賴 曼， 李 娟， 李 瑤， 李卓虹

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤二科，四川 成都 610072；2.成都上錦南府醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 611730)

結(jié)直腸癌是常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，WHO報道2018年新增病例達180萬，死亡患者約88萬，發(fā)病率在男性中居第3位，女性中居第2位[1]，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、飲食習(xí)慣等多種因素有關(guān)，患者早期缺乏典型癥狀體征，容易造成漏診或誤診，對臨床治療和預(yù)后造成不利影響，并且近年來在我國的發(fā)病率呈上升趨勢[2-4]。目前，結(jié)直腸癌治療已形成以根治性手術(shù)為主，放療、化療、靶向治療等手段為輔的綜合方案，患者5、10年生存率分別達65%、58%，但術(shù)后胃腸功能損害和化療不良反應(yīng)均可嚴(yán)重?fù)p害患者生存質(zhì)量[5]。近年來，中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌時主要用于化療期，有利于減輕化療不良反應(yīng)，提升化療完成率，對改善預(yù)后具有積極作用[6]。芍藥湯為治療胃腸道炎癥常用方劑，王曉燕等[7]報道該方可通過Keap1/Nrf2/ARE信號通路來抑制氧化應(yīng)激造成的腸道炎癥損傷，對預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生具有積極作用。本研究考察芍藥湯加減聯(lián)合FOLFOX6方案、常規(guī)治療對濕熱蘊結(jié)型結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者的臨床療效及對免疫功能、炎癥因子、安全性的影響，以期為促進相關(guān)治療水平不斷進步提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年3月至2021年3月收治于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤二科的146例結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者，男性75例，女性71例；年齡29～85歲，平均年齡(53.0±10.9)歲；美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)臨床分期[8]Ⅱ期43例，Ⅲ期79例，Ⅳ期24例；腫瘤部位結(jié)腸86例，直腸60例；腫瘤直徑1.5～7.8 cm，平均直徑(3.81±1.06)cm；腫瘤分化程度高分化53例，中分化37例，低分化56例，隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組73例，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號2020KL-030)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)(結(jié)直腸癌) 符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》[9]，并經(jīng)病理檢查結(jié)果確診。

1.2.2 中醫(yī)(濕熱蘊結(jié)證) 根據(jù)《中華中醫(yī)藥學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(腫瘤中醫(yī)診療指南)》[10]相關(guān)內(nèi)容制定，主證腹脹腹痛，便溏不爽，里急后重，肛門灼熱；次證口渴納少，倦怠無力，小便短赤；舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)，滿足至少2項主證、1項次證，結(jié)合舌脈象即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2”項下診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均順利完成手術(shù)，預(yù)計生存時間≥6個月；③年齡≥18歲；④生命體征穩(wěn)定，卡氏功能狀態(tài)評分(KPS評分)≥60分[10]；⑤入院前3個月內(nèi)未接受放化療；⑥患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并全身其他部位惡性腫瘤；②合并腸梗阻等其他腸道疾病；③合并嚴(yán)重感染或免疫功能障礙；④合并嚴(yán)重心腦血管或肝腎疾??；⑤合并其他化療禁忌癥；⑥合并認(rèn)知功能障礙或其他因素導(dǎo)致交流溝通困難；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧復(fù)發(fā)型結(jié)直腸癌。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①治療期間因自身因素主動要求退出研究；②依從性差，未嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥；③因其他重大疾病或創(chuàng)傷導(dǎo)致停藥時間≥2周；④治療期間失訪。

1.6 治療手段 對照組采用FOLFOX6方案，14 d為1個周期，2個周期為1個療程，共4個療程，包括奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093811，50 mg)100 mg/m2靜脈滴注3 h；5-氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H200516260，25 g)先400 mg/m2靜脈推注，然后2 400 mg/m2靜脈滴注48 h；亞葉酸鈣(青海夏都醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041411，0.2 g)200 mg/m2靜脈滴注，并給予抑酸、止吐等常規(guī)治療，每個月復(fù)查血常規(guī)、血生化、肝腎功能、免疫功能，若白細胞計數(shù)(WBC)<2.0×109/L，則采用粒細胞集落刺激因子升白；若血小板計數(shù)(PLT)<5.0×1010/L，則采用血小板生成素，同時囑咐患者健康飲食，適當(dāng)運動，保持充足睡眠，維持良好情緒。觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用芍藥湯加減，組方藥材黃芩、黃連、黃柏各5 g，炒白術(shù)、薏苡仁、半枝蓮各15 g，白芍15 g，甘草6 g，便溏不爽者，加茯苓10 g；乏力倦怠者，加黃芪10 g；惡心嘔吐者，加旋覆花10 g；便中帶血者，加地榆10 g；里急后重者，加木香10 g；食欲減退者，加大棗3枚，每天1劑，加清水煎至300 mL，分早晚2次溫服。

1.7 療效評價 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，將濕熱蘊結(jié)證中的主證和次證進行量化，采用Likert 4級評分法[12]，按照無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分，計算中醫(yī)證候評分，評分降低≥2/3為顯著緩解，降低1/3～2/3為部分緩解，降低<1/3為無緩解?？傆行?[(顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.8 指標(biāo)檢測

1.8.1 生活質(zhì)量 采用KPS評分[13]進行評價。

1.8.2 T淋巴細胞亞群 采集2組患者治療前后空腹外周靜脈血各3 mL，加入EDTA抗凝，采用Coulter FC500型流式細胞儀(美國Beckman公司)檢測CD4+、CD8+、NK細胞水平，計算CD4+/CD8+。

1.8.3 血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平 采集2組空腹外周靜脈血各3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清，采用ELISA法[14]檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素4(IL-4)、趨化因子受體4(CXCR4)水平。

1.8.4 毒副作用 參照常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[15]，評估化療期間血液系統(tǒng)、胃腸道、肝腎功能等不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效 觀察組未嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥3例，自行退出研究1例，失訪1例，共脫落5例(脫落率6.85%)；對照組未嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥2例，共脫落2例(脫落率2.74%)。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.2 KPS評分 治療后，2組KPS評分升高(P<0.05)，其中觀察組在治療2、4個療程后更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組KPS評分比較(分，

2.3 T淋巴細胞亞群 治療后，2組CD4+、NK細胞水平及CD4+/CD8+升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，而CD8+水平無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表3 2組T淋巴細胞亞群比較

2.4 血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平 治療后，2組TNF-α、CXCR4水平降低(P<0.05)，IL-4水平升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平比較

2.5 毒副作用 2組均出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損害、皮膚損害等毒副作用，其中觀察組3例惡心嘔吐癥狀較重，對照組8例惡心嘔吐、2例腹瀉、1例神經(jīng)毒性癥狀較重，需要停藥1周進行針對性治療，其余均為輕中度反應(yīng)，給予常規(guī)治療后明顯好轉(zhuǎn)。觀察組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、皮膚損害發(fā)生率及嚴(yán)重程度低于對照組(P<0.05)；2組骨髓抑制、神經(jīng)毒性發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組毒副作用比較(例)

3 討論

濕熱蘊結(jié)型結(jié)直腸癌主要病證包括腹脹腹痛、里急后重、肛門灼熱等，與濕熱痢疾表現(xiàn)相近，故可采用芍藥湯加減進行辨證治療。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組各項癥狀均得到有效緩解，總有效率達高于對照組，表明芍藥湯加減有利于改善患者中醫(yī)證候。方中黃芩、黃連、黃柏均味苦性寒，共為君藥，可清利濕熱，對消除致病因素具有積極作用；黃芪性微溫，可滋補元氣，健脾和胃，同時有利于防止君藥苦寒太過，白術(shù)性溫而味甘，與黃芪配伍有健脾益氣和燥濕利水的功效，茯苓、薏苡仁味淡性平，均有健脾燥濕、利水消腫的功效，共為臣藥，可使?jié)駸o所聚，痰無由生，不僅可扶正祛邪，健脾益氣，還有助于君藥清熱解毒；白芍緩急止痛，木香辛行苦降，兩藥合用可行腸中滯氣并緩解里急后重，白茅根、地榆清熱解毒，竹茹和旋覆花降逆止嘔，大棗補中益氣，共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥藥性，為使藥，共奏扶正祛邪、清熱解暑、活血散結(jié)功效。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組化療2、4個療程后KPS評分高于對照組，表明芍藥湯加減可有效防止化療對患者健康造成的損害，對促進體力恢復(fù)、改善生活質(zhì)量具有積極作用，可能與方中薏苡仁、白術(shù)、茯苓健脾和胃，黃芪、大棗補益元氣等作用存在密切聯(lián)系。

機體免疫功能對清除腫瘤細胞具有積極作用，可有效預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)。患者術(shù)后正氣未復(fù)，化療雖然有利于抑制或殺滅腫瘤細胞，但同時也可對機體正常組織和功能造成損傷，其中以免疫功能破壞較為常見，可導(dǎo)致CD4+/CD8+降低、體液免疫抑制[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組化療后CD4+、NK細胞及CD4+/CD8+均明顯高于對照組，表明芍藥湯加減有利于促進免疫功能恢復(fù)?，F(xiàn)代藥理研究表明，半枝蓮、黃芪、薏苡仁等藥材所含成分均具有免疫調(diào)節(jié)作用，可提升CD4+T細胞和免疫球蛋白表達[17-18]。另外，觀察組化療后血清TNF-α、CXCR4水平低于對照組，IL-4水平更高，表明芍藥湯加減有利于減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)，提升化療效果，改善預(yù)后。

FOLFOX6方案中奧沙利鉑容易造成胃腸不適和神經(jīng)毒性，5-氟尿嘧啶常引起消化道反應(yīng)和手術(shù)綜合征，亞葉酸鈣會出現(xiàn)骨髓抑制、消化道癥狀、皮膚損害等不良反應(yīng)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害、皮膚損害等不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于對照組，表明芍藥湯加減有利于減輕毒副作用，提升化療耐受能力，對患者順利完成化療方案、提升治療效果具有重要意義，也可為該方在相關(guān)治療中的推廣應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，芍藥湯加減聯(lián)合FOLFOX6方案、常規(guī)治療有利于增強濕熱蘊結(jié)型結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者機體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)和化療不良反應(yīng)，可為緩解臨床癥狀、提升化療效果、改善生活質(zhì)量創(chuàng)造良好條件。