丁文吉，劉 洋，李 琳，朱學(xué)偉

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,吉林 長(zhǎng)春130033)

老年性耳聾(Presbycusis)，又稱(chēng)年齡相關(guān)性聽(tīng)力下降(ARHL)，是隨年齡增加而產(chǎn)生相關(guān)的退化導(dǎo)致的雙耳對(duì)稱(chēng)性、進(jìn)行性的聽(tīng)力損失。典型臨床表現(xiàn)為雙耳對(duì)稱(chēng)性的進(jìn)行性緩慢聽(tīng)力下降，首先出現(xiàn)高頻聽(tīng)力受累，通常伴有言語(yǔ)理解能力的明顯下降。目前已證明ARHL與不斷增加的跌倒、抑郁、孤獨(dú)、癡呆和認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[1-3]，已嚴(yán)重影響老年人的生活，故老年性耳聾的研究及治療工作給臨床分型診斷及個(gè)體化治療帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。目前認(rèn)為ARHL的病因較為復(fù)雜，包括膜轉(zhuǎn)運(yùn)、活性氧、耳蝸突觸病、血管損傷、激素和microRNA等的作用[4]。最近的研究結(jié)果顯示，許多激素在其典型領(lǐng)域之外影響著生物系統(tǒng)，如雌激素(E)、孕激素(P)和醛固酮(ALD)在聽(tīng)覺(jué)功能中的作用。隨著疾病和(或)年齡的增長(zhǎng)，激素表達(dá)開(kāi)始急劇下降，最終影響耳蝸結(jié)構(gòu)和耳蝸細(xì)胞的完整性，進(jìn)而影響聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的功能[5]。通過(guò)對(duì)ARHL發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用的激素、細(xì)胞因子等的研究，以求對(duì)ARHL的發(fā)病機(jī)制有準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)及更深入探索。本文綜述體內(nèi)相關(guān)激素水平對(duì)ARHL發(fā)病機(jī)制的影響。

1 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)

IGF-1是調(diào)節(jié)耳蝸發(fā)育、生長(zhǎng)和分化的基礎(chǔ)，其突變與小鼠和人類(lèi)的聽(tīng)力損失有關(guān),現(xiàn)已證明低水平的IGF-1可能參與老年性耳聾的進(jìn)展[6]。耳部的神經(jīng)細(xì)胞和感覺(jué)細(xì)胞來(lái)源于共同的祖細(xì)胞，其向成熟細(xì)胞的發(fā)展需要細(xì)胞存活、增殖和分化，而在內(nèi)耳發(fā)育的早期，神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖依賴(lài)于IGF-1激活PI3K-AKT通路來(lái)存活[7]。IGF-1還可能通過(guò)限制耳蝸炎癥和氧化應(yīng)激的程度以及下調(diào)促凋亡基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)耳蝸毛細(xì)胞的存活。IGF-1表達(dá)在耳蝸發(fā)育后期最高，出生后明顯下降;雖然IGF-1的表達(dá)貫穿整個(gè)生命周期，但循環(huán)中具有生物活性的IGF-1水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致炎癥增加和細(xì)胞內(nèi)再生機(jī)制的失效[8]。在人類(lèi)中，IGF-1水平與聽(tīng)力損失程度呈負(fù)相關(guān)[9]。目前，重組IGF-1或IGF-1通路中的其他下游靶點(diǎn)在感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失中的治療潛力已經(jīng)被報(bào)道，但其在ARHL的臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

2 雌激素

最新研究結(jié)果表明，雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用，通過(guò)雌激素受體(ERs)激活的復(fù)雜細(xì)胞信號(hào)機(jī)制，可以減輕神經(jīng)退行性疾病癥狀[10-12]。通過(guò)對(duì)仍處于月經(jīng)周期的婦女、絕經(jīng)后的婦女和接受E治療的患者(其中大多數(shù)人做過(guò)子宮切除術(shù))進(jìn)行了多次深入的聽(tīng)覺(jué)評(píng)估后表明，較高的E水平與更有效的聽(tīng)覺(jué)處理能力有關(guān)[13-14]。人類(lèi)和動(dòng)物研究表明，雌激素水平低可損害聽(tīng)力，可能是通過(guò)改變耳蝸血流、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、神經(jīng)生理或耳囊骨代謝等機(jī)制[15-16]。絕經(jīng)后雌激素水平降低可能與老年女性聽(tīng)力損失有關(guān)。目前認(rèn)為絕經(jīng)后使用激素療法(HT)可以減緩年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失的發(fā)展。研究結(jié)果表明，未使用激素治療的絕經(jīng)后婦女的聽(tīng)力閾值低于使用激素治療的婦女或絕經(jīng)前婦女，而使用雌激素的絕經(jīng)后婦女的聽(tīng)力優(yōu)于服用雌激素加孕激素或不使用激素的婦女[17]。關(guān)于E是如何保持聽(tīng)覺(jué)功能的一種常見(jiàn)解釋?zhuān)c該激素在調(diào)節(jié)耳蝸和中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中的神經(jīng)元存活的作用有關(guān)[18]。有研究表明，雌激素受體是復(fù)雜細(xì)胞信號(hào)通路的入口，用來(lái)促進(jìn)感覺(jué)細(xì)胞的存活。科學(xué)家們已經(jīng)做了幾個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這種特殊作用的ER同分異構(gòu)體α和β在聽(tīng)覺(jué)功能中發(fā)揮作用[19]。闡明激素與聽(tīng)力之間的關(guān)系有助于深入了解其內(nèi)在機(jī)制，并有助于對(duì)激素治療做出更準(zhǔn)確的判斷。因此，可以以此為切入點(diǎn)，通過(guò)雌激素的使用，來(lái)降低老年女性耳聾的發(fā)病率或緩解老年性聾的癥狀，甚至一定程度上根治ARHL。

3 孕激素

無(wú)論是在月經(jīng)周期的黃體期還是作為絕經(jīng)后激素治療的一部分，孕激素都可能產(chǎn)生不良影響[20]。通過(guò)對(duì)單純E治療比E+P的聯(lián)合治療效果分析，科學(xué)家們推斷，既然E對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)有如此積極的影響，那么P必然是激素聯(lián)合治療中消極的部分。Price和他的團(tuán)隊(duì)在2009年表明，經(jīng)E+P處理的絕經(jīng)期小鼠與E組、安慰劑組(Pb)相比畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)波幅水平最低，特別是在30-45 kHz。目前已提出孕激素對(duì)聽(tīng)力的潛在負(fù)面影響的機(jī)制，包括下調(diào)雌激素受體或減少耳蝸血流量[17]，但孕激素是否對(duì)耳蝸有直接影響尚不清楚[21]。各種分析方法已經(jīng)證實(shí)，在耳蝸血管紋(SV)、corti氏器(OC)、螺旋神經(jīng)節(jié)中均未找到P受體(PR)亞型PR-a和PR-b，因此P對(duì)聽(tīng)力的影響很可能不是由于內(nèi)耳的直接作用[22]。一些科學(xué)家仍然推測(cè)，通過(guò)與位于SV和OC的其他受體部分結(jié)合，P可能仍然在聽(tīng)覺(jué)功能方面發(fā)揮直接作用，最明顯的是鹽皮質(zhì)激素受體(MCRs)[23]。當(dāng)P與MCRs結(jié)合時(shí)，可能是SV中醛固酮調(diào)節(jié)鈉(Na+)和鉀(K+)的能力改變，離子失衡，導(dǎo)致嚴(yán)重的聽(tīng)力損失[5]。但P也有它的正向作用，神經(jīng)學(xué)研究觀察到P治療后的積極結(jié)果。ARHL未經(jīng)治療很可能導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)障礙，如癡呆或阿爾茨海默病(AD)，因?yàn)锳RHL會(huì)增加體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子。絕經(jīng)后婦女接受P療法與接受E療法的女性受試者，在語(yǔ)言處理和工作記憶方面表現(xiàn)出同樣的改善[24]。這些研究支持了P影響參與調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞凋亡的基因的觀點(diǎn)[25]。對(duì)于P在保存耳蝸以及聽(tīng)神經(jīng)和中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞中的作用，P能否應(yīng)用到治療當(dāng)中有待于進(jìn)一步研究。

4 醛固酮

4.1 Na+-K+泵(NKA)

耳蝸內(nèi)電位(EP)是由血管紋邊緣細(xì)胞將鉀離子電轉(zhuǎn)運(yùn)至中膜所產(chǎn)生，具有高聽(tīng)覺(jué)功能的測(cè)試對(duì)象的EP水平通常在80到100毫伏之間。研究人員后來(lái)發(fā)現(xiàn)，EP值隨年齡下降而下降，與NKA正相關(guān)[26-28]。EP水平對(duì)聽(tīng)覺(jué)靈敏度和敏銳度至關(guān)重要，EP把聲音振動(dòng)轉(zhuǎn)換成電化學(xué)信號(hào)，然后通過(guò)螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(SGNs)傳遞到大腦。研究發(fā)現(xiàn)，接受ALD治療2個(gè)月的小鼠出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)自身免疫性耳蝸功能障礙，在SV組織中運(yùn)輸?shù)腘a+升高。臨床上，高ALD血清水平的患者在聽(tīng)力測(cè)試中的表現(xiàn)優(yōu)于低ALD血清水平的同齡人[29]。這些發(fā)現(xiàn)表明，ALD可能通過(guò)調(diào)節(jié)NKA亞基、α和β來(lái)減緩ARHL。為了使離子運(yùn)輸有效工作，必須要有α和β亞基的相互作用，而ALD可能通過(guò)防止α和β亞基分離引起的失調(diào)，來(lái)減緩ARHL，因此ALD可能會(huì)成為一種治療選擇。

4.2 Na+ -K+ -2Cl- 共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NKCC1)

NKCC1是另一種離子通道傳輸機(jī)制，似乎受到ALD激素治療的敏感調(diào)節(jié)。與鈉鉀泵相似，NKCCI促進(jìn)鉀離子升高，在到達(dá)內(nèi)淋巴產(chǎn)生EP過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。研究結(jié)果顯示長(zhǎng)期使用ALD治療的小鼠會(huì)更傾向于對(duì)低水平的噪聲信號(hào)作出反應(yīng)，這是由于體內(nèi)激素的治療，它們的聽(tīng)覺(jué)靈敏度提高了[30]?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果支持了ALD可作為預(yù)防或治愈ARHL的一種治療手段。

5 其他激素

還有其他一些激素會(huì)影響聽(tīng)覺(jué)功能，比如褪黑激素(Melatonin)、生長(zhǎng)激素(GH)、甲狀腺激素(Thyroxin/Thyroid)和皮質(zhì)醇(Cortisol)。這些激素與成年期內(nèi)耳的發(fā)育以及耳蝸細(xì)胞的存活和增殖有關(guān)。例如生長(zhǎng)激素刺激許多身體組織的生長(zhǎng)，并與胚胎早期階段的耳蝸發(fā)育密切相關(guān)[31- 32]。生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)激素受體的突變可導(dǎo)致一種內(nèi)分泌紊亂，即生長(zhǎng)激素缺乏(GHD)，導(dǎo)致骨發(fā)育遲緩、垂體性侏儒癥和聽(tīng)力損失[33]。另一種與聽(tīng)覺(jué)功能改善相關(guān)的激素治療是甲狀腺激素(TH)治療.甲狀腺激素通常用于梅尼埃氏病(MD)患者，這是甲狀腺功能減退的一種，癥狀包括進(jìn)行性耳聾和耳鳴。任何類(lèi)型的甲狀腺功能減退性疾病的患者在TH治療后聽(tīng)力有所改善，但對(duì)耳蝸結(jié)構(gòu)損傷和潛在缺陷的可逆性程度仍未完全了解?？梢砸愿鞣N激素對(duì)耳蝸的發(fā)育成熟、維持耳蝸結(jié)構(gòu)及損傷的可逆性為切入點(diǎn)，更加深入的了解各種激素與聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的關(guān)系，從而研究ARHL甚至各種類(lèi)型的聽(tīng)力下降的防治策略。

總之，ARHL是一種嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的高發(fā)病率耳科疾病。體內(nèi)雌激素、孕激素、醛固酮及其他各種激素的變化在ARHL的發(fā)病過(guò)程中起至關(guān)重要的作用。對(duì)于ARHL的明確發(fā)病機(jī)制，依據(jù)實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果的分型診斷及徹底治愈手段，目前仍是尚未解決的醫(yī)療難題。基因治療與干細(xì)胞治療目前仍然處于局限于理論及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，應(yīng)用到臨床仍然有很長(zhǎng)的路要走。因此可以著眼于激素治療，其治療人類(lèi)內(nèi)耳疾病的臨床應(yīng)用前景很廣闊。首先要更好地了解這些激素是如何影響中樞和外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，這將從根本上為ARHL甚至所有年齡段的聽(tīng)力損失患者提供優(yōu)良的、可行的方案。