于 蕾 李傳迪 東 方 張夢(mèng)媛

1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150076；2.江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院健康學(xué)院，江蘇淮安 223000；3.江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院制藥工程學(xué)院，江蘇淮安 223000

硒是一種具有基本生物學(xué)功能的微量礦物質(zhì)，是動(dòng)植物必須的微量元素，其可作為一些氧化物的中心，促進(jìn)體內(nèi)過氧化物的分解，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，還具有清除自由基、增強(qiáng)人體免疫力、預(yù)防癌癥及延緩衰老等功能。研究發(fā)現(xiàn)，人類有50 多種疾病與身體內(nèi)缺硒有密切關(guān)系，硒與人類健康密切相關(guān)，1981 年我國的“克山病”事件即是人體長期缺硒導(dǎo)致[1]，此外缺硒還會(huì)導(dǎo)致心腦血管疾病、糖尿病等[2]。近年來，硒多糖以其較高且多樣的生物活性，越來越受到廣大研究者的關(guān)注，成為了國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。為使硒多糖得到更好的開發(fā)和利用，本文現(xiàn)將近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)硒多糖的藥理活性研究進(jìn)行綜述。

1 硒多糖的藥理作用

1.1 抗氧化作用

活性氧（reactive oxygen species，ROS）包括超氧化物、羥基、2，2-二苯基苦基肼、脂質(zhì)過氧化物和過氧化氫等，可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生氧化損傷，可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝臟損傷、冠心病等疾病。有研究表明，植物硒多糖與硒原子結(jié)合后，其抗氧化能力也隨之增強(qiáng)，如灰樹花多糖與硒原子結(jié)合后較原灰樹花多糖具有更強(qiáng)的抗氧化作用[3]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，給藥劑量逐漸增加后黑木耳硒多糖清除羥基自由基能力逐漸升高，高于黑木耳多糖[4]。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）是哺乳動(dòng)物抗氧化損傷的第一道防線，體外抗氧化活性實(shí)驗(yàn)表明，菌絲硒多糖具有清除ROS 和增強(qiáng)還原能力的潛在作用，菌絲硒多糖可降低血清和肝勻漿中的丙二醛（malondialdehyde，MDA）、脂質(zhì)過氧化物、谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性，同時(shí)可提高血清和肝勻漿中GSH-Px、SOD、總膽固醇和甘油三酯水平[5]。白靈菇中提取純化的富硒多糖（SPMP-2a）增加了SOD 和過氧化氫酶的活性，改善細(xì)胞的抗氧化酶活性，降低ROS 水平，并增加Bcl-2 蛋白表達(dá)水平，從而減少細(xì)胞凋亡并保護(hù)HaCaT 細(xì)胞免受過氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷[6]?？诜暮扇~中分離得到的硒多糖能增加妊娠糖尿病大鼠肝臟組織中的抗氧化酶水平，其中SOD、過氧化物酶、GSH-Px、谷胱甘肽均有不同程度的增加[7]。東北杓蘭中提取分離的硒多糖（SPC-2）能夠顯著降低糖尿病小鼠的MDA 及低密度脂蛋白膽固醇水平，SPC-2 可保護(hù)胰腺、肝、腎組織免受過氧化損傷并保持其完整性[8]。

1.2 抗腫瘤作用

硒多糖的抗腫瘤機(jī)制大概分為兩方面，其一，硒多糖可通過調(diào)節(jié)P53 蛋白、Bax、胱天蛋白酶、Bcl-2 蛋白等細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，使腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序，從而達(dá)到抗腫瘤效果。另外，硒多糖可通過提高機(jī)體的免疫能力，清除體內(nèi)自由基，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤增殖的效果。硒多糖能在調(diào)節(jié)免疫力的同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，或許為未來抗癌藥物提供了新的選擇方向[9]。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，富硒灰樹花中提取的硒多糖（Se-GP11）能明顯提高化療藥5-Fu 的抗腫瘤活性。此外，在5-Fu 抑瘤過程中，Se-GP11 通過增加細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]的分泌和免疫器官的重量而增強(qiáng)免疫功能，提示Se-GP11 可能成為化學(xué)抗腫瘤藥物的輔助制劑[10]。富硒火棘多糖在體重不變的情況下可有效增強(qiáng)人乳腺癌細(xì)胞MDAMB-231 對(duì)多柔比星的敏感性，有研究證實(shí)富硒火棘多糖可以增強(qiáng)多柔比星的抗腫瘤作用[11]。不同濃度的硒化人參多糖能夠通過線粒體依賴性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并顯著抑制人膀胱癌T24 細(xì)胞活力[12]。研究表明，當(dāng)歸硒多糖可直接抑制MAPK 信號(hào)通路蛋白，降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷[13]。硒化裂片石莼多糖能誘導(dǎo)A549細(xì)胞線粒體膜電位衰竭，從而破壞A549 細(xì)胞的活化胱天蛋白酶-9，并通過誘導(dǎo)凋亡顯著抑制癌細(xì)胞的生長，調(diào)節(jié)抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL 蛋白和促凋亡的Bax、Bid 蛋白的表達(dá)[14]。

1.3 免疫調(diào)節(jié)作用

硒多糖的免疫功能主要表現(xiàn)為促進(jìn)中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞增殖。硒多糖可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的增殖和IL-2、γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-6、IL-10、TNF-α 等相關(guān)細(xì)胞因子的分泌及IgG、IgA、IgM、IgE 等相關(guān)免疫蛋白的增加，提高血清抗體、增強(qiáng)胸腺及脾臟指數(shù)等，進(jìn)而到達(dá)提高免疫的作用。

有研究將小鼠缺硒喂養(yǎng)造模，硒缺乏小鼠持續(xù)補(bǔ)充硒多糖4 周后發(fā)現(xiàn)，隨著血清、肝、腎、脾中硒水平的增加，GSH-Px 和硫氧還蛋白還原酶的活性增強(qiáng)，且硒多糖Se-GFP-22 增加了缺硒小鼠的胸腺指數(shù)、脾指數(shù)、吞噬指數(shù)，又通過刺激伴刀豆球蛋白A 或內(nèi)毒素來促進(jìn)脾細(xì)胞有絲分裂[15]。富硒蘭農(nóng)桿菌的硒多糖通過上調(diào)MAPK 信號(hào)通路中的JNK、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、P38 蛋白，使其磷酸化升高，同時(shí)增強(qiáng)脾細(xì)胞增殖，促進(jìn)相關(guān)分子（IL-2、IFN-γ）及一氧化氮的產(chǎn)生，上調(diào)IL-2、IFN-γ 和誘生型一氧化氮合酶的mRNA表達(dá)而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫活性的作用[16]。硒化黨參多糖（sCPPS5）通過激活核因子κB 信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬、一氧化氮的產(chǎn)生和相關(guān)因子（TNF-α、IL-6）的分泌，增強(qiáng)其免疫活性[17]。

1.4 降血糖作用

硒多糖降血糖有兩種機(jī)制：①硒多糖作為抗氧化劑，可保護(hù)器官組織免受氧化損傷，可以降低ROS 水平，促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，進(jìn)而發(fā)揮了降糖的作用。②硒多糖可以激活葡萄糖激酶，并催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，從而發(fā)揮降低血糖作用[18]。

有研究報(bào)道了硒能促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、糖代謝、信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而起到降低血糖的作用[19]。研究表明，荷葉硒多糖能夠通過降低總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平來改善妊娠糖尿病大鼠的血脂狀況，進(jìn)而使其空腹血糖和空腹胰島素水平降低，增加肝糖原含量[7]。體外實(shí)驗(yàn)表明，富硒青錢柳多糖（Se-CPP）對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制作用隨著給藥劑量的增加而增強(qiáng)，其IC50為0.054 mg/ml，Se-CPP 能夠促進(jìn)HepG2 細(xì)胞提高對(duì)葡萄糖的攝取率[20]。

1.5 抗炎作用

炎癥是由于機(jī)體受損、病毒感染、生化試劑使用等引起的各種反應(yīng)。硒化白榆果膠多糖（Se-PPU）可抑制脂多糖誘導(dǎo)的原代264.7 細(xì)胞生成一氧化氮，Se-PPU 的抗炎活性隨硒含量的增加而增強(qiáng)[21]。硒化榆樹多糖可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞RAW264.7 中NO 的含量，且隨著劑量的增加，其抗炎活性也增強(qiáng)[22]。Gao 等[23]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠肺損傷模型中，長根金錢菌富硒多糖可以有效降低血清中C 反應(yīng)蛋白、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的含量，提高SOD、GSH-Px、過氧化氫酶水平及總抗氧化能力，降低MDA 含量。Bi 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，硒化海藻酸鈉衍生的多甘露糖醛酸鹽（Se-PM）抑制脂多糖激活的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7 細(xì)胞中一氧化氮、前列腺素E2和ROS 的產(chǎn)生。研究表明，連續(xù)給炎癥小鼠灌胃茶樹菇SL-02 菌絲體硒多糖不但能降低炎癥細(xì)胞因子，還可以抑制炎癥的發(fā)生，減少細(xì)胞凋亡，表明其具有抗炎作用[25]。

1.6 保護(hù)神經(jīng)作用

硒多糖具有很好的保護(hù)神經(jīng)活性作用，其自由基清除能力對(duì)神經(jīng)保護(hù)活性具有很大的貢獻(xiàn)。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的一個(gè)重要因素[26]。硒多糖具有增強(qiáng)酶的生物活性、清除自由基的能力，可使機(jī)體神經(jīng)活性免受損傷。月季硒多糖（Se-RLFP）具有良好清除自由基能力，可通過誘導(dǎo)SH-SY5Y 神經(jīng)母細(xì)胞凋亡來降低過氧化氫，證明Se-RLFP 具有預(yù)防神經(jīng)性退行性疾病的作用[27]。從桔梗分離的含有硒多糖的PGP1 可有效抑制嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞膜損傷，降低細(xì)胞中ROS 的形成[28]。

2 硒多糖的毒副作用

硒是人體必不可少微量元素，雖然含量不多，但是其功能主要是清除自由基，防止體內(nèi)氧化損傷，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體。但是在不同條件下，硒會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，主要是與其濃度有關(guān)。當(dāng)濃度較低時(shí)，其作用主要體現(xiàn)在清除自由基，對(duì)機(jī)體有利；當(dāng)其濃度過高時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的副作用。硒在自然界中分為有機(jī)硒和無機(jī)硒，與有機(jī)硒比較，無機(jī)硒毒性較大，不易吸收，并且生物利用度低，硒多糖是多糖和有機(jī)硒結(jié)合的產(chǎn)物，可以有效降低硒的毒性，并且其生理活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于多糖[29]。

3 總結(jié)和展望

硒多糖具有抗氧化、抗腫瘤、提高免疫力、降血糖、抗金屬、抗病毒、抗炎、保護(hù)神經(jīng)活性等作用。硒多糖容易被機(jī)體吸收，可作為一種比較好的體內(nèi)補(bǔ)硒劑，而且硒多糖存在副作用小、生物利用度好等優(yōu)點(diǎn)，目前許多天然產(chǎn)物中提取得到的硒多糖已經(jīng)應(yīng)用于臨床中，比如復(fù)方硒多糖膠囊、酵母硒多糖膠囊等。硒多糖能補(bǔ)充硒元素，具有提高和改善人體免疫的能力，對(duì)腫瘤、心血管疾病、自身免疫疾病等具有良好的治療作用，臨床和其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用也能發(fā)揮更好的療效，降低藥物的毒性。

雖然已有大量對(duì)于硒多糖的研究，但在硒多糖生物活性方面仍有一些有待研究的發(fā)展方向，目前來看，對(duì)硒多糖抗腫瘤作用的研究日益增加，硒多糖抗氧化作用和免疫調(diào)節(jié)方面的研究同時(shí)也呈現(xiàn)一個(gè)上升的趨勢(shì)，而硒多糖對(duì)重金屬的拮抗清除作用及其抗病毒活性的研究仍停留在淺析定義階段，另外硒多糖對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用機(jī)制還需要進(jìn)一步深入研究，硒多糖除了能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡是否還有其他機(jī)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖抑制或死亡、硒多糖作為大分子物質(zhì)是否必須降解才能發(fā)揮其生物活性等問題都需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究證明。