代 婷，馮志海，李 健，馮文帥

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450003; 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450003；3. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，天津 301617）

頑固性失眠多指病程超過2年以上的慢性失眠，是一種臨床常見的重型睡眠障礙型疾病，主要臨床表現(xiàn)為睡眠時(shí)間和 (或) 睡眠質(zhì)量嚴(yán)重不足，并引起身體機(jī)能低下的一種綜合征[1-2]，具有病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜、易反復(fù)、治療難度大等特點(diǎn)，易誘發(fā)多種軀體與精神疾病，嚴(yán)重危害患者的身心健康。研究表明，隨著年齡增長(zhǎng)，頑固性失眠的患病率也在逐年升高[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多用鎮(zhèn)靜藥、安眠藥對(duì)癥治療，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生依賴性。中醫(yī)學(xué)將頑固性失眠歸于“不寐”“不得臥”“目不瞑”“不得眠”的范疇，中醫(yī)藥在治療本病方面具有療效確切、不良反應(yīng)少、依賴性小的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)基于案例分析中醫(yī)藥治療頑固性失眠的規(guī)律，為有效地治療頑固性失眠提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、Wanfang、VIP、PubMed數(shù)據(jù)庫收錄的中藥治療頑固性失眠的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為1989年1月至2020年12月。中文檢索詞為“頑固性失眠”“失眠”“不寐”“不得眠”“驗(yàn)案”“病案”“案例”“醫(yī)案”“經(jīng)驗(yàn)”；英文檢索詞為“Intractable insomnia”“insomnia”“medical record”“case”“clinical experience”。檢索方法：在上述各數(shù)據(jù)庫中采用主題、篇名、關(guān)鍵詞并以AND/OR為連接詞構(gòu)建邏輯檢索式檢索。以CNKI為例，檢索式為(主題：“頑固性失眠”O(jiān)R“失眠”O(jiān)R“不寐”O(jiān)R“不得眠” AND 主題：“驗(yàn)案”O(jiān)R“病案”O(jiān)R“案例”O(jiān)R“醫(yī)案”O(jiān)R“經(jīng)驗(yàn)”) 。

1.2 病案納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選文獻(xiàn)均為中醫(yī)藥治療頑固性失眠的臨床病案，符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②治療處方為中藥湯劑且具有明確的藥物組成、劑量；③文獻(xiàn)中認(rèn)定此方劑服之療效確切。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、科技成果、會(huì)議等文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取信息最全的1篇。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化

1.3.1 中藥名規(guī)范化 根據(jù)2020年版《中國(guó)藥典》[5]和《中藥學(xué)》[6]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范。為方便數(shù)據(jù)處理，本研究不針對(duì)藥物炮制進(jìn)行具體分析，為保證數(shù)據(jù)的聚合程度，按照藥物原名稱錄入，如將“清半夏、法半夏、姜半夏”規(guī)范為“半夏”，“生龍骨、煅龍骨”規(guī)范為“龍骨”，“生牡蠣、煅牡蠣”規(guī)范為“牡蠣”，“制附子、炮附子、淡附片”規(guī)范為“附子”，“生黃芪”規(guī)范為“黃芪”等。

1.3.2 中醫(yī)證型規(guī)范 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[7]對(duì)納入醫(yī)案中涉及的證候名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，并參照《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[8]與《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]進(jìn)行完善。如將“痰火上擾證”“痰火擾心證”“痰熱內(nèi)擾證”統(tǒng)一為“痰熱擾神證”，將“瘀血內(nèi)阻證”統(tǒng)一為“瘀血阻絡(luò)證”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

運(yùn)用“古今醫(yī)案云平臺(tái)（2.3.5）”的數(shù)據(jù)挖掘模塊對(duì)藥物四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Excel 2013軟件對(duì)中藥處方中的高頻中藥（頻次≥20）類型進(jìn)行用藥頻次及醫(yī)案中涉及的高頻證型進(jìn)行頻數(shù)分析；運(yùn)用EpiData、IBM SPSS Modeler 18.0、IBM SPSS Statistics 25.0建立數(shù)據(jù)庫及對(duì)頻次≥20的高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)、聚類分析。

2 結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)7 961篇，其中，CNKI 3 018篇，Wanfang 3 142篇，VIP 1 801篇，PubMed 0篇。按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)125篇，收集到醫(yī)案處方共158例，挖掘中藥211味，用藥總頻次2 089次。

2.1 中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)

158診次的頑固性失眠案例中，有中醫(yī)證型描述的醫(yī)案有154診次。158診次的中醫(yī)證型以心腎不交證為主（頻數(shù)17）。中醫(yī)證型排列在前七的見表1。

表1 中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)Tab. 1 Statistics of TCM syndrome types

2.2 用藥頻次、類別統(tǒng)計(jì)

對(duì)158診次頑固性失眠醫(yī)案的中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示共有中藥211味，用藥總頻次2 089次，提取頻次≥20的藥物，總計(jì)38味藥物，高頻中藥使用頻次及頻率見表2。將提取的高頻中藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)見圖1、表3。

表3 治療頑固性失眠高頻中藥類別分析結(jié)果（頻次≥20）Tab. 3 Result of classification analysis of high frequency chinese medicine for intractable insomnia（frequency ≥20）

表2 治療頑固性失眠高頻中藥頻次分析結(jié)果（頻次≥20）Tab. 2 Result of frequency analysis of high frequency chinese medicine for intractable insomnia（frequency ≥20）

2.3 四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)納入的211味中藥進(jìn)行四氣統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示平性藥頻次最多（678次），溫性藥次之（431次），寒性藥（357次）。五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，甘味出現(xiàn)頻次最多（1 099次），其次是苦味（709次），辛味（647次），酸味（249次)。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中，排名前五的歸經(jīng)依次是：心經(jīng)（973次），肝經(jīng)（927次），脾經(jīng)（727次），肺經(jīng)（696次），腎經(jīng)（506次）。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用 IBM SPSS Modeler 18.0 中 Apriori 算法對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥15%、置信度≥80%、提升度＞1，按支持度由高到低排序，共得出37組關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合，其中二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果分別得到10組、27組，分別見表4、表5。

表4 治療頑固性失眠高頻中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果Tab. 4 Result of binomial correlation analysis of high frequency chinese medicine for intractable insomnia

表5 治療頑固性失眠高頻中藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果Tab. 5 Results of three-item correlation analysis of high frequency traditional Chinese medicine in the treatment of refractory insomnia

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

采用SPSS Modeler 18.0 Web進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置可顯示的最大鏈接數(shù)為80，強(qiáng)鏈接下限為35，弱鏈接上限為15，鏈接大小顯示強(qiáng)/正常/弱類別。當(dāng)閾值為絕對(duì)、強(qiáng)鏈接較粗時(shí)，生成組方用藥整體網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2。

圖2 治療頑固性失眠用藥整體網(wǎng)絡(luò)圖Fig. 2 Overall network diagram of medication for intractable insomnia

2.6 聚類分析

利用IBM SPSS Statistics 25.0對(duì)頻數(shù)≥20中藥進(jìn)行聚類分析，運(yùn)用平均組間連接聚類法將38味高頻中藥聚為6類最為合理，見圖3、表6。

表6 高頻中藥聚類分析結(jié)果（頻次≥20）Tab. 6 Results of high frequency Chinese medicine clustering analysis（frequency ≥20）

圖3 高頻中藥聚類分析圖（頻次≥20）Fig. 3 Cluster analysis diagram of high frequency Chinese medicine（frequency ≥20）

3 討論

本研究共納入158例頑固性失眠案例，涉及的中醫(yī)證型中以心腎不交證為主，排名第二至第七的分別為：氣滯血瘀證、肝郁化火證、痰熱擾神證、心脾兩虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝郁脾虛證。根據(jù)朱文鋒教授的《證素辨證學(xué)》[10]對(duì)本研究中頑固性失眠案例高頻中醫(yī)證型進(jìn)行證素劃分，涉及病位證素5個(gè)，分別為：心、腎、肝、脾、心神（腦），病性證素九項(xiàng)，分別為：陰虛、陽亢、血瘀、痰飲、氣滯、氣虛、血虛、火、氣閉。高頻藥物中使用頻次排名前五的藥物為甘草、酸棗仁、茯苓、柴胡、黃連。甘草，味甘性溫，有補(bǔ)心氣、養(yǎng)心血的功效，常與茯苓配伍，增強(qiáng)寧心定悸之效。酸棗仁主入心、肝經(jīng)，具有益肝血、養(yǎng)心陰、寧心安神之功，與柴胡配伍以達(dá)解郁安神之效，與黃連相配以奏清熱安神之功。藥性以平性藥為主，其次為溫性藥、寒性藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，平性藥具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等作用[11]，故有寧心、養(yǎng)心、定悸等中醫(yī)功能?！夺t(yī)學(xué)啟源》載：“平，其兼氣溫涼寒熱。”平性藥實(shí)質(zhì)在“平”，具有五味、升降、歸經(jīng)之“偏”，兼寒、熱之性，具有和合調(diào)平作用，與溫性藥、寒性藥搭配，更有利于平衡臟腑氣血陰陽，使陰平陽秘而達(dá)治療頑固性失眠的作用[12]。藥味以甘、苦、辛、酸為主。甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩，為平調(diào)陰陽之佳品，常用于治療頑固性失眠[13]?？辔端幠茉?、能泄、能堅(jiān)，具有清熱泄火、降泄氣逆、燥濕堅(jiān)陰、通泄大便的作用。辛味藥能散、能行，具有發(fā)散、行氣、行血的作用，有助于順應(yīng)升發(fā)之肝氣。酸味藥能斂、能收。辛味藥常與苦味藥、酸味藥相配，燮理樞機(jī)，使氣機(jī)散收有度，神凝志藏，方得安臥歸經(jīng)。《血證論》謂：“肝藏魂，人寤則魂游于目，寐則返于肝”，肝在機(jī)體睡眠活動(dòng)中扮演重要角色。肝藏血攝魂，魂有所舍，則夜寐安?！督饏T要略》云“四季脾旺不受邪”，可從脾胃入手而治百病，脾居中焦，運(yùn)化水谷以充養(yǎng)五臟，脾旺則五臟得養(yǎng)。脾胃亦為氣機(jī)升降樞紐，脾胃調(diào)和則陰陽平衡而寐。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，兩項(xiàng)關(guān)聯(lián)中支持度、置信度最高的分別是龍骨-牡蠣、竹茹-半夏，與半夏-陳皮、陳皮-竹茹等藥對(duì)組合共同體現(xiàn)了化痰重鎮(zhèn)安神的治法。其中牡蠣、龍骨鎮(zhèn)潛固澀，養(yǎng)陰攝陽，使陰陽交合，神魂得藏而寐[14]。現(xiàn)代研究表明[15]，牡蠣與龍骨不僅化學(xué)成分近似，且都具有催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥的藥理作用。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)中支持度、置信度最高的分別是首烏藤-酸棗仁-甘草與牡蠣-茯苓-龍骨，體現(xiàn)了養(yǎng)心安神與重鎮(zhèn)安神并舉之法。其中以牡蠣、龍骨2味潛陽鎮(zhèn)心安神藥搭配養(yǎng)心安神藥、利水滲濕藥、清熱燥濕藥、補(bǔ)氣藥組合共有7組，體現(xiàn)了頑固性失眠多因陰陽失衡、陽不交陰所致，夾雜痰濕、氣虛、火熱等病理產(chǎn)物。

高頻藥物聚類分析共得到6組中藥聚類組合，C1藥組（紅花-桃仁-牛膝-赤芍-桔梗-川芎-枳殼-生地黃-當(dāng)歸-柴胡）是以清代《醫(yī)林改錯(cuò)》中的血府逐瘀湯為基礎(chǔ)方，體現(xiàn)從瘀論治頑固性失眠的治法，常用于氣滯血瘀證和瘀血阻絡(luò)證。著名國(guó)醫(yī)大師王琦教授從體質(zhì)學(xué)說與失眠相關(guān)性出發(fā)，指出血瘀既是頑固性失眠發(fā)生的重要原因，亦是導(dǎo)致頑固性失眠的結(jié)果[16]。C2藥組（肉桂-黃連-牡蠣-龍骨-黃芩）是以明代韓懋《韓氏醫(yī)通》中的交泰丸為基礎(chǔ)方，方中肉桂溫腎陽而引火歸元，黃連瀉心火而堅(jiān)陰，使心腎相交、陰陽平衡，加黃芩以增強(qiáng)黃連清心火作用，加牡蠣、龍骨以固護(hù)心腎，鎮(zhèn)靜安神，常用于心腎不交證。C3中知母清熱瀉火，百合養(yǎng)陰清心，酸棗仁養(yǎng)心安神，三藥配伍共奏養(yǎng)陰清熱安神之功。C4中補(bǔ)血藥白芍、補(bǔ)氣藥甘草搭配活血祛瘀丹參以添補(bǔ)血生血之效，合歡皮、首烏藤、柏子仁、茯神搭配梔子以增強(qiáng)養(yǎng)心安神之效。C5中黃芪、白術(shù)、黨參為補(bǔ)氣藥，配大棗以增強(qiáng)益氣安神之效。其中，C3 +C4 + C5由歸脾湯化裁而來，適用于心脾兩虛型頑固性失眠。C6藥組（陳皮-半夏-茯苓-竹茹-枳實(shí)-石菖蒲-遠(yuǎn)志-郁金）以姚增垣《集驗(yàn)方》中溫膽湯為主方合上《圣濟(jì)總錄》中遠(yuǎn)志湯為基礎(chǔ)方，方中溫膽湯清熱豁痰，遠(yuǎn)志湯中遠(yuǎn)志鎮(zhèn)心止驚，菖蒲開竅啟閉寧神，配郁金以增強(qiáng)清心安神之效，體現(xiàn)從痰論治頑固性失眠的治法，應(yīng)用于痰熱擾神之證。

4 結(jié)論

頑固性失眠多因陰陽失調(diào)、陽不交陰所致，病位主要在心，涉及臟腑肝、脾、腎、心神，瘀、郁、火、痰、虛是主要的病理因素，臨床常相兼為患。治療方面遵調(diào)和陰陽、寧心安神之法，重養(yǎng)心安神和重鎮(zhèn)安神之治，隨證兼顧疏肝健脾、潛陽補(bǔ)腎、養(yǎng)血益氣、活血化瘀、清熱瀉火、化痰開竅等諸法，整體體現(xiàn)了臟腑同治、氣血同調(diào)、寒熱同用、辛開苦降、補(bǔ)瀉兼施。本研究選擇的案例數(shù)量樣本雖不大，但研究方法科學(xué)有效，可為臨床辨證用藥提供一定的依據(jù)，以期為研究治療頑固性失眠藥物提供新思路。