增加而降低。

3 CT-FFR在冠心病患者的應(yīng)用

3.1 診斷效能研究

DISCOVER-FLOW研究[34]、DeFACTO研究[35]、NXT研究[27]等已經(jīng)驗證了CT-FFR在穩(wěn)定性冠心病的高效的診斷效能。該三個研究是基于3D-CFD的分析軟件而完成的。

DISCOVER-FLOW 研究[34]在103名患者159條病變血管中行CCTA、CAG和FFR，以有創(chuàng)FFR作為參考標(biāo)準(zhǔn)評估CT-FFR和CCTA的診斷能力。其中在每個血管水平，CT-FFR發(fā)現(xiàn)的缺血(血流儲備分?jǐn)?shù)≤0.80)的準(zhǔn)確性為84.3%，而CCTA發(fā)現(xiàn)的缺血(管腔狹窄≥50%)的準(zhǔn)確性為58.5%。ROC曲線下的面積對于CT-FFR為0.90，而對于CCTA為0.75，CT-FFR與FFR之間有良好的相關(guān)性(Pearson相關(guān)系數(shù)= 0.678，P<0.000 1)。CT-FFR是一種檢測和排除引起缺血的冠狀動脈病變的具有高診斷性能的新方法。

DeFACTO 研究[35]對來自17個中心的252例患者407支血管進行了分析。在患者水平，CT-FFR診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性為73%，對比CCTA準(zhǔn)確性為64%。雖該研究沒有達(dá)到其預(yù)先規(guī)定的主要結(jié)果目標(biāo)，但CT-FFR診斷的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性明顯優(yōu)于CCTA，且CT-FFR仍有更高的診斷功能性狹窄的準(zhǔn)確率和辨別力(AUC：0.81 vs 0.68，P<0.001)。

NXT 研究[27]采用了新的HeartFlow 計算軟件評估CT-FFR在疑似穩(wěn)定型冠狀動脈疾病患者中的診斷準(zhǔn)確性。該研究入組了254名患者，得出與DeFACTO 研究相似結(jié)果，ROC曲線下的面積對于CT-FFR在單個患者水平和單個血管水平分別為0.90和0.93，在單個患者水平，CT-FFR 的診斷準(zhǔn)確性為81%，在單個血管水平，CT-FFR 的診斷準(zhǔn)確性為86%。該研究采取最佳圖像，通過心率控制和使用預(yù)掃描硝酸甘油，冠狀動脈CCTA和CT-FFR的診斷性能均得到改善。

Coenen等[36]驗證了降階CFD的FFR算法的診斷性能及效率，實現(xiàn)了現(xiàn)場工作站。Coenen等[37]研究發(fā)現(xiàn)基于ML算法的CT-FFR對狹窄病變診斷性能與基于3D-CFD的CT-FFR相當(dāng)。

Roel等[38]指出CT-FFR 在血管缺血方面比冠狀動脈SPECT 和 PET有更高的診斷性能。CT-FFR和CT心肌灌注成像是評估冠狀動脈血流動力學(xué)意義的技術(shù)。Brian等[39]指出CT-FFR檢測冠狀動脈狹窄方面優(yōu)于CT心肌灌注成像。

3.2 對臨界病變的診斷效能

Tonino 等[6]指出在狹窄小于70%的病變中偶爾會出現(xiàn)顯著的血流動力學(xué)改變，中度狹窄對于冠脈CTA診斷是一個極大的挑戰(zhàn)。DeFACTO研究[34]在中度狹窄(狹窄30%～70%)的亞組分析中，以FFRCT≤0.8的準(zhǔn)確性為71%，而以CCTA的準(zhǔn)確性僅為57%，CT-FFR相對CCTA有著更優(yōu)異準(zhǔn)確性和陰性預(yù)測性。而NXT研究[27]在中度狹窄(狹窄30%～70%)以FFRCT≤0.8的準(zhǔn)確性為80%，而以CCTA的準(zhǔn)確性為51%(P<0.000 1)，CT-FFR為以血流動力學(xué)改變?yōu)橹鞯墓谛牟≡\斷提供了較高的診斷準(zhǔn)確性和鑒別能力。Tang等[40]研究表明，CT-FFR對于中度狹窄病變(狹窄30%～70%)以及“灰色區(qū)”病變(FFR 0.75至0.80)的診斷存在良好的敏感性。Cho等[41]表明基于ML算法的CT-FFR對冠脈狹窄(狹窄40%～80%)保持著良好診斷效能。

3.3 指導(dǎo)介入治療

PLATFORM研究[42]顯示接受CT-FFR結(jié)果后取消了61%計劃ICA，在計劃ICA組中基于CT-FFR指導(dǎo)ICA發(fā)現(xiàn)非梗阻性CAD的概率比常規(guī)護理組低，在90 d隨訪期沒有發(fā)生主要不良心血管事件。CT-FFR對可疑CAD指導(dǎo)策略評估具有有效性，降低醫(yī)療成本。PROMISE亞組研究[43]指出，若以FFR CT ≤0.80預(yù)測ICA，可以降低44%不必要的ICA(狹窄<50%)，并且可以提高24%的ICA優(yōu)化血管重建率。CT-FFR提高了ICA的效率，減少了不必要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)及醫(yī)療風(fēng)險。

CT-FFR進一步提高了在穩(wěn)定性冠心病患者決策中的臨床實用性。N?rgaard 等[44]實驗結(jié)果顯示，以FFRCT >0.80作為延遲ICA的臨界值，在中位隨訪時間12個月(6～18個月)內(nèi)未發(fā)生不良心臟事件。PROMISE亞組研究[43]指出FFRCT≤0.80是一個用于評估血管重建或不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)比CTA嚴(yán)重狹窄更好的預(yù)測值。一個基于研究CT-FFR實用性和安全性的多中心前瞻性研究，ADVANCE研究[45]結(jié)果顯示：CT-FFR改變了66.9%的患者的治療計劃，F(xiàn)FRCT≤0.80的接受ICA患者中有72.3%進行了血運重建。FFRCT>0.8的隨訪期90 d內(nèi)無MACE發(fā)生，而發(fā)生MACE的患者都是FFRCT≤0.8。在后續(xù)隨診1 a中[46]，只有0.6%的FFRCT>0.8發(fā)生全因死亡或心肌梗死。N?rgaard等[47]在一個評估了CCTA確診的穩(wěn)定性冠心病和冠脈中度狹窄患者的2 a臨床結(jié)局的研究中指出，F(xiàn)FRCT>0.8的MACE發(fā)生率僅為3.9%，CCTA狹窄<30%與FFRCT>0.8的患者之間MACE發(fā)生率無明顯差異。Ihdayhid等[48]在一個探討CT-FFR與CCTA的長期預(yù)后價值，中位隨訪時間4.7 a，F(xiàn)FRCT>0.8患者未發(fā)生心源性死亡或心肌梗死，F(xiàn)FRCT≤ 0.8的患者主要終點指標(biāo)(死亡，MI和任何血管重建的發(fā)生率)比CCTA顯著狹窄的發(fā)生率更高(73% vs 49%；P<0.001)，CT-FFR可更準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后。

4 CT-FFR對醫(yī)療負(fù)擔(dān)的影響

醫(yī)療經(jīng)濟負(fù)擔(dān)一直都是受人關(guān)注的重要部分。PLATFORM后續(xù)相關(guān)研究[49]隨訪時間延遲至1 a，不僅研究分析MACE(包括死亡、心肌梗死、非計劃性血管重建等)，還包括醫(yī)療費用和生活質(zhì)量。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，CT-FFR指導(dǎo)后降低了33%總醫(yī)療支出(MYM 8 127 vs. MYM 12 145)，改善了生活質(zhì)量，且MACE發(fā)生并無明顯增加。日本的研究組Kimura等[50]指出與CAG指導(dǎo)治療相比，使用CT-FFR指導(dǎo)PCI的患者在1 a內(nèi)降低32%的費用，并使不良心血管事件減少19%。

5 結(jié)論

CT-FFR作為一站式提供良好的冠脈病變解剖及準(zhǔn)確的缺血功能評估的新方法，對冠脈病變血運重建具有指導(dǎo)意義，可減少不必要的PCI，從而降低醫(yī)療成本。但目前大量研究局限于已知或懷疑的CAD患者，有部分學(xué)者已經(jīng)開展CT-FFR應(yīng)用于急性冠脈綜合癥研究，Kavitha等[51]指出在急性胸痛中CT-FFR陰性作為預(yù)測ICA是安全的。但是目前仍有缺乏CT-FFR指導(dǎo)急性冠脈綜合癥診治的大規(guī)模前瞻性隨機對照試驗。隨著科技技術(shù)發(fā)展將進一步推動CT-FFR往自動化分析(如斑塊自動檢查、定量、定位、性質(zhì)檢測)，繼而實現(xiàn)高效無創(chuàng)智能冠脈影像學(xué)檢查，造?；颊呒芭R床。