孫春萌，陳 蕾，李亞楠，宋宗華，楊昭鵬*，涂家生**

（1國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑及輔料研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，南京 210009；2國(guó)家藥典委員會(huì)，北京 100061）

動(dòng)物來(lái)源生物材料和生物制品在生物醫(yī)藥領(lǐng)域可扮演諸多角色并發(fā)揮重要作用，既包括具有調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能的活性物質(zhì)（如肝素、魚(yú)精蛋白等），也包括用于藥物生產(chǎn)的生物載體（如Vero 細(xì)胞等），還包括添加于藥品制劑處方中的藥用輔料（如明膠、乳糖等）。與動(dòng)物來(lái)源活性藥物和生物載體相比，動(dòng)物來(lái)源藥用輔料在藥品中應(yīng)用更為廣泛，如明膠作為膠囊劑、滴丸劑、栓劑、凝膠劑、貼膏劑處方中的常用輔料，是動(dòng)物（通常為豬、?；螋~(yú)）皮、骨、腱和韌帶中膠原蛋白的不完全水解/降解后的純化產(chǎn)物；乳糖為從哺乳動(dòng)物乳汁（通常為牛乳）中分離純化的二糖，通常與微晶纖維素聯(lián)合使用作為優(yōu)良的片劑填充劑；硬脂酸可提取自動(dòng)物油脂，通常作為潤(rùn)滑劑和軟膏基質(zhì)使用。除膠囊用明膠、乳糖、硬脂酸外，2015 年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部中收載的從動(dòng)物來(lái)源原材料中直接分離提取的藥用輔料還包括：白蜂蠟、?；撬帷⒀蛎?、蛋黃卵磷脂、膽固醇、甘油、殼聚糖、脫氧膽酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅等。此外，2015 年版《中華人民共和國(guó)藥典》一部中收載的油酸鈉、蜂蜜、蜂蠟等，二部中收載乳酸等，三部中收載的人血白蛋白等，均可作為藥用輔料使用。美國(guó)藥典/國(guó)家處方集（United States Pharmacopeia/National Formulary，USP/NF）收載的其他動(dòng)物來(lái)源藥用輔料還包括：角鯊?fù)椋╯qualane）、半乳糖（galactose）、純化蜂蜜（purified honey）、蟲(chóng)膠（shellac）、肌酐（creatinine）等。

根據(jù)原材料來(lái)源分類，動(dòng)物來(lái)源藥用輔料為一類天然來(lái)源藥用輔料。相較于植物來(lái)源和礦物來(lái)源藥用輔料，生產(chǎn)動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的原材料、生產(chǎn)過(guò)程和終產(chǎn)品更具特殊性。首先，動(dòng)物來(lái)源原材料（如：血液、乳汁、組織、器官、腺體等）往往更易腐敗，對(duì)原材料采集、運(yùn)輸、貯存和加工處理提出更高要求；其次，動(dòng)物來(lái)源原材料的取材動(dòng)物多為人工飼養(yǎng)的家禽、牲畜，養(yǎng)殖條件、飼養(yǎng)環(huán)境、采集方法等均會(huì)對(duì)原材料品質(zhì)產(chǎn)生重要影響，甚至可能造成內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）的顯著差異；再者，對(duì)于存在人畜共患病風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)物，其原材料取材應(yīng)更加慎重，要求應(yīng)更加嚴(yán)格，應(yīng)包含日常病原體的監(jiān)測(cè)；此外，動(dòng)物來(lái)源藥用輔料成分復(fù)雜，多為多組分材料，質(zhì)量控制難度大，單以成品質(zhì)量控制難以保證此類輔料質(zhì)量的可靠性、穩(wěn)定性以及批間一致性，易于產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)物來(lái)源生物制品作為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品［1］，歷史上曾發(fā)生多起因產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題引發(fā)的藥品不良反應(yīng)事件。以2008 年發(fā)生在美國(guó)的“肝素鈉”事件為例，美國(guó)百特公司生產(chǎn)的多批次肝素鈉多劑量瓶裝注射液中檢出一種類肝素物質(zhì)污染物多硫酸軟骨素，并被證明與患者注射后發(fā)生過(guò)敏等其他不良反應(yīng)甚至死亡具有直接因果關(guān)系。事件發(fā)生后，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）藥品評(píng)價(jià)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）和美國(guó)藥典委員會(huì)（United States Pharmacopoeia，USP）共同推動(dòng)了包括肝素鈉原料藥及其注射液在內(nèi)的一系列人源性和動(dòng)物源性生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作［2］。此外，2010 年3 月，葛蘭素史克公司生產(chǎn)的輪狀病毒疫苗中檢出含有外源性病毒成分——Ⅰ型豬圓環(huán)病毒的DNA 片段，被美國(guó)FDA 緊急停止臨床使用并進(jìn)行了廣泛調(diào)查，然而并未查明外源性病毒的確切來(lái)源；雖然此次事件并未造成人員傷亡，但仍然具有深刻的警示作用［3］。以上兩個(gè)案例所涉及的制劑品種極其有限，受此影響的患者和企業(yè)也相對(duì)較少，而如果由于動(dòng)物來(lái)源藥用輔料質(zhì)量問(wèn)題導(dǎo)致發(fā)生藥品不良反應(yīng)事件，則有可能引發(fā)系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，甚至帶來(lái)行業(yè)性和社會(huì)性危機(jī)［4］。有研究表明，接種疫苗制品后出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)絕大多數(shù)與輔料中的動(dòng)物源性明膠相關(guān)，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的兒童血清中80%以上均可檢測(cè)出抗明膠的免疫球蛋白E（immunoglobulin，IgE）［5］。

除藥品外，動(dòng)物源性生物材料或生物制品還廣泛應(yīng)用于食品、化妝品、醫(yī)療器械等相關(guān)領(lǐng)域，世界各國(guó)也基于風(fēng)險(xiǎn)考量，針對(duì)行業(yè)特點(diǎn)和產(chǎn)品特點(diǎn)制定了一系列法規(guī)文件和技術(shù)要求。然而，對(duì)于動(dòng)物來(lái)源藥用輔料，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)專門(mén)的技術(shù)性指導(dǎo)原則。此外，近年來(lái)，基于全生命周期管理理念的藥品監(jiān)管機(jī)制不斷加強(qiáng)，并在2019 年頒布實(shí)施的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中得以體現(xiàn)。而對(duì)于動(dòng)物來(lái)源藥用輔料，建立基于源頭控制、生產(chǎn)過(guò)程控制和終產(chǎn)品控制的全生命周期質(zhì)量控制要求，并通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理構(gòu)建動(dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)和質(zhì)量控制體系，不僅可以彌補(bǔ)國(guó)內(nèi)外針對(duì)相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)要求文件的空白，更重要的是，可用于確保動(dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)規(guī)范性、質(zhì)量的可控性和可靠性，進(jìn)一步保障此類藥用輔料及其下游制劑產(chǎn)品的安全性。2017 年，受?chē)?guó)家藥典委員會(huì)委托，中國(guó)藥科大學(xué)聯(lián)合中國(guó)食品藥品檢定研究院和江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，共同開(kāi)展《動(dòng)物來(lái)源藥用輔料指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）起草工作，后經(jīng)多次專家論證和持續(xù)修訂，指導(dǎo)原則內(nèi)容不斷充實(shí)完善，并最終經(jīng)國(guó)家藥典委員會(huì)審議通過(guò)，收載于2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)政策法規(guī)和技術(shù)文件，對(duì)指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期使監(jiān)管部門(mén)、生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)等相關(guān)單位人員充分了解指導(dǎo)原則的核心思想和基本考量，為指導(dǎo)原則的實(shí)施提供參考。

1 動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的范疇

動(dòng)物來(lái)源藥用輔料包含兩層含義：首先，采用動(dòng)物源性原材料制得；再者，應(yīng)符合藥用輔料定義。經(jīng)廣泛調(diào)研，動(dòng)物源性原材料主要包括動(dòng)物組織、器官、腺體、血液、體液、分泌物、皮、骨、角、甲等；需要指出的是，除分泌物外，其他經(jīng)過(guò)一系列體內(nèi)過(guò)程后的排出物，如尿液（人尿可用生產(chǎn)尿激酶）和雞蛋（蛋黃可用于生產(chǎn)蛋黃卵磷脂），亦被視為動(dòng)物源性原材料。此外，由動(dòng)物來(lái)源原材料分離提取得到的藥用輔料或中間體還可以繼續(xù)進(jìn)一步用于制成其他藥用輔料，如使用膠囊用明膠可進(jìn)一步生產(chǎn)明膠空心膠囊、腸溶明膠空心膠囊，使用硬脂酸可進(jìn)一步生產(chǎn)蔗糖硬脂酸酯、硬脂酸聚烴氧（40）酯，使用油酸可進(jìn)一步生產(chǎn)油酸鈉、油酸山梨坦、三油酸山梨坦、聚山梨酯80、油酸聚氧乙烯酯、油酰聚氧乙烯甘油酯等，此類輔料亦屬于動(dòng)物來(lái)源藥用輔料范疇。綜上，本指導(dǎo)原則將動(dòng)物來(lái)源藥用輔料定義為：從動(dòng)物組織、器官、腺體、血液、體液、分泌物、皮、骨、角、甲等分離提取的，并經(jīng)充分安全評(píng)估，能夠在藥品制劑中添加使用的組分及其加工品。

從廣義上來(lái)講，動(dòng)物來(lái)源藥用輔料應(yīng)包括人源藥用輔料（如人血白蛋白等）和其他動(dòng)物來(lái)源藥用輔料，但人源性產(chǎn)品無(wú)論在倫理法規(guī)還是技術(shù)要求上，都較其他動(dòng)物來(lái)源原材料的采集和加工具有更高要求，因此，人源藥用輔料生產(chǎn)和質(zhì)量控制不在本指導(dǎo)原則中討論。進(jìn)一步考慮不同動(dòng)物源性原材料的安全性，由于傳染性海綿狀腦?。╰ransmissible spongiform encephalapathies，TSE）具有人、牛/羊共患性［6］，本指導(dǎo)原則根據(jù)原材料來(lái)源及其風(fēng)險(xiǎn)性，將動(dòng)物來(lái)源藥用輔料分為牛/羊來(lái)源和其他動(dòng)物來(lái)源。

2 基本考量和適用范圍

動(dòng)物來(lái)源藥用輔料一般具有高風(fēng)險(xiǎn)性，本指導(dǎo)原則基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念，結(jié)合藥學(xué)研究基本思路，針對(duì)源頭控制、生產(chǎn)過(guò)程控制、終產(chǎn)品質(zhì)量控制、供應(yīng)商審計(jì)等全生命周期的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)提出動(dòng)物來(lái)源藥用輔料在生產(chǎn)、質(zhì)控和使用過(guò)程中的一般關(guān)注點(diǎn)，供相關(guān)企業(yè)在此類輔料的生產(chǎn)、質(zhì)控和使用時(shí)加以參考，并非強(qiáng)制執(zhí)行。

本指導(dǎo)原則目前僅限適用于直接由動(dòng)物來(lái)源原材料分離提取所得的藥用輔料，具體包括：在原材料中直接存在的物質(zhì)及其鹽（如乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂等）和在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)上述物質(zhì)實(shí)施有目的降解后的產(chǎn)物（如明膠等）；并不適用于由動(dòng)物來(lái)源原材料分離提取得到的藥用輔料或中間體并經(jīng)進(jìn)一步加工制得的其他藥用輔料，具體包括：通過(guò)化學(xué)反應(yīng)將由動(dòng)物來(lái)源原材料分離提取所得的藥用輔料制成其他物質(zhì)（如蔗糖硬脂酸酯、硬脂酸聚烴氧（40）酯、氫化卵磷脂等）和通過(guò)預(yù)混/共加工過(guò)程將由動(dòng)物來(lái)源原材料分離提取所得的藥用輔料制成其他混合物（如乳糖和微晶纖維素制得的預(yù)混輔料等）。由于部分動(dòng)物來(lái)源藥用輔料亦可使用非動(dòng)物來(lái)源的原材料進(jìn)行生產(chǎn)，如甘油和硬脂酸均可使用動(dòng)物或植物油脂制得，而本指導(dǎo)原則并不適用于采用非動(dòng)物來(lái)源原材料制得的輔料品種。

3 動(dòng)物源性原材料的選擇和管理

3.1 一般原則和要求

2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》三部生物制品通則《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》中明確指出大部分成分復(fù)雜的動(dòng)物源性組織和體液為高風(fēng)險(xiǎn)的原材料［7］5-7。而動(dòng)物因素是影響原材料質(zhì)量的關(guān)鍵因素，也是加強(qiáng)源頭控制的重要考量。原國(guó)家食藥監(jiān)總局2017 年發(fā)布實(shí)施的《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》［8］中明確指出：鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和/或傳染性因子感染人體的概率不盡相同，而不同動(dòng)物種類易感染病毒和傳染性因子的種類和程度也千差萬(wàn)別；此外，動(dòng)物的地理來(lái)源、年齡、取材部位、組織類型的不同也直接影響著動(dòng)物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。歐洲藥典（European Pharmacopoeia，EP）9.0 通則5.1.7［9］591、2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》三部通則［7］5-7、以及《多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注〔2008〕7號(hào)）［10］等國(guó)內(nèi)外法規(guī)文件中也都強(qiáng)調(diào)了動(dòng)物源性原材料對(duì)保障下游產(chǎn)品的重要性及入選標(biāo)準(zhǔn)?；诖?，指導(dǎo)原則中要求明確用于生產(chǎn)動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的原材料的供體動(dòng)物的入選標(biāo)準(zhǔn)和來(lái)源，并參考2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27 號(hào)）［11］中關(guān)于藥品上市后變更管理的相關(guān)理念，對(duì)于原材料及其供體動(dòng)物來(lái)源、入選標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生變化等情況，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展合理評(píng)估。

此外，動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的原材料一般應(yīng)保證動(dòng)物物種和/或種群的同源性，以及取材部位（主要指組織、器官）的一致性。原材料采集后應(yīng)確定批號(hào)，并保證可追溯性。對(duì)于已確定批號(hào)的原材料，不得擅自增加批量，并避免交叉污染［9］608-610。然而，實(shí)踐表明，部分動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的生產(chǎn)具有特殊性，如明膠的生產(chǎn)過(guò)程可能存在原材料的混批現(xiàn)象，此種情況不屬于指導(dǎo)原則中規(guī)定的“一般”范疇，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估并控制原材料混批風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，不同原材料（如牛骨、牛皮、豬皮、魚(yú)鱗等）生產(chǎn)的明膠自身和應(yīng)用時(shí)均會(huì)存在一定性能差異［12］，進(jìn)一步提示了固定原材料來(lái)源對(duì)減少產(chǎn)品批間差異的重要意義。

動(dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)責(zé)任意識(shí)。參考藥品生產(chǎn)企業(yè)作為責(zé)任主體加強(qiáng)原輔包質(zhì)量控制，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確原材料供應(yīng)商資質(zhì)，并對(duì)原材料質(zhì)量保證提出控制要求，包括原材料提取的操作過(guò)程、篩選和收集、貯藏條件、運(yùn)輸條件等。以減小TSE 風(fēng)險(xiǎn)為例，對(duì)于使用牛皮生產(chǎn)明膠，在取材時(shí)應(yīng)采取必要措施避免交叉污染（尤其是包含頭部皮膚的情況）；對(duì)于使用牛骨生產(chǎn)明膠，應(yīng)明確是否在骨骼采集過(guò)程中剔除頭骨、脊髓、椎骨等；對(duì)于非腸道給藥途徑的明膠，在取材時(shí)應(yīng)明確是否來(lái)源于規(guī)定的世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）成員國(guó)的特定動(dòng)物骨等［13］。

3.2 對(duì)于牛/羊來(lái)源原材料的特殊考量

TSE 作為人畜共患病，而牛/羊是主要患病牲畜，其中，牛海綿狀腦病簡(jiǎn)稱BSE（Bovine Spongiform Encephalopathies 的首字母縮寫(xiě)）。上世紀(jì)80年代，BSE 在歐洲爆發(fā)，自1990 年以來(lái)，我國(guó)各相關(guān)部門(mén)單獨(dú)或聯(lián)合頒布一系列法規(guī)政策，通過(guò)嚴(yán)格控制疫區(qū)高風(fēng)險(xiǎn)牛/羊制品的進(jìn)口，防止BSE 輸入。我國(guó)《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求》（2016 年 第80 號(hào)）［14］中規(guī)定，藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)需提供原輔料是否有BSE/TSE 風(fēng)險(xiǎn)的聲明。在采用牛/羊來(lái)源原材料生產(chǎn)藥用輔料時(shí)，應(yīng)格外注意選材部位。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）［15］、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）［16］和EP 9.0［9］613-625均根據(jù)牛/羊不同組織的TSE/BSE 感染性將它們劃分為3 個(gè)等級(jí)，包括：高感染性組織、較低感染性組織和無(wú)（檢出）感染性組織。此外，歐盟（European Commission，EC）999/2001 法規(guī)對(duì)TSE/BSE 相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)（Specified Risk Materials，SRM）進(jìn)行了定義［17］，也被多個(gè)國(guó)家、地區(qū)和國(guó)際組織采納和借鑒。為防止TSE/BSE 通過(guò)藥物途徑傳播，藥用輔料的生產(chǎn)應(yīng)盡量避免使用牛/羊源性原材料，一般不得取自高感染性組織（包括但不限于：腦、脊髓、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、脊神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、腦下垂體、硬腦膜等），而部分較低感染性組織也應(yīng)避免選?。òǖ幌抻冢毫馨徒Y(jié)、脾臟、胎盤(pán)等）；若必須使用，應(yīng)論證該原材料在輔料生產(chǎn)加工中或相關(guān)輔料在制劑生產(chǎn)中的不可替代性，同時(shí)原材料的來(lái)源地應(yīng)符合相關(guān)部門(mén)的管理規(guī)定。需要指出的是，我國(guó)作為OIE 成員國(guó)，多年來(lái)一直采取積極TSE/BSE 防控措施，而隨著國(guó)際上TSE/BSE 疫情逐漸得到有效控制，OIE 和我國(guó)近年來(lái)亦基于科學(xué)原則，逐步調(diào)整防控措施，因此，相關(guān)輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)關(guān)注國(guó)內(nèi)法規(guī)政策變化，并酌情進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

4 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制

動(dòng)物來(lái)源藥用輔料多為多組分混合物，相對(duì)分子質(zhì)量不均一、組成不清晰、組成比例不明確給輔料質(zhì)量控制帶來(lái)較大難度，生產(chǎn)工藝上和生產(chǎn)過(guò)程中的微小差異都可能導(dǎo)致不同批次輔料的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化，從而影響輔料本身及其下游產(chǎn)品的質(zhì)量，因此，在保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，提高生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和加強(qiáng)過(guò)程控制水平，是實(shí)現(xiàn)終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和批間一致性的重要保證?；诖耍趧?dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)時(shí)，就應(yīng)通過(guò)科學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，明確工藝過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵因素，進(jìn)一步建立合理的控制方法、優(yōu)化工藝參數(shù)、制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并加以驗(yàn)證，通過(guò)嚴(yán)格的過(guò)程控制保證產(chǎn)品質(zhì)量。而對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵中間體，應(yīng)開(kāi)展必要的質(zhì)量研究并進(jìn)行質(zhì)量控制。此外，還應(yīng)針對(duì)物料和中間體對(duì)環(huán)境（如空氣、溫度等）的敏感程度，優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境，設(shè)置合理的中間體保持時(shí)間和保存條件。

更重要的是，動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的生產(chǎn)過(guò)程需建立可靠的外源因子去除/滅活工藝，以此保障產(chǎn)品的安全性。2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》三部《生物制品術(shù)語(yǔ)》［7］700-702中對(duì)外源因子進(jìn)行了定義，即“外源因子（Adventitious Agents，Extraneous Agents）系經(jīng)無(wú)意中引入于接種物、細(xì)胞基質(zhì)及（或）生產(chǎn)制品所用的原材料及制品中的、可復(fù)制或增殖的污染物，包括細(xì)菌、真菌、支原體和病毒”。而動(dòng)物源性原材料通常可以作為微生物外源因子的載體，并為微生物的生長(zhǎng)和繁殖提供有利條件，通過(guò)采用有效工藝，去除/滅活包括病毒在內(nèi)的外源因子是動(dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)的必須過(guò)程?！抖嘟M分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注〔2008〕7 號(hào)）［10］列舉了多種可供選擇的有效工藝，并指出，在實(shí)際操作時(shí)應(yīng)針對(duì)潛在污染病毒的特點(diǎn)進(jìn)行選擇和組合，并結(jié)合品種的實(shí)際工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證。此外，《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（國(guó)藥監(jiān)注〔2002〕160 號(hào)）［18］中亦提供了詳細(xì)的病毒滅活/去除工藝與驗(yàn)證等相關(guān)內(nèi)容。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019 年第56 號(hào)）［19］中對(duì)于輔料登記備案資料的要求，對(duì)于人或動(dòng)物來(lái)源的輔料，其生產(chǎn)工藝中應(yīng)有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。而病毒滅活/去除工藝的驗(yàn)證方法應(yīng)具有高靈敏度和可靠性。

除上述外源因子外，農(nóng)藥、獸藥、抗生素類藥物、違禁藥物等亦可能作為動(dòng)物源性原材料中的外源性物質(zhì)，通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程后仍殘留于終產(chǎn)品中。2019 年9 月，國(guó)家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、國(guó)家衛(wèi)生健康委和國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布了《食品中獸藥最大殘留限量》（GB 31650-2019）食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)［20］，為動(dòng)物來(lái)源藥用輔料中的藥物殘留研究和限度控制提供了參考。然而，由于殘留藥物污染的不確定性，通常會(huì)給全面檢驗(yàn)帶來(lái)較大難度。

綜合來(lái)看，外源性物質(zhì)去除/滅活的完全程度是決定動(dòng)物來(lái)源輔料安全性的重要因素，通過(guò)提升生產(chǎn)技術(shù)水平不斷提高工藝過(guò)程對(duì)已知和未知外源性物質(zhì)的去除/滅活效率應(yīng)作為動(dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的重要關(guān)注點(diǎn)；此外，通過(guò)加強(qiáng)源頭控制進(jìn)一步降低外源性物質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn)則是提高動(dòng)物來(lái)源藥用輔料質(zhì)量的必要舉措；同時(shí)，監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)建立外源性污染源清單并不定期更新，動(dòng)態(tài)發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)提示，為生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)發(fā)和建立有針對(duì)性的生產(chǎn)技術(shù)提供信息支持。

5 終產(chǎn)品質(zhì)量控制

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制的重要依據(jù)，其應(yīng)建立在全面、深入的質(zhì)量研究之上，對(duì)于動(dòng)物來(lái)源藥用輔料，應(yīng)綜合考量原材料來(lái)源、生產(chǎn)過(guò)程、產(chǎn)品特性、使用途徑等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，合理設(shè)置檢查項(xiàng)和限度要求，保證產(chǎn)品安全。如2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部中分別收載了普通藥用級(jí)和供注射用動(dòng)物來(lái)源藥用輔料包括蛋黃卵磷脂［21］751-754和甘油［21］631-632。與普通藥用級(jí)輔料比較，注射級(jí)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)更為全面，限度要求更為嚴(yán)格。對(duì)于蛋黃卵磷脂（供注射用），其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除針對(duì)注射劑一般要求增加了細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌（供無(wú)菌工藝的無(wú)菌制劑用）等檢查項(xiàng)外，還針對(duì)輔料特點(diǎn)和動(dòng)物源性原材料風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)增加了有關(guān)物質(zhì)（溶血磷脂）和蛋白質(zhì)等檢查項(xiàng)，使之與給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相匹配。對(duì)于甘油，供注射用產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中多個(gè)檢查項(xiàng)的限度范圍進(jìn)一步收窄。需要指出的是，通過(guò)對(duì)甘油開(kāi)展質(zhì)量研究可以發(fā)現(xiàn)，以動(dòng)物油脂作為原材料，通過(guò)皂化工藝制得的甘油中易存在蛋白質(zhì)和氨基酸殘留，因此并不適宜在注射劑中添加使用；而供注射用甘油通常以植物油脂為原材料，通過(guò)水解工藝生產(chǎn)制得［22］。

元素雜質(zhì)和工藝過(guò)程中可能引入的溶劑殘留也應(yīng)在產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)予以關(guān)注。

6 輔料穩(wěn)定性與貯藏

穩(wěn)定性研究是確定動(dòng)物來(lái)源藥用輔料敏感因素、貯藏條件、有效期/復(fù)驗(yàn)期、相容性、配伍禁忌等信息的重要過(guò)程。一般而言，絕大多數(shù)動(dòng)物源性原材料、中間體和部分動(dòng)物來(lái)源藥用輔料均易受環(huán)境影響，因此，為確保輔料質(zhì)量，應(yīng)通過(guò)科學(xué)的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定適宜的包裝和貯藏條件，并在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏等環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行。蛋黃卵磷脂極易氧化和水解，在2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》中規(guī)定的貯藏條件為密封、避光，低溫（-18 ℃以下）保存［21］751-754，而在具體實(shí)踐中，還可通過(guò)避免接觸金屬容器、真空包裝等方式提高穩(wěn)定性，延長(zhǎng)有效期/復(fù)驗(yàn)期。明膠是微生物的良好培養(yǎng)基，極易受外界微生物的污染，根據(jù)藥典要求，其應(yīng)在溫度10 ～25 ℃和相對(duì)濕度35% ～65%條件下貯藏，但在實(shí)際操作中，應(yīng)同時(shí)結(jié)合滅菌工藝和包裝情況防止微生物污染。

7 供應(yīng)商審計(jì)

本指導(dǎo)原則立足于對(duì)動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的全生命周期管理，在原材料選擇、生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量保證3 部分內(nèi)容中，對(duì)主要關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)和要求，但考慮到各環(huán)節(jié)所應(yīng)關(guān)注內(nèi)容的復(fù)雜性，本指導(dǎo)原則難以全部覆蓋，因此，增加本章節(jié)內(nèi)容，并引入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概念，旨在提高采用動(dòng)物來(lái)源藥用輔料進(jìn)行藥品生產(chǎn)的制劑企業(yè)的責(zé)任意識(shí)，突出制劑企業(yè)在藥品質(zhì)量控制中的主體地位。本指導(dǎo)原則規(guī)定制劑企業(yè)應(yīng)對(duì)動(dòng)物來(lái)源原材料供應(yīng)商和動(dòng)物來(lái)源藥用輔料供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并對(duì)所使用動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，從而提出相應(yīng)控制措施。

為有效降低動(dòng)物來(lái)源原材料帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，本指導(dǎo)原則規(guī)定，動(dòng)物來(lái)源藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)一般應(yīng)與原材料供應(yīng)商建立直接供貨關(guān)系。對(duì)原材料供應(yīng)商的審計(jì)應(yīng)包括但不限于：動(dòng)物種屬、取材部位、飼養(yǎng)、宰殺、運(yùn)輸過(guò)程，動(dòng)物檢驗(yàn)檢疫完整性，外源因子、農(nóng)藥、獸藥殘留的風(fēng)險(xiǎn)等。

為有效降低動(dòng)物來(lái)源藥用輔料在運(yùn)輸和貯藏過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)，本指導(dǎo)原則將輔料供應(yīng)商可以為輔料生產(chǎn)企業(yè)或非輔料生產(chǎn)企業(yè)的其他代理商。對(duì)輔料生產(chǎn)企業(yè)的審計(jì)應(yīng)包括但不限于生產(chǎn)資質(zhì)、生產(chǎn)工藝、工藝驗(yàn)證、質(zhì)量控制、貯藏條件和運(yùn)輸過(guò)程等。若動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的供應(yīng)商為非輔料生產(chǎn)企業(yè)的其他代理商，應(yīng)確保各級(jí)代理商的貯藏條件和運(yùn)輸過(guò)程符合要求。

8 小結(jié)與展望

近年來(lái)，隨著藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革的不斷深入，我國(guó)藥品和原輔包監(jiān)管方式已發(fā)生諸多變化，具體表現(xiàn)為：藥品上市許可人/藥品生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任制不斷落實(shí)、藥品全生命周期監(jiān)管機(jī)制不斷健全，基于風(fēng)險(xiǎn)管理的科學(xué)監(jiān)管理念不斷深入，以上變化在動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制中同樣可以發(fā)揮積極的指導(dǎo)作用。

動(dòng)物來(lái)源藥用輔料作為一類具有較高風(fēng)險(xiǎn)的藥用輔料，應(yīng)在輔料全生命周期中引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念，于物料管理、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量控制、貯存運(yùn)輸、審查審計(jì)、輔料應(yīng)用等各個(gè)環(huán)節(jié)積極開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)防控。但也要清晰地認(rèn)識(shí)到，風(fēng)險(xiǎn)往往是相對(duì)的和復(fù)雜的，因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)綜合各方面因素進(jìn)行全面考量。

而對(duì)于動(dòng)物來(lái)源藥用輔料的監(jiān)管，應(yīng)在不斷嚴(yán)格技術(shù)要求的同時(shí)，還應(yīng)科學(xué)制定監(jiān)管政策，加強(qiáng)引導(dǎo)，提高輔料生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任意識(shí)，將風(fēng)險(xiǎn)有效化解在產(chǎn)業(yè)鏈的源頭；同時(shí)，嚴(yán)格落實(shí)四個(gè)“最嚴(yán)”要求，用“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)”，有效降低風(fēng)險(xiǎn)，確保人民群眾生命健康安全。