劉海順， 饒凱華， 黃文新， 饒旺福

(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330000)

腦小血管病是一類重要的腦血管疾病綜合征，其發(fā)生率約占腦血管疾病的20%～25%，主要累及腦血管的終末結(jié)構(gòu)，是導(dǎo)致腦血管網(wǎng)微循環(huán)障礙的主要原因，病理改變以腦白質(zhì)和深部腦灰質(zhì)缺血性或出血性損傷為主[1]，同時本病也是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙和癡呆以及腦卒中的重要原因[2-3]。目前，對腦小血管病所致認(rèn)知障礙暫無特效藥物，西醫(yī)以擴張微循環(huán)、糾正腦缺血、對癥處理為主，其中尼莫地平是一種Ca2+通道阻滯劑，通過阻止Ca2+進入細(xì)胞內(nèi)、抑制平滑肌收縮來達(dá)到解除血管痙攣和缺血的目的[4]，從而在延緩認(rèn)知障礙的進展過程中發(fā)揮重要作用[5]；中成藥對缺血性腦血管疾病、腦小血管病及血管性認(rèn)知障礙的治療中也有較好療效，其中腦安膠囊主要由川芎、當(dāng)歸、紅花、人參、冰片組成，具有活血化瘀、益氣通絡(luò)的功效，臨床上廣泛用于治療腦血栓患者[6]，但在腦小血管病以及認(rèn)知障礙防治中缺乏有力臨床證據(jù)。因此，本研究考察腦安膠囊聯(lián)合尼莫地平、認(rèn)知訓(xùn)練對腦小血管病伴輕度認(rèn)知障礙患者的臨床療效及對血清細(xì)胞因子、腦血流動力學(xué)、磁共振彌散張量成像(DTI)參數(shù)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用臨床前瞻性對照研究，即根據(jù)中央隨機系統(tǒng)產(chǎn)生1個隨機序列將患者隨機分配成2組，對受試者、醫(yī)生、數(shù)據(jù)收集人員均實施盲法，上述人員均不知曉分組實際情況，盲底一式2份，分別由主要研究者和機構(gòu)保存。選擇2019年10月至2021年3月在江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并首次確診的118例腦小血管病伴輕度認(rèn)知障礙患者，隨機數(shù)字法分為對照組和觀察組，每組59例，其中對照組男性27例，女性32例；年齡51～74歲，平均年齡(61.2±8.4)歲，而觀察組男性26例，女性33例；年齡50～75歲，平均年齡(61.4±8.3)歲，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療期間共脫落5例，其中對照組3例(2例未按時復(fù)診，1例外傷住院)、觀察組2例(1例未按時復(fù)診，1例到外地工作)，最終2組分別納入56、57例。研究經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙中國診療指南(2019)[7]，(1)存在認(rèn)知功能障礙；(2)存在腦小血管??；(3)確定腦小血管病是引起認(rèn)知功能障礙的主要因素。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡40～75歲；(2)符合腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙中國診療指南，其中輕度認(rèn)知障礙采用蒙特利爾評定量表(MoCA)評估，總分<26分；(3)首次接受臨床藥物治療，根據(jù)分組要求完成規(guī)定療程；(4)患者了解本研究，簽署知情同意書，臨床和隨訪資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并腦卒中、腦出血、腦血管疾病、腦腫瘤等腦源性疾??；(2)合并原發(fā)認(rèn)知功能障礙，如阿爾茨海默病；(3)合并嚴(yán)重認(rèn)知障礙、血管性或者混合性癡呆；(4)合并嚴(yán)重精神性疾病，如抑郁焦慮；(5)合并嚴(yán)重心肺肝腎等功能障礙、自身免疫性疾病、營養(yǎng)代謝性疾病。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組 采用尼莫地平(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003010，30 mg×30 s)口服，每天3次，每次30 mg，并由專業(yè)康復(fù)治療師指導(dǎo)進行科學(xué)的認(rèn)知訓(xùn)練，療程12周。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上采用腦安膠囊(安徽譽隆亞東藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20194060，0.4 g×10 s×2板)口服，每天2次，每次2粒，療程12周。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 MoCA評分 包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力共8個領(lǐng)域11個項目，滿分30分，總分≥26分為正常。

1.6.2 血清細(xì)胞因子水平 采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白介素-6(IL-6)水平，相關(guān)試劑盒均購自美國Sigma公司，根據(jù)說明書操作步驟進行。

1.6.3 腦血流動力學(xué)參數(shù) 采用多普勒超聲診斷儀(美國Natus Sonara公司)，探頭置于雙側(cè)顳側(cè)檢測顱內(nèi)血流，設(shè)定頻率為2 MHz，深度為40～65 mm，檢測雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度(Vm)、搏動指數(shù)(PI)。

1.6.4 DTI參數(shù) 采用3.0T MR儀(德國Siemens公司，配套標(biāo)準(zhǔn)頭線圈掃描)，設(shè)定64個擴散梯度，b值為1 000 s/mm2，檢查序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DTI，在T1和T2序列勾勒感興趣區(qū)(ROI)，面積為16 mm2，在彩色編碼FA圖像上檢測雙側(cè)各項異性分?jǐn)?shù)(FA)、平均彌散率(MD)。

1.6.5 安全性 考察治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效評價 根據(jù)MoCA量表使用指南，(1)顯效，MoCA評分升高≥10%；(2)有效，MoCA評分升高5%～9%；(3)無效，MoCA評分升高<5%或降低?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 MoCA評分 治療后，2組MoCA評分升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組MoCA評分比較(分，

2.3 BDNF、NSE、IL-6水平 治療后，觀察組BDNF、NSE水平升高(P<0.05)，IL-6水平降低(P<0.05)，并比對照組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組BDNF、NSE、IL-6水平比較

2.4 Vm、PI 治療后，2組Vm升高(P<0.05)，PI降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組Vm、PI比較

2.5 FA、MD 治療后，觀察組FA升高(P<0.05)，MD降低(P<0.05)，并比對照組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組FA、MD比較

2.6 安全性 2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，如血細(xì)胞減少、骨髓抑制、嚴(yán)重消化道反應(yīng)、嚴(yán)重肝腎損傷等，均能遵醫(yī)囑完成規(guī)定療程。

3 討論

腦小血管病伴輕度認(rèn)知障礙已成為臨床重點關(guān)注人群，約有30%～65%的患者伴認(rèn)知功能障礙[8-9]。尼莫地平能擴張腦血管，具有一定的腦保護和促進記憶康復(fù)的作用[10]。腦安膠囊是治療腦血管疾病的重要中成藥，主要組方藥材包括川芎、當(dāng)歸、紅花、人參、冰片，發(fā)揮活血化瘀、益氣通絡(luò)的功效，在缺血性腦血管病、血管性認(rèn)知障礙治療中發(fā)揮一定的療效[11]，方中川芎為血中之氣藥，主要發(fā)揮行氣開郁、活血化瘀止痛功效，其所含的川芎嗪可降低腦缺血再灌注損傷，改善認(rèn)知功能[12]；當(dāng)歸具有改善血液循環(huán)、對抗氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)等功效，同時對血小板聚集有明顯的抑制作用，可減少血栓形成[13]；紅花具有活血通經(jīng)的功效，能增加腦灌注，保護缺血缺氧的腦神經(jīng)元，恢復(fù)記憶力，從而改善認(rèn)知功能；人參、冰片起到補氣益腎、調(diào)理脾胃功效，其中前者主要活性成分人參皂苷對認(rèn)知、記憶功能減退有明顯的改善作用，是腦安膠囊發(fā)揮相關(guān)藥理作用之要藥[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MoCA評分高于對照組，而且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明腦安膠囊具有較好的有效性和較高的安全性。

BDNF、NSE是反映腦血管損傷、缺血或出血性病變及神經(jīng)感染性疾病的重要功能因子，具有較好的組織特異性和敏感性，其水平往往與疾病嚴(yán)重程度有較高的相關(guān)性[15-16]。IL-6是反映神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，也是促炎癥反應(yīng)的樞紐[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清BDNF、NSE水平高于對照組，IL-6水平更低，表明尼莫地平對改善神經(jīng)活性因子表達(dá)、抑制神經(jīng)炎癥因子釋放可能不突出，而腦安膠囊可發(fā)揮較好的上述效果，推測可能是方中多種中藥成分具有多靶點、多途徑的特點，影響了腦血管和神經(jīng)組織功能。

腦小血管病主要影響微循環(huán)的功能，也是認(rèn)知障礙發(fā)生的重要原因[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組Vm高于對照組，PI低于對照組，提示腦安膠囊可改善腦血流動力學(xué)，這也是改善認(rèn)知功能的重要基礎(chǔ)，其改善腦血流的機制可能為抑制血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血脂和血糖代謝、增加腦細(xì)胞缺血缺氧耐受性等[19]。

磁共振DTI是目前評估白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)和功能最準(zhǔn)確的檢查工具，通過FA、MD值定量評估靶病變部位的白質(zhì)纖維束，被證實與認(rèn)知功能具有較好的內(nèi)在聯(lián)系[20-21]，尤其海馬旁回處白質(zhì)纖維束與長程記憶力、認(rèn)知能力密切相關(guān)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組FA顯著高于對照組，MD更低，提示腦安膠囊相對于尼莫地平在改善中樞白質(zhì)纖維束的功能方面潛力更大。

綜上所述，腦安膠囊聯(lián)合尼莫地平、認(rèn)知訓(xùn)練能改善腦小血管病伴輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能，提高臨床療效，可能與提高血清BDNF和NSE水平、降低IL-6水平、改善腦血流動力學(xué)和白質(zhì)纖維束密切相關(guān)。

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