程培培，杜亞松

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心兒少科，上海 200030

白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）通過(guò)刺激T淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生黏附分子及其他炎癥細(xì)胞因子等方式，在啟動(dòng)免疫炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)事件中發(fā)揮重要作用［1］。IL-1可與白細(xì)胞介素-1受體（IL-1 receptor，IL-1R）、白細(xì)胞介素-1 受體輔助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL1RAP）結(jié)合形成復(fù)合物，募集下游銜接蛋白——髓系分化初級(jí)反應(yīng)蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88， MyD88）， 激活I(lǐng)L-1 受體相關(guān)激酶（IL-1 receptor associated kinases，IRAKs） 及其他蛋白激酶，在感染、組織損傷或應(yīng)激過(guò)程中誘導(dǎo)急性期反應(yīng)、促炎介質(zhì)的合成［2-3］。研究［4-7］發(fā)現(xiàn)，除能夠在炎癥通路中發(fā)揮作用外，IL1RAP 還參與了過(guò)敏性疾病、病毒性肝炎、髓系白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等的發(fā)病過(guò)程，并與疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度相關(guān)。且另有研究［8］顯示，IL1RAP被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)之間的重要分子聯(lián)系?；谝酝芯?，本文對(duì)IL1RAP在神經(jīng)精神疾病中作用的最新研究結(jié)果進(jìn)行匯總，以期為探索其相關(guān)功能及臨床應(yīng)用提供更多的支持。

1 IL1RAP 在IL-1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的作用機(jī)制

1.1 IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

IL-1 家族共有11 種細(xì)胞因子，包含促炎因子及抗炎因子，如IL-1α、IL-1β、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）、IL-33、IL-36等；該家族成員擁有相似的結(jié)構(gòu)、分泌模式及受體配體結(jié)合方式，參與炎癥及免疫反應(yīng)的發(fā)生。研究［9］顯示，IL-1Ra 與白細(xì)胞介素-1 受體Ⅰ型（interleukin-1 receptor Ⅰ，IL-1RⅠ）的緊密結(jié)合可阻斷后者與IL-1 的結(jié)合。同時(shí)，與IL-1α 或IL-1β 不同，IL-1Ra結(jié)合IL-1R Ⅰ后可改變?cè)撌荏w的構(gòu)象，阻斷其與IL1RAP 的結(jié)合。當(dāng)IL-1 刺激細(xì)胞后，其可與細(xì)胞膜上的IL-1R Ⅰ及IL1RAP 結(jié)合，形成IL-1/IL-1R Ⅰ/IL1RAP 復(fù)合物［10］；這種三聚體復(fù)合物可先募集MyD88 結(jié)合受體的細(xì)胞內(nèi)部分，使IRAKs 及依賴(lài)于IRAKs形成的中間信號(hào)體［如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 激活激酶1（TGF-β activated kinase-1，TAK1）及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 抑制劑（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IκB kinase，IKK）等］發(fā)生磷酸化；隨后，激活2 條信號(hào)通路：①NF-κB 信號(hào)通路。激活后的IKK 可誘導(dǎo)IκBα磷酸化，并通過(guò)泛素-蛋白酶體通路使IκBα發(fā)生靶向降解。在靜息狀態(tài)下，IκBα 將NF-κB 阻隔在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)；在IκBα 發(fā)生降解后，NF-κB 可被釋放，并易位進(jìn)入細(xì)胞核，繼而與靶基因啟動(dòng)子相結(jié)合，誘導(dǎo)促炎因子、黏附分子及趨化因子基因的表達(dá)。②絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）。研究［3，11］發(fā)現(xiàn)，激活后的TAK1 可激活MAPKs， 并引起細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases 1 and 2，ERK1/2）、P38 及c-Jun 氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）發(fā)生磷酸化激活。此外，IL-1 還可以使P38 MAPK發(fā)生磷酸化、增加其他生長(zhǎng)因子及炎癥細(xì)胞因子的分泌，從而促進(jìn)急性髓系白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)［12］。

1.2 IL1RAP的作用機(jī)制

人類(lèi)IL1RAP基因位于染色體3q28，在Ensembl數(shù)據(jù)庫(kù)有19 個(gè)轉(zhuǎn)錄本，編碼IL1RAP 蛋白［10］。與IL-1RⅠ結(jié)構(gòu)相似，IL1RAP包含3個(gè)免疫球蛋白樣區(qū)域、1 次跨膜區(qū)及Toll/IL-1 受體（Toll/IL-1 receptor，TIR）區(qū)域［13］。當(dāng)IL-1刺激細(xì)胞后，其可與IL-1RⅠ的胞膜外區(qū)域結(jié)合并改變?cè)撌荏w的結(jié)構(gòu)，而后再與IL1RAP結(jié)合形成三聚體復(fù)合物；此后IL-1RⅠ與IL1RAP 的TIR 區(qū)域靠近并結(jié)合MyD88，激活I(lǐng)RAKs 及其他蛋白激酶如IKK，使得釋放的NF-κB 易位進(jìn)入細(xì)胞核，繼而與靶基因序列結(jié)合，最終促進(jìn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)［3，11］。研究［14］顯示，典型的IL1RAP［又名interleukin-1 receptor accessory protein（IL-1RAcP）］在人體組織中廣泛表達(dá)，而其另一種新的可變剪接體IL-1RAcPb主要表達(dá)于腦、脊髓中。IL-1RAcP 及IL-1RAcPb 蛋白擁有相同的細(xì)胞外N-端結(jié)構(gòu)，但細(xì)胞內(nèi)C-端結(jié)構(gòu)存在差異。對(duì)于體外培養(yǎng)的Il1rap基因敲除小鼠的海馬神經(jīng)元，給予IL-1β 刺激不能使其IκB、P38、Src 發(fā)生磷酸化，進(jìn)而不能釋放NF-κB 易位入細(xì)胞核；而對(duì)于體外培養(yǎng)的Il-1racpb基因敲除小鼠的海馬神經(jīng)元，給予IL-1β 刺激則不影響P38 磷酸化［13］。另外，與野生型及Il1rap基因敲除型小鼠相比，Il-1racpb基因敲除小鼠更易受中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部炎癥的刺激，并表現(xiàn)出更嚴(yán)重的神經(jīng)元變性［14］。向野生型小鼠腹腔注射IL-1 或脂多糖，下丘腦-垂體-腎上腺軸可被激活，血清中皮質(zhì)醇及IL-6水平均有所升高。與對(duì)照組野生型小鼠相比，向Il1rap基因敲除小鼠腹腔注射脂多糖可引起血清中皮質(zhì)醇和IL-6水平顯著升高，而注射IL-1β 后小鼠血清中皮質(zhì)醇升高不顯著且IL-6 維持在基礎(chǔ)水平［15］。此外，向Il1rap基因敲除小鼠的腦室注射IL-1β 后，小鼠血清中皮質(zhì)醇升高亦不顯著，IL-6 亦維持在基礎(chǔ)水平［16］。然而，在Il1rap表達(dá)缺陷的小鼠淋巴瘤細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)外源性Il1rap后，給予小鼠IL-1β 刺激可激活P38、ERK1/2及JNK，而過(guò)表達(dá)外源性Il-1racpb則不能引起相同的效應(yīng)［14］。上述結(jié)果提示，IL1RAP基因或蛋白表達(dá)的改變均能影響IL-1 信號(hào)傳遞，IL1RAP 是個(gè)體接受IL-1 刺激后進(jìn)行免疫應(yīng)答過(guò)程中不可缺少的重要成分。

2 IL1RAP在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

2.1 腦缺血

炎癥因子IL-1α 及IL-1β 被認(rèn)為是腦缺血后炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵參與者；其中，IL-1α 表達(dá)在缺血反應(yīng)早期，與局灶性血腦屏障破壞及神經(jīng)元死亡密切相關(guān)［17］。一項(xiàng)針對(duì)體外培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元的研究［18］發(fā)現(xiàn)，給予IL-1β 刺激可引起大鼠海馬神經(jīng)元中IL-1RⅠ及IL1RAP 蛋白表達(dá)升高。在持續(xù)夾閉大腦中動(dòng)脈引發(fā)小鼠缺血性腦損傷的條件下，相對(duì)假手術(shù)組，Il1rapmRNA 水平在野生型小鼠中顯著升高，在Il1r1敲除小鼠中輕度降低；向野生型小鼠腦室內(nèi)注射IL-1β 可加劇腦缺血損傷，而向其中注射IL-1Ra則能減輕該損傷程度［19］。采用中藥治療腦缺血損傷再灌注小鼠的研究［20］發(fā)現(xiàn)，IL1RAP 蛋白在海馬體中表達(dá)下調(diào)，可影響IL-1與其受體間的相互作用，促進(jìn)抗炎及抗凋亡反應(yīng)的發(fā)生。上述結(jié)果提示，IL1RAP 參與腦缺血后促炎因子尤其是IL-1 觸發(fā)的炎癥反應(yīng)，可加重因血供減少引起的原發(fā)性損傷，因此抑制IL1RAP的表達(dá)可能有助于減輕腦缺血損傷。

2.2 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種原發(fā)性、退行性的腦變性疾病，主要病理特征為大腦實(shí)質(zhì)中形成老年斑及神經(jīng)元纖維纏結(jié)，其分別由β-淀粉樣蛋白及高度磷酸化Tau 蛋白組成，可導(dǎo)致漸進(jìn)性認(rèn)知能力減退［21］。采用正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computerized tomography， PET）測(cè)量腦β-淀粉樣蛋白縱向負(fù)荷變化的全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies，GWAS） 顯示，IL1RAP單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs12053868-G 對(duì)β-淀粉樣蛋白沉積率影響最大的區(qū)域集中在雙側(cè)額葉、內(nèi)側(cè)和側(cè)頂葉、側(cè)顳葉及整個(gè)前后扣帶回皮層［22］；該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IL1RAPSNP rs12053868-G 攜帶者比非攜帶者更有可能從輕度認(rèn)知功能受損發(fā)展為AD，且在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查中表現(xiàn)出更大的縱向顳葉皮層萎縮，繼而推測(cè)IL1RAPSNP rs12053868-G 與加速的認(rèn)知功能衰退相關(guān)，IL-1/IL1RAP 通路可能成為調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白沉積的潛在靶點(diǎn)。GWAS 研究［23］發(fā)現(xiàn)，IL1RAPSNP rs9877502 與AD 及非AD 人群腦脊液中的Tau 蛋白及磷酸化Tau 蛋白的表達(dá)水平相關(guān)；對(duì)一般人群的子樣本研究發(fā)現(xiàn)，IL1RAPSNP rs3773976 與攜帶者的認(rèn)知水平及其下降程度有輕度關(guān)聯(lián)，繼而提示IL1RAP與AD 的嚴(yán)重程度間具有一定的相關(guān)性。最新的一項(xiàng)針對(duì)AD 患者、輕度認(rèn)知障礙人群及健康老年對(duì)照者的腦電圖檢查研究［24］發(fā)現(xiàn)，IL1RAP風(fēng)險(xiǎn)等位基因（rs10212109，rs9823517，rs4687150）攜帶者表現(xiàn)為腦電活動(dòng)變慢。既往研究［25］發(fā)現(xiàn)，腦電活動(dòng)變慢與AD 密切相關(guān)，提示IL1RAP可能參與了AD 發(fā)病前認(rèn)知能力下降的神經(jīng)機(jī)制。另外，動(dòng)物研究［18］發(fā)現(xiàn)，大鼠腦中IL-1β 水平可隨年齡的增加而升高，繼而可使IL-1RAcP 蛋白水平升高，從而上調(diào)IL-1RAcP/IL-1RAcPb 比例，該種變化可增加IL-1β 對(duì)突觸可塑性及記憶的損害程度。上述結(jié)果均提示，IL1RAP可能參與了AD 的神經(jīng)病理變化，其表達(dá)異?？赡芘c腦認(rèn)知功能下降有關(guān)。

2.3 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，占該惡性腫瘤的80%，其中75%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤為星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤。研究［26］顯示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是迄今為止最常見(jiàn)的一種星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，也是最具侵襲性的彌漫性膠質(zhì)瘤。研究［21］發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（包括惡性及非惡性）的年平均發(fā)病率為28.57/10萬(wàn)。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的2年總體生存率約為25%［22，27］，5 年總體生存率僅為5%［26］。為提高神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床治療效果，延長(zhǎng)其總體生存時(shí)間，探索神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制顯得尤其重要。研究［28］發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶受體D（protein tyrosine phosphatase receptor type delta，PTPRD） 基因可調(diào)節(jié)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞M059J 和U373 的增殖周期，過(guò)表達(dá)該受體蛋白可增加S 期（有絲分裂DNA 合成期）細(xì)胞的比例、上調(diào)IL1RAP的表達(dá)，低表達(dá)該蛋白則反之；繼而推測(cè)，PTPRD可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL1RAP 的表達(dá)來(lái)影響神經(jīng)突觸和神經(jīng)分化，促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展。研究［29］發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中IL1RAPmRNA 及IL-33mRNA 的水平均較高。 可溶性 IL1RAP （soluble IL-1 receptor accessory protein，sIL1RAP）是由IL1RAP可變剪接mRNA 編碼，只具有IL1RAP 結(jié)構(gòu)中的細(xì)胞膜外的3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)；sIL1RAP由細(xì)胞分泌，可進(jìn)入血液和細(xì)胞外液中與IL-1/IL-1RⅠ結(jié)合，從而抑制后者與跨膜形式的IL1RAP 結(jié)合，發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)IL-1 活性的作用［30］。sIL1RAP 在兒童低級(jí)別膠質(zhì)細(xì)胞瘤中表達(dá)較高，且在體外培養(yǎng)的U251 細(xì)胞中過(guò)表達(dá)sIL1RAP 可促進(jìn)其凋亡、抑制由IL-1 引起的細(xì)胞增殖；繼而提示，sIL1RAP的表達(dá)水平可能是兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后的潛在指標(biāo)之一［31］。上述結(jié)果提示，神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的IL1RAP 表達(dá)存在異常，其可能與該疾病的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)。

3 IL1RAP在精神疾病中的作用

3.1 神經(jīng)發(fā)育障礙

在胚胎期及生長(zhǎng)早期，細(xì)胞因子表達(dá)異常可影響正常的腦發(fā)育過(guò)程，并誘發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙，如精神發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥等。有研究［32］顯示，早產(chǎn)兒外周血中IL-1β 水平的異常升高可能會(huì)增加其患有神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)動(dòng)物研究［33］顯示，向孕鼠腹腔注射脂多糖可引起子鼠杏仁核內(nèi)IL-1β、TNF-α 及IL-6水平的持續(xù)升高，中央核區(qū)容積及細(xì)胞數(shù)目減少，并使其小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生免疫激活。同時(shí)有研究［34］發(fā)現(xiàn)，向哺乳期母鼠注射病毒模擬物poly-Ⅰ：C 可減少子鼠海馬體及紋狀體容積。另有研究［35］顯示，IL-1β 可誘導(dǎo)胚胎期小鼠大腦皮層神經(jīng)元的遷移；采用RNA 干擾技術(shù)敲減Il1r1后，其表達(dá)下調(diào)能抑制上述神經(jīng)元放射狀遷移。上述研究結(jié)果提示，早期免疫激活可能會(huì)干擾正常的腦發(fā)育過(guò)程。

人類(lèi)白細(xì)胞介素-1 受體輔助蛋白類(lèi)1 （IL-1 receptor accessory protein-like 1，IL1RAPL1）屬于IL-1R 家族，與IL1RAP 存在52%的同源性；研究［36］證實(shí)，IL1RAPL1與X 連鎖精神發(fā)育遲滯相關(guān)。研究［37］發(fā)現(xiàn)， IL1RAPL1 與突觸后密度蛋白-95（postsynaptic density protein-95，PSD95）、蛋白酪氨酸磷酸酶δ（protein tyrosine phosphatase δ，PTPδ）等突觸相關(guān)蛋白相互作用可調(diào)節(jié)興奮性突觸的形成，而精神發(fā)育遲滯患者攜帶的IL1RAPL1p.C31R 點(diǎn)突變可減少I(mǎi)L1RAPL1 與PTPδ 間的相互作用，進(jìn)而誘發(fā)突觸生成缺陷。采用免疫熒光染色技術(shù)對(duì)體外培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元進(jìn)行分析顯示，IL1RAP 在該神經(jīng)元胞體中呈強(qiáng)烈及彌散性表達(dá)，而在樹(shù)突中的表達(dá)量較低且沿樹(shù)突彌散分布［38］。然而，在培養(yǎng)的胚胎期小鼠皮層神經(jīng)元中，敲減Il1rap可抑制神經(jīng)元樹(shù)突突起的形成，降低大腦皮層和海馬錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘的密度［8］。另外，IL1RAP 可通過(guò)跨突觸與PTPδ 相互作用調(diào)節(jié)突觸形成［8］。以上結(jié)果表明，與IL1RAPL1結(jié)構(gòu)及作用相似，IL1RAP通過(guò)與PTPδ相互作用調(diào)節(jié)突觸形成，IL1RAP 表達(dá)下降可抑制胚胎期小鼠神經(jīng)元樹(shù)突的生長(zhǎng)、降低樹(shù)突棘密度，造成突觸形成受損，從而可能影響發(fā)育過(guò)程中腦的結(jié)構(gòu)及功能。

3.2 精神分裂癥

精神分裂癥是一種復(fù)雜、嚴(yán)重的精神疾病，全球患病率接近1%。該疾病的核心特征為陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)、妄想）、陰性癥狀（思維貧乏、情感淡漠、社交退縮）及認(rèn)知障礙［39］。目前，其病因尚未被完全闡明。許多研究［40］顯示遺傳、免疫及環(huán)境因素等均與精神分裂癥的發(fā)病相關(guān)，但由于其機(jī)制復(fù)雜，至今尚不能用一種病因假說(shuō)進(jìn)行解釋。動(dòng)物模型的研究［41］顯示，圍產(chǎn)期環(huán)境因素（如感染、應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)缺乏、產(chǎn)科并發(fā)癥等）可異常激活母體免疫系統(tǒng)，影響胚胎腦中炎癥因子水平，損害胚胎發(fā)育早期腦結(jié)構(gòu)及功能，增加子代患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。研究［42］發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)可能通過(guò)影響神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)可塑性及神經(jīng)傳遞的機(jī)制，導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生并影響病情進(jìn)展。相關(guān)動(dòng)物研究［43］顯示，分別給予體外培養(yǎng)的胚胎期大鼠皮層神經(jīng)元不同水平的IL-1β、TNF-α、IL-6或IL-1β+TNF-α 刺激，可不同比例地減少初級(jí)樹(shù)突、節(jié)點(diǎn)或總樹(shù)突的長(zhǎng)度，抑制樹(shù)突發(fā)育，降低皮層神經(jīng)元的復(fù)雜度；該結(jié)果與精神分裂癥神經(jīng)影像檢查結(jié)果［44］（腦室增大、腦容積減少、腦灰質(zhì)及白質(zhì)容積減少）相一致。另一項(xiàng)研究［45］顯示，血清中可溶性TNF-α 及IL-1Ra 的水平與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能均呈負(fù)相關(guān)，繼而提示炎癥因子水平的異常升高可能會(huì)影響精神分裂癥患者的腦功能。一項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥組和對(duì)照組（共1 408 個(gè)血液樣本、66 個(gè)尸腦樣本）的全基因組甲基化關(guān)聯(lián)研究［46］證實(shí)，精神分裂癥患者中存在IL1RAP甲基化CpG-SNP rs3796293。另外，一項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥患者的全外顯子組測(cè)序研究［47］發(fā)現(xiàn)了1例男性患者攜帶IL1RAPp.T509M 新發(fā)錯(cuò)義突變?？紤]IL1RAP 在炎癥反應(yīng)中的作用，IL1RAP 表達(dá)異?？赡軈⑴c了精神分裂癥患者的異常免疫調(diào)節(jié)過(guò)程；然而，對(duì)于IL1RAP在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用仍需要更多的研究加以證實(shí)。

4 總結(jié)與展望

既往細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物研究及臨床研究均發(fā)現(xiàn)IL1RAP與人類(lèi)神經(jīng)精神疾?。ㄈ鏏D、精神分裂癥等）存在一定關(guān)聯(lián)，這可能與IL1RAP參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育有關(guān)。神經(jīng)精神疾病的臨床癥狀復(fù)雜多樣，發(fā)病機(jī)制亦不盡相同；目前的研究?jī)H針對(duì)某些神經(jīng)精神疾病中IL1RAP在基因或蛋白水平的異常變化進(jìn)行描述，具體分子機(jī)制尚需要更深入的探索。因此，有關(guān)IL1RAP在神經(jīng)精神疾病過(guò)程中的作用機(jī)制研究或?qū)⑹俏磥?lái)疾病早期篩查與干預(yù)的方向之一。