吳 瓊， 董藝丹， 王佑華， 王 懌， 馬夢嬌， 彭瓏萍， 鄧 兵

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032)

擴(kuò)張型心肌病屬原發(fā)性混合型心肌病的一種，常因心室重構(gòu)引起心臟擴(kuò)大、心肌收縮功能進(jìn)行性降低，臨床主要表現(xiàn)為難治性心衰、惡性心律失常、心源性休克甚至猝死等[1]，本病猝死率高，預(yù)后差，缺乏針對性治療，至今仍是心臟移植的主要原因[2]。中醫(yī)藥治療擴(kuò)張型心肌病病具有一定優(yōu)勢，大量研究證實(shí)它在改善患者心功能、緩解臨床癥狀、提高生存率等方面有著積極作用[3-5]。

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院周端教授結(jié)合其長期治療擴(kuò)張型心肌病臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為擴(kuò)張型心肌病基本病機(jī)為“正虛(氣陰虛損)邪阻(瘀痰水阻留)”，治以益氣養(yǎng)陰、活血通脈為主，輔以化痰利水，并采用益氣養(yǎng)陰活血方治療。目前，該方作為治療擴(kuò)張型心肌病的經(jīng)驗(yàn)方在臨床應(yīng)用多年，可改善癥狀和心功能，但缺乏具體研究。因此，本研究探討益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合常規(guī)治療對擴(kuò)張型心肌病患者的臨床療效及對心功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月至2021年5月收治于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心病科的80例擴(kuò)張型心肌病患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例，治療期間對照組因病情加重脫落1例，私自口服其他具有益氣養(yǎng)陰活血作用的中成藥剔除1例，失訪脫落1例，最終納入37例；觀察組因依從性差、不按規(guī)律服用中藥剔除3例，因病情加重脫落1例，最終納入36例，2組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號2018LCSY042)。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018年版《中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》[1]。

1.3 納入、排除、剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～80歲；(2)NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的擴(kuò)張型心肌??；(3)患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有急性心肌梗死、冠脈支架植入術(shù)、冠脈搭橋術(shù)史；(2)合并嚴(yán)重心律失常、肺栓塞、休克等危及生命的疾??；(3)合并嚴(yán)重肝腎功能不全、電解質(zhì)嚴(yán)重失衡；(4)妊娠期、哺乳期婦女；(5)有惡性腫瘤病史，預(yù)期壽命短于3年；(6)過敏體質(zhì)或?qū)ΤＲ娝幬镞^敏；(7)近期參加其他中藥臨床研究，或目前規(guī)律服用其他中藥不愿停服；(8)合并精神病，或中藥治療依從性差。

1.3.3 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)治療期間依從性差，不按規(guī)律服用中藥，或服用其他具有益氣養(yǎng)陰活血功效的中藥；(2)病情加重，需改變治療本病的基礎(chǔ)西藥種類或劑量；(3)出現(xiàn)與中藥相關(guān)的不良反應(yīng)；(4)進(jìn)入研究后發(fā)現(xiàn)符合排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 治療手段 對照組參照2018年版《中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》[1]，采用常規(guī)治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用益氣養(yǎng)陰活血方，組方藥材黃芪、黃精、黨參、靈芝、生地、丹參、瓜蔞皮、桂枝，用水煎成1劑，分2次服用。2組均連續(xù)治療12周。

1.5 療效評價(jià) 參照NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，(1)顯效，治療后心功能分級提高2級，主要癥狀及體征明顯改善；(2)有效，治療后心功能分級提高1級，主要癥狀及體征有所改善；(3)無效，治療后心功能分級無改善，主要癥狀及體征加重或?qū)е滤劳?。總有效?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.6 指標(biāo)檢測 (1)參照NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行分級；(2)檢測MLHFQ評分、6 MWT距離、Lee氏心衰評分；(3)采用彩色多普勒超聲，檢測LVEF、LVEDD、LVESD，IVS、LVPWT；(4)采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清BNP、TGF-β水平；(5)檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)，并記錄可能存在的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較

2.2 NYHA分級 治療后，觀察組NYHA分級優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組NYHA分級比較(例)

2.3 6MWT、MLHFQ評分、Lee氏心衰評分 治療4周后，觀察組6MWT長于對照組(P<0.05)，MLHFQ評分、Lee氏心衰評分更低(P<0.05)；治療12周后，觀察組MLHFQ評分仍低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組6MWT、MLHFQ評分、Lee氏心衰評分比較

2.4 心超指標(biāo) 治療后，觀察組LVEDD、LVESD低于對照組(P<0.05)，LVEF更高(P<0.05)，而IVS、LVPWT無明顯變化(P>0.05)，見表5。

表5 2組心超指標(biāo)比較

2.5 血清TGF-β、BNP水平 治療后，觀察組TGF-β、BNP水平低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 2組血清BNP、TGF-β水平比較

2.6 安全性指標(biāo) 治療后，2組均未發(fā)現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。

3 討論

擴(kuò)張型心肌病以單側(cè)或雙側(cè)心室擴(kuò)大及收縮功能障礙為特征，本病起病隱匿，病因不明，病理生理機(jī)制復(fù)雜，晚期可出現(xiàn)各種并發(fā)癥，心室重構(gòu)是其重要病理環(huán)節(jié)，也是引起諸多嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因之一[2,8]。TGF-β是一種重要的促纖因子，在病理性心肌纖維化中表達(dá)量明顯增加，可刺激心臟成纖維細(xì)胞增生、膠原合成，激活TGF-β/Smad通路，從而引起心室重構(gòu)[9-11]。

周端教授認(rèn)為，擴(kuò)張型心肌病基本病機(jī)為“正虛邪阻”，基本治則為益氣養(yǎng)陰、活血通脈，輔以化痰利水，常以益氣養(yǎng)陰活血方治療該病，臨床獲益明顯。全方主要由黃芪、黃精、黨參、靈芝、生地、丹參、瓜蔞皮、桂枝等藥材組成，其中黃芪、黃精為君藥，具有補(bǔ)氣、滋陰填精作用；臣以黨參、靈芝、生地，助黃芪、黃精行益氣養(yǎng)陰之功；佐以丹參、瓜蔞皮以活血化瘀、理氣寬胸，桂枝行溫陽利水之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪可通過減少炎癥因子釋放、抑制氧化應(yīng)激、抗凋亡等多靶點(diǎn)多途徑來發(fā)揮提高大鼠心功能的作用[12-13]；黃精可降低異丙腎上腺素腹腔注射所致心臟重塑模型小鼠心肌細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附因子-1蛋白表達(dá)，從減少氧化應(yīng)激、抗炎的途徑來發(fā)揮心臟保護(hù)作用[14]；丹參可改善心肌重構(gòu)，其機(jī)制可能與抑制血管緊張素I受體(AT1)、阻斷TGF-β/Smads信號通路有關(guān)[15]；靈芝具有降低氧化應(yīng)激、減輕細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[16]。益氣養(yǎng)陰活血方中多味藥物可提高心功能，改善心室重構(gòu)，全方從整體觀念出發(fā)，組方合理，標(biāo)本兼治，共奏益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之效[17-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組NYHA心功能分級改善程度優(yōu)于對照組，LVEDD、LVESD、BNP更低，LVEF更高；治療4周后6 MWT、MLHFQ評分、Lee氏心衰積分上改善程度優(yōu)于對照組，治療12周后MLHFQ評分改善程度仍更優(yōu)，表明益氣養(yǎng)陰活血方治療不僅可提高擴(kuò)張型心肌病患者心功能，還可改善生活質(zhì)量，并且隨著服藥時(shí)間的延長有持續(xù)獲益。TGF-β與心肌纖維化，心室重構(gòu)密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清TGF-β水平低于對照組。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合常規(guī)治療可改善擴(kuò)張型心肌病患者心功能，其機(jī)制可能與緩解心室重構(gòu)相關(guān)，但本病臨床較少見，病例數(shù)有限，導(dǎo)致難以開展多中心臨床研究，無法提出更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。今后，將進(jìn)一步開展大規(guī)模、高質(zhì)量臨床研究，對益氣養(yǎng)陰活血方確切機(jī)制進(jìn)行深入探討。