張馨，任潔釧，暴軍香*

青少年肌陣攣性癲癇（juvenile myoclonic epilepsy,JME）是在兒童晚期至青少年時(shí)期出現(xiàn)的一種常見(jiàn)的遺傳性全身性癲癇綜合征，具有多基因病因，占所有癲癇的10%[1-4]。三分之一的JME 患者患有藥物難治性強(qiáng)直肌陣攣抽搐，若停用抗癲癇藥物，70%～80%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[5-6]。各種刺激可誘發(fā)癲癇發(fā)作，如疲勞、酒精攝入、壓力或復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)[7]。JME 的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估顯示患者認(rèn)知水平下降[8]，在工作記憶、前瞻記憶、決策等任務(wù)中的表現(xiàn)均受損[9-10]。功能網(wǎng)絡(luò)可以幫助無(wú)創(chuàng)地進(jìn)行癲癇綜合征病理生理變化評(píng)估及分析認(rèn)知功能障礙的原因[11]?；诠δ艽殴舱癯上瘢╢unctional magnetic resonance imaging, fMRI）的JME研究對(duì)探究大腦功能網(wǎng)絡(luò)異常及分析患者認(rèn)知功能障礙具有極大價(jià)值，在解釋JME 病理生理方面具有重大潛力[12-14]。關(guān)于JME 患者功能網(wǎng)絡(luò)連接方面的研究，不僅在靜態(tài)功能連接上獲得了大量研究成果，而且部分研究還采用動(dòng)態(tài)功能連接，從另一個(gè)新穎角度挖掘到更多有價(jià)值的信息。非傳統(tǒng)的腦電-功能磁共振成像（electroencephalography-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI）聯(lián)合探究JME 患者EEG 的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與血氧水平依賴(lài)（blood oxygen level dependent, BOLD）之間的關(guān)系，為JME 的病理生理研究提供了新的參考依據(jù)。由于JME 復(fù)雜的多基因病因及高遺傳性，基于fMRI 的JME 內(nèi)表型研究也具有重大意義。因此，本文對(duì)fMRI 在JME 疾病中的腦網(wǎng)絡(luò)及內(nèi)表型研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 fMRI的JME功能網(wǎng)絡(luò)連接研究

有大量證據(jù)表明JME患者的腦網(wǎng)絡(luò)受到破壞，包括丘腦-皮質(zhì)、額葉-島葉、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）、基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等[15-17]，且腦功能連接的改變影響JME患者的臨床特征。fMRI研究已提供了JME患者腦異常連接的重大研究成果，可以幫助更清晰揭示JME的發(fā)病機(jī)制。目前關(guān)于JME 腦功能連接的研究不僅基于靜態(tài)功能連接，還有一些研究采用動(dòng)態(tài)連接方法探究腦功能連接。

1.1 靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接研究

靜態(tài)功能連接通常采用整個(gè)靜息狀態(tài)的fMRI時(shí)間序列，通過(guò)大腦區(qū)域間信號(hào)的時(shí)間相關(guān)性得到[18]。功能網(wǎng)絡(luò)的破壞與JME特定的神經(jīng)病理行為之間的聯(lián)系一直是研究的重點(diǎn)。部分JME患者存在著運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能和情緒異常[19-20]，靜態(tài)功能連接研究可以幫助理解產(chǎn)生這些變化的神經(jīng)機(jī)制。Zhong等[21]通過(guò)分析JME 患者與健康被試間灰質(zhì)體積的差異確定種子點(diǎn)，進(jìn)行靜態(tài)功能連接研究，發(fā)現(xiàn)JME 患者功能連接的改變主要出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知相關(guān)區(qū)域，小腦在JME 患者的運(yùn)動(dòng)控制和認(rèn)知調(diào)節(jié)中起重要作用，也對(duì)枕葉的活動(dòng)有一定影響，這些功能連接的變化與JME 患者的臨床特征具有相關(guān)性。Jiang 等[22]研究JME 患者丘腦亞區(qū)的功能連接對(duì)臨床特征的影響。該研究通過(guò)纖維束追蹤和對(duì)丘腦相關(guān)的功能連接圖進(jìn)行獨(dú)立成分分析，將丘腦分為八個(gè)亞區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)JME 患者丘腦亞區(qū)與額上回的功能連接減少，與丘腦后側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的功能連接增強(qiáng)，與突顯網(wǎng)絡(luò)的功能連接增加，與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接減少。丘腦-前額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的異常可能與JME 患者額中央的尖波傳播有關(guān)，JME的情緒和認(rèn)知缺陷可能與突顯網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的連接改變相關(guān)。JME 也與丘腦亞區(qū)功能連接增強(qiáng)以及基底神經(jīng)節(jié)和小腦有關(guān)。此外，蒼白球功能連接的增加與疾病發(fā)病時(shí)間呈正相關(guān)。該研究為了解JME 患者特定的丘腦亞區(qū)-皮質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)異常提供了新證據(jù)，后丘腦可能在JME 的全身性癲癇活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。JME 患者的腦區(qū)間連接會(huì)發(fā)生一定的改變，但是某些腦區(qū)異常對(duì)JME 患者腦網(wǎng)絡(luò)變化的影響很大。探討JME的核心腦區(qū)的相關(guān)問(wèn)題，對(duì)JME神經(jīng)機(jī)制研究具有重要意義。有研究基于格蘭杰因果分析模型分析JME患者的腦功能有效連接及核心腦區(qū)[23]。結(jié)果顯示JME 患者組右側(cè)額中回到左側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回到左側(cè)海馬旁回的格蘭杰因果關(guān)系均為負(fù)激活。該研究認(rèn)為右側(cè)額中回對(duì)JME 患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)的異常影響很大，右側(cè)額中回對(duì)于左側(cè)楔前葉和左側(cè)海馬旁回兩個(gè)腦區(qū)的負(fù)激活是造成局部通路異常的關(guān)鍵，進(jìn)一步可能擴(kuò)展到更大范圍的區(qū)域，甚至可能會(huì)影響全腦。以后在JME 的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)治療研究中，右側(cè)額中回可能是一個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)?？裸懙萚24]利用相繼故障模型研究JME患者腦功能網(wǎng)絡(luò)紊亂，發(fā)現(xiàn)右側(cè)頂下小葉尾區(qū)在信息傳輸與腦區(qū)間連接上可能發(fā)揮重要作用，可能是引起JME 患者腦功能紊亂的重要腦區(qū)之一。相繼故障模型為攻擊健康被試所對(duì)應(yīng)的JME 患者的異常腦區(qū)節(jié)點(diǎn)，即在健康被試腦網(wǎng)絡(luò)中移除該腦區(qū)節(jié)點(diǎn)，觀(guān)察健康被試受到攻擊處理后其網(wǎng)絡(luò)變化與JME 患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)屬性的相似性。JME 發(fā)病于兒童和青少年中，其發(fā)作對(duì)兒童和青少年大腦的發(fā)育可能會(huì)產(chǎn)生一定的影響。Garcia-Ramos 等[25]對(duì)兒童JME 患者癲癇發(fā)作對(duì)大腦發(fā)育變化的影響進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，正常發(fā)育的兒童表現(xiàn)出模塊化的皮質(zhì)發(fā)育和皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)域間的網(wǎng)絡(luò)整合。然而，JME 兒童則發(fā)展為高度相關(guān)且模塊化程度較低的皮層網(wǎng)絡(luò)，且皮層網(wǎng)絡(luò)與皮層下網(wǎng)絡(luò)非典型地分離。此外，JME 兒童還表現(xiàn)出更高的聚類(lèi)和更低的模塊化指數(shù)，表明模塊較弱。JME 兒童的網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)數(shù)量減少，且主要集中在皮層下，但大部分皮質(zhì)節(jié)點(diǎn)的局部效率增高。該研究認(rèn)為患有JME 的兒童在癲癇發(fā)作后的前2 年出現(xiàn)了一個(gè)高度相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，且這些區(qū)域與皮質(zhì)下區(qū)域相互分離。JME的典型特征是覺(jué)醒后肌陣攣發(fā)作[26]，另一個(gè)特征是光刺激誘發(fā)的肌陣攣發(fā)作[27]。Oz?elik 等[28]研究患有和不患有光敏癥的JME 患者的上升網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、丘腦和視覺(jué)皮層的核團(tuán)的功能連接。與健康對(duì)照組相比，光敏JME 組的藍(lán)斑核種子點(diǎn)與雙側(cè)舌回、距內(nèi)皮質(zhì)、枕極和左枕梭狀回表現(xiàn)出顯著的強(qiáng)連接。與非光敏JME組相比，光敏JME 組的藍(lán)斑核種子點(diǎn)表現(xiàn)出顯著的強(qiáng)連接，聚類(lèi)在雙側(cè)舌回和右側(cè)內(nèi)距狀裂皮質(zhì)。與健康對(duì)照組相比，光敏JME 組在右后側(cè)丘腦核與右上外側(cè)枕葉皮層的連接顯著增強(qiáng)。該研究認(rèn)為喚醒網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變可能與JME 覺(jué)醒后肌陣攣有關(guān)，而后丘腦的連接增加可能引起光敏性。

靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接已經(jīng)成為理解JME神經(jīng)機(jī)制的一個(gè)有用工具。目前用于JME研究的靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接最常用的方法是皮爾遜相關(guān)。雖然基于皮爾遜相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)連接研究已經(jīng)取得很多成果，但是皮爾遜相關(guān)只進(jìn)行了低階統(tǒng)計(jì)，通過(guò)計(jì)算成對(duì)腦區(qū)之間的相關(guān)性，不能捕捉到的功能網(wǎng)絡(luò)連接中高階的信息（如網(wǎng)絡(luò)中不同邊之間的相關(guān)性、不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)網(wǎng)絡(luò)的具體貢獻(xiàn)及多個(gè)腦區(qū)間的時(shí)間同步）。應(yīng)用和研發(fā)更多的高階功能網(wǎng)絡(luò)連接算法，可以幫助進(jìn)一步深入探究JME神經(jīng)機(jī)制。

1.2 動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接研究

許多研究發(fā)現(xiàn)大腦的功能交互是高度動(dòng)態(tài)的[29-31]。因此，動(dòng)態(tài)功能連接被認(rèn)為是揭示健康和疾病特定功能特性的更有效的方法[32-33]。動(dòng)態(tài)功能連接分析已被用于探索JME 靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的時(shí)變異常，不同頻段的網(wǎng)絡(luò)連接研究提供了更多的特征信息[34]。Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)JME中靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)功能連接異常發(fā)生在多個(gè)頻段，其中在低頻段（0.0095～0.0195 Hz）更易檢測(cè)出JME 引起的動(dòng)態(tài)功能連接異常。與健康對(duì)照組相比，JME患者不僅在多個(gè)靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)表現(xiàn)出頻率依賴(lài)的動(dòng)態(tài)性變化，而且在不同頻段的多個(gè)靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)間也表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)性的改變，特別是在腹/背注意網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)。此外，在低頻段（0.0095～0.0195 Hz）上疾病的嚴(yán)重程度與皮層下網(wǎng)絡(luò)的靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)性和皮層下網(wǎng)絡(luò)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間的靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)性呈顯著負(fù)相關(guān)。頻率的細(xì)分和選擇可能有助于檢測(cè)JME 中動(dòng)態(tài)功能連接的特殊變化。之前靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接研究發(fā)現(xiàn)JME 與DMN 中的連接改變有關(guān)，但是JME 與DMN動(dòng)態(tài)連接之間的關(guān)系尚不清楚。Zhang等[36]采用了滑動(dòng)窗口與多元格蘭杰因果分析相結(jié)合的方法，首次研究JME 患者DMN 的動(dòng)態(tài)有效連接重組。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)有效連接模式存在兩種不同狀態(tài)，即頻率較低的強(qiáng)連接狀態(tài)和頻率更高的弱連接狀態(tài)?；颊咴谌踹B接狀態(tài)中的DMN 子網(wǎng)絡(luò)中呈現(xiàn)出變化的有效連接，而在強(qiáng)連接狀態(tài)中DMN 子網(wǎng)中呈現(xiàn)出異常的有效連接。此外，內(nèi)側(cè)前額葉皮層和角回的因果作用以一種特異性的狀態(tài)方式被改變，并與患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。該研究將JME 中的異常連接研究從靜態(tài)因果功能連接擴(kuò)展到動(dòng)態(tài)因果功能連接，并證明異常的動(dòng)態(tài)有效連接可能是JME 疾病早期腦功能異常的原因。動(dòng)態(tài)或靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)研究分別從不同的角度揭示JME 患者網(wǎng)絡(luò)連接情況，采用動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)與靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)同時(shí)開(kāi)展研究可以更全面地揭示JME 患者的神經(jīng)機(jī)制。Wang 等[16]使用定量數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析方法分析JME 患者的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)功能連接特征。采用定量數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析得到靜態(tài)功能連接指標(biāo)，結(jié)果顯示在JME 患者的雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層、背側(cè)紋狀體、中央前回和顳中回顯著增強(qiáng)。研究還采用2 min滑動(dòng)窗口的定量數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析得到動(dòng)態(tài)功能連接指標(biāo)，結(jié)果顯示背外側(cè)前額葉皮層、顳中回和背側(cè)紋狀體具有顯著的超動(dòng)態(tài)功能連接性。同時(shí)獲取靜態(tài)和動(dòng)態(tài)連接強(qiáng)度指標(biāo)可以更全面地檢測(cè)功能網(wǎng)絡(luò)的連接異常，并發(fā)現(xiàn)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)功能連接結(jié)果之間的重疊。該研究證實(shí)2 min 滑動(dòng)窗口定量數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析可以揭示靜息狀態(tài)人腦隨時(shí)間變化的功能網(wǎng)絡(luò)的額外信息，表明在JME 患者中的背外側(cè)前額葉皮層的靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)具有時(shí)間變化的超動(dòng)態(tài)特征。

靜態(tài)與動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接從不同側(cè)重點(diǎn)解釋JME 神經(jīng)機(jī)制。目前大部分研究將這兩類(lèi)方法分開(kāi)應(yīng)用。以后的研究可以將這兩類(lèi)方法結(jié)合起來(lái)，同時(shí)可以在同一研究中采用多種動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)分析方法，從不同角度更全面揭示JME 神經(jīng)機(jī)制。雖然目前不同的分析方法構(gòu)建出多種功能網(wǎng)絡(luò)連接，且已經(jīng)幫助從不同角度理解JME 神經(jīng)機(jī)制。但是不同的方法構(gòu)建的功能網(wǎng)絡(luò)，尤其是動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)，仍然很難進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)，也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，在這一方面還需要繼進(jìn)行研究。

2 EEG-fMRI聯(lián)合的JME研究

EEG-fMRI 是研究與癲癇放電相關(guān)的BOLD 活動(dòng)的有效方法[37]。癲癇的特點(diǎn)是神經(jīng)元活動(dòng)的超同步爆發(fā)，癲癇發(fā)作可以不同程度地傳播到任何區(qū)域，導(dǎo)致大腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)地組織，EEG的動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究可以幫助揭示這一現(xiàn)象[38]。然而，癲癇領(lǐng)域的傳統(tǒng)EEG-fMRI聯(lián)合尚未充分探索EEG的時(shí)間特征以及在EEG 電極間可能提供重要的時(shí)空動(dòng)態(tài)性功能網(wǎng)絡(luò)。因此，探究與EEG的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)聯(lián)的BOLD活動(dòng)可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)展之前傳統(tǒng)的與癲癇放電相關(guān)的fMRI 研究。Qin 等[39]分析頭皮EEG 的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與癲癇患者BOLD響應(yīng)之間的關(guān)系。該研究采用自適應(yīng)定向傳遞函數(shù)計(jì)算EEG 電極之間的時(shí)變網(wǎng)絡(luò)?；瑒?dòng)窗口內(nèi)網(wǎng)絡(luò)信息的變化被用作fMRI 分析中的時(shí)間回歸量，預(yù)測(cè)BOLD 響應(yīng)。為了研究BOLD 響應(yīng)區(qū)域之間依賴(lài)于EEG的功能耦合，分析了EEG 的網(wǎng)絡(luò)變化和BOLD 時(shí)間序列的相互調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明與EEG高網(wǎng)絡(luò)變化相關(guān)的BOLD激活區(qū)主要位于丘腦、小腦、楔前葉、顳下葉和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域，包括中扣帶皮層、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和中央旁小葉。與EEG 中等網(wǎng)絡(luò)變化相關(guān)的BOLD 失活區(qū)位于額葉、頂葉和枕葉區(qū)域。此外，丘腦、小腦、額葉和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域之間主要存在定向負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)。該研究認(rèn)為丘腦、額葉、小腦和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域之間的功能耦合可能特定地參與了癲癇的產(chǎn)生和傳播，這為JME的病理生理研究和干預(yù)目標(biāo)選取提供了新的參考。丘腦與皮層區(qū)域相互作用，產(chǎn)生以其節(jié)律和同步水平為特征的波動(dòng)[40]。然而，對(duì)節(jié)律性動(dòng)態(tài)在丘腦與皮層耦合中可能起到的作用知之甚少。有研究探究節(jié)律性的EEG的腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)JME患者丘腦-額葉耦合的調(diào)節(jié)作用[41]。該研究利用適應(yīng)性定向傳遞函數(shù)構(gòu)建EEG 的時(shí)變節(jié)律網(wǎng)絡(luò)，然后將其作為一種調(diào)制器應(yīng)用于fMRI的丘腦皮質(zhì)功能耦合。結(jié)果表明，EEG腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)制的丘腦皮質(zhì)耦合具有頻率依賴(lài)性特征。JME中增強(qiáng)的丘腦-感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連接和丘腦-DMN 耦合受α 波段調(diào)節(jié)。丘腦-感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)耦合與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的皮質(zhì)連接呈現(xiàn)更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。這項(xiàng)研究提出了節(jié)律調(diào)節(jié)和丘腦皮質(zhì)耦合之間的相互聯(lián)系。在皮質(zhì)下-皮質(zhì)回路中感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和丘腦-額頂網(wǎng)絡(luò)起關(guān)鍵作用，這可能對(duì)JME的干預(yù)具有重要意義。

研究JME 患者EEG 的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與BOLD 響應(yīng)之間的關(guān)系，是對(duì)傳統(tǒng)EEG-fMRI 研究的拓展，從另一個(gè)新穎角度揭示JME 神經(jīng)機(jī)制。這些研究中EEG 的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析方法主要為無(wú)方向的網(wǎng)絡(luò)分析方法，而腦區(qū)間信號(hào)的傳遞方向和作用關(guān)系對(duì)揭示JME 神經(jīng)機(jī)制意義重大。以后可以將因效性的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析方法應(yīng)用于這類(lèi)研究，幫助揭示腦區(qū)間的作用關(guān)系，提供更多有用的信息。

3 fMRI的JME內(nèi)表型研究

鑒于多基因病因的特點(diǎn)以及相關(guān)證據(jù)表明JME 患者和未受影響的兄弟姐妹在影像學(xué)和神經(jīng)行為特征方面存在重疊現(xiàn)象[13,42]。對(duì)JME 患者和未受影響的兄弟姐妹開(kāi)展研究為解決性狀遺傳性提供了一個(gè)富有潛力的解決思路。采用影像學(xué)方法探究與JME 相關(guān)的內(nèi)表型，即與疾病相關(guān)的遺傳性狀，獨(dú)立于癲癇活動(dòng)或藥物治療的疾病特征，在受JME 影響的成員的家庭中共分離[43-45]。腦影像內(nèi)表型可以為JME 提供臨床特征和潛在遺傳結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系，更進(jìn)一步地闡明介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制，并幫助識(shí)別疾病相關(guān)的遺傳變異[46-47]。fMRI 在解釋腦功能障礙的神經(jīng)機(jī)制上具有重要價(jià)值，基于fMRI 的JME 內(nèi)表型研究對(duì)揭示JME 病理機(jī)制具有巨大潛力[48-49]。有研究發(fā)現(xiàn)JME患者和未受影響的兄弟姐妹的額皮質(zhì)形態(tài)異常、海馬體積減小和錯(cuò)位，前瞻記憶和執(zhí)行功能均受損[34]。Caciagli等[48]圍繞JME患者海馬異常和相關(guān)記憶缺陷進(jìn)行了深入研究。使用形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化測(cè)量海馬體積，檢測(cè)海馬旋轉(zhuǎn)不良，并假設(shè)其為神經(jīng)發(fā)育標(biāo)志物。語(yǔ)言和視覺(jué)空間學(xué)習(xí)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量及事件相關(guān)的語(yǔ)言和視覺(jué)記憶的fMRI 模式解釋顳葉內(nèi)側(cè)功能。研究發(fā)現(xiàn)患者及其未受影響的兄弟姐妹的左側(cè)海馬體積均減小。51%的患者和50%的兄弟姐妹存在單側(cè)或雙側(cè)海馬旋轉(zhuǎn)不良，而健康對(duì)照組為15%。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試未發(fā)現(xiàn)語(yǔ)言和視覺(jué)記憶明顯受損。功能激活圖反映了海馬體激活不是典型的模式，表明患者及其兄弟姐妹在語(yǔ)言編碼過(guò)程中出現(xiàn)異常。旋轉(zhuǎn)不良的患者表現(xiàn)出額葉區(qū)語(yǔ)言記憶減少，左后側(cè)海馬更明顯地參與了視覺(jué)記憶。該研究表明海馬定位的形態(tài)學(xué)標(biāo)記與海馬激活的語(yǔ)言項(xiàng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)；證明了JME患者及其兄弟姐妹的海馬體積、形狀和位置異常，這與功能重組有關(guān)，并提示潛在的產(chǎn)前階段神經(jīng)發(fā)育機(jī)制表達(dá)?；颊呒捌湫值芙忝弥挟惓：ｑR形態(tài)的共分離，可以作為一種新的JME內(nèi)表型。肌陣攣是JME 的一個(gè)特異性病征，肌陣攣可能與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)過(guò)度興奮有關(guān)，并且由認(rèn)知活動(dòng)誘發(fā)。有研究分析JME患者及其未受影響的兄弟姐妹在不同認(rèn)知任務(wù)中的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的激活圖，探究其是否為JME的內(nèi)表型[49]。該研究分析了情景記憶編碼和動(dòng)詞生成的fMRI 任務(wù)期間運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)激活的模式。結(jié)果顯示在這兩項(xiàng)任務(wù)中，患者及其兄弟姐妹表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)區(qū)域的激活增加，在記憶編碼期間激活增加更顯著。研究發(fā)現(xiàn)與無(wú)癲癇發(fā)作的患者相比，持續(xù)性發(fā)作癲癇的JME患者的運(yùn)動(dòng)皮層激活更強(qiáng)。運(yùn)動(dòng)激活測(cè)量的受試者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲線(xiàn)準(zhǔn)確地將JME 患者及其兄弟姐妹與健康對(duì)照組區(qū)分開(kāi)。該研究證明了JME 患者及其兄弟姐妹在不同的認(rèn)知任務(wù)中運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)過(guò)度激活，暗示了這一特質(zhì)的遺傳性，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)過(guò)度激活代表了JME的一種認(rèn)知的內(nèi)表型，為今后研究JME異常的遺傳結(jié)構(gòu)提供依據(jù)。

目前關(guān)于JME內(nèi)表型研究主要基于MRI技術(shù)，且大部分是分別對(duì)腦結(jié)構(gòu)或腦功能進(jìn)行內(nèi)表型研究，少部分結(jié)合腦灰質(zhì)和腦功能進(jìn)行研究，很少對(duì)腦灰質(zhì)、白質(zhì)和腦功能綜合進(jìn)行研究。關(guān)于腦功能的研究不僅有fMRI，還有EEG和腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）。以后的研究可以基于MRI、EEG 和腦磁圖等多種腦影像技術(shù)，從腦白質(zhì)、灰質(zhì)和腦功能多個(gè)角度，綜合全面地揭示JME內(nèi)表型。

4 小結(jié)與展望

JME 是青少年最常見(jiàn)的特發(fā)全身性癲癇且遺傳性高。異常的網(wǎng)絡(luò)連接被認(rèn)為是引起認(rèn)知功能障礙的原因。fMRI研究幫助反映JME 異常的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接及認(rèn)知功能障礙。大量的fMRI研究從不同角度闡明JME的生理病理情況?；趂MRI的整個(gè)時(shí)間序列的靜態(tài)功能連接反映靜態(tài)功能連接性，即空間上的功能整合關(guān)系。動(dòng)態(tài)功能連接不但可以反映功能連接情況，還能呈現(xiàn)出隨時(shí)間變化的JME 網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)信息。非傳統(tǒng)的EEG-fMRI 聯(lián)合研究探究JME 患者EEG 的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與BOLD 響應(yīng)間的關(guān)系，為JME 的病理生理學(xué)研究提供了新的參考依據(jù)?；趂MRI的JME內(nèi)表型研究提供了一個(gè)解決性狀遺傳性研究的有價(jià)值的思路，并幫助識(shí)別疾病相關(guān)的遺傳變異，更進(jìn)一步地推進(jìn)了JME 生理病理研究。未來(lái)基于多種模態(tài)的影像學(xué)結(jié)合更先進(jìn)的分析算法的內(nèi)表型研究具有進(jìn)一步推進(jìn)JME生理病理探索研究的巨大潛力。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。