文 寧

(廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院移植醫(yī)學中心，廣西器官捐獻與移植研究重點實驗室，廣西移植醫(yī)學工程技術研究中心，廣西南寧市 530007)

【提要】 實體器官移植(SOT)技術逐漸發(fā)展成熟，但移植術后感染和排斥反應依然是影響受者術后生存的重大問題，其中肺部感染是最常見的感染性死亡原因。SOT受者術后需要長時間服用免疫抑制劑來抑制器官的排斥反應，而這些免疫抑制藥物的使用會使受者的免疫功能下降，繼而增加感染概率。深入了解SOT術后感染的病因及早期臨床特征，總結各種SOT術后肺部感染類型、致病因素和用藥方案，及時地預防和治療，對改善SOT受者的長期生存質量尤為重要。

近年來，隨著社會的進步和科技的發(fā)展，實體器官移植(solid organ transplantation，SOT)技術逐漸發(fā)展成熟，但移植術后的感染和排斥反應依然是影響受者術后生存的重大問題，其中肺部感染是最常見的感染性死亡原因。SOT受者術后幾乎需要終生服用免疫抑制藥物，而長期使用免疫抑制藥物會使受者的免疫功能低下，繼而引發(fā)各種病原體感染，尤其在術后早期大量使用激素和免疫誘導藥物后更易感染。研究顯示，有80%以上的SOT受者術后至少出現(xiàn)過 1次臨床感染，其中以肺部感染最為常見[1-2]，導致40%的受者圍術期直接死亡。現(xiàn)就SOT受者術后發(fā)生肺部感染的治療研究進展作一綜述。

1 SOT術后肺部感染現(xiàn)狀

自2015年以來，腦死亡患者的器官捐獻逐漸成為SOT受者器官的重要來源。腦死亡供者死亡前絕大部分本身攜帶病原體，這成為受者SOT術后感染的主要因素之一[3]。對過去幾年的病例研究顯示，SOT術后1年內死亡的受者中，有41%因感染而死亡，其中以肺部感染最常見，在未來的幾年里，這個比例將逐漸增高，預計可達到53%，提示SOT術后發(fā)生肺部感染是導致受者死亡的重要因素[4]。

2 SOT術后肺部感染的常見類型及治療

2.1 細菌性肺炎 細菌性肺炎的病原體主要以革蘭陰性菌多見，以混合感染為主[5]。SOT術后早期感染多為醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)，耐藥細菌感染的病例較多[6-7]。SOT術后1年以上出現(xiàn)肺部感染的患者多發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)，以流感嗜血桿菌、軍團菌以及機會性致病菌感染較為常見[8]。HAP 的常見病原體主要是腸桿菌屬細菌，尤其是不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、厭氧菌[9]，其經驗性抗菌藥物多選用喹諾酮類、氨基糖苷類聯(lián)合β-內酰胺類或碳青霉烯類[10]，但治療過程中應根據病原學培養(yǎng)結果和藥敏試驗結果及時調整用藥方案，針對性地選用抗菌藥物治療，進行個體化用藥。CAP的常見病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和軍團菌。患者的肺部感染病史及近期所使用的抗生素對其治療有一定的影響，因此，在選擇經驗性抗菌藥物治療時，應該考慮到這些因素。根據CAP常見的病原體，經驗性抗菌藥物應選用頭孢菌素類、大環(huán)內酯類、喹諾酮類及碳青霉烯類[9]藥物，也可參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》[11]選用抗菌藥物。在治療有效的情況下一般療程為2周，當受者體溫正常2～3 d，且肺炎臨床癥狀消失，可停用抗菌藥物。

2.2 巨細胞病毒性肺炎 因SOT受者術后使用免疫抑制藥物，其免疫功能受到抑制，巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染的發(fā)生率升高并常導致患者死亡[12]。CMV肺炎一般分為兩型，即急進型和緩進型。在器官移植人群中，感染可以是急性的，也可以是潛伏病毒的重新激活。在缺乏預防措施的情況下，急性感染發(fā)生在免疫抑制最嚴重時，即移植后的1～3個月之間[13]。然而，移植后早期預防性抗病毒藥物的使用會推遲急性感染的發(fā)生，CMV感染通常發(fā)生在停止抗病毒預防之后，即患者移植術后快滿1年時[14]。急進型患者的病情進展快，可迅速惡化甚至死亡。緩進型常見于CMV再感染，或由潛伏的病毒激活所致，多發(fā)生在移植術后3～4個月，病情較輕，且進展慢，病死率低。

在嚴重的病毒感染如CMV或流感病毒感染的情況下，通常會暫?？勾x藥物和/或減少鈣調神經磷酸酶抑制劑的劑量，以試圖恢復抗病毒免疫，從而提高病毒的清除能力[15]。抗病毒治療和減少免疫抑制劑的用量對于治療活動性CMV感染至關重要。目前常采用更昔洛韋治療CMV感染，對病情較重的患者可適當減少免疫抑制劑的用量[16]。但是因更昔洛韋的廣泛采用，病毒耐藥現(xiàn)象越來越普遍，研究顯示更昔洛韋使用時長>3個月及高效免疫抑制劑的應用均是發(fā)生CMV耐藥的危險因素[17]。而治療CMV的最大挑戰(zhàn)之一是出現(xiàn)病毒耐藥性。病毒耐藥表型和基因型檢測是兩種用于檢測更昔洛韋耐藥性的方法。在使用更昔洛韋治療2周后，患者出現(xiàn)持續(xù)的、不變的病毒血癥時，病毒發(fā)生耐藥的可能性大，此時應進行基因型分析，檢測耐藥基因型相關的突變[13]。若病毒發(fā)生了耐藥，就需要減少免疫抑制劑用量以降低其對患者免疫功能的抑制，或換用/聯(lián)合使用其他抗病毒藥物進行治療。對于發(fā)生CMV耐藥的患者可將鈣神經蛋白抑制劑類藥物換為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，霉酚酸類藥物換為咪唑立賓[16]；也可將更昔洛韋的劑量增至10 mg/kg靜脈滴注，或聯(lián)用全效劑量膦甲酸鈉，但是具體治療方案要參考CMV基因型檢測結果，必要時可選擇西多福韋。

2.3 真菌性肺炎 真菌感染的臨床表現(xiàn)及診斷方法都缺乏特異性，導致肺部真菌感染的早期診斷難度較大，誤診率較高[17]，而SOT受者術后發(fā)生真菌感染的預后較差[18]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后真菌感染的發(fā)生率為12%，其中非白色念珠菌感染占55%，其余的是由耐氟康唑引起的近球形念珠菌感染[19]。與無真菌感染的患者相比，真菌感染患者的1年存活率顯著降低。多變量分析顯示，器官移植前真菌定植與術后的感染有關[19-20]。肺部真菌感染的早期診斷、早期治療對于改善器官移植患者的預后有著重要的臨床價值。

常見的真菌性肺炎病原體有念珠菌、曲霉菌、隱球菌、非曲霉菌(除外結核菌)、地方性真菌及卡氏肺孢菌等[20-21]。SOT術后肺部真菌感染的臨床表現(xiàn)典型時，表明患者的病情已經進入晚期階段。早期根據病原學診斷及臨床癥狀判斷較難，故對于SOT術后無明顯誘因的體溫升高，經常規(guī)抗病毒、抗生素治療后無明顯療效者，應進行抗真菌感染的診斷性治療[22]，可采用的藥物有三唑類、多烯類、棘白菌素類和氟胞嘧啶等。氟康唑可以高效抑制真菌P450酶，對條件致病菌引起的感染具有顯著的療效[23]。兩性霉素B具有較強的抗菌活性，它能夠與真菌的細胞膜選擇性結合，最終致使細胞死亡，但因兩性霉素 B的藥物毒性相對較大，其臨床應用的局限性也較大[24]。在真菌性肺炎的治療過程中，還應根據病原體類型選擇抗真菌藥物及患者病情變化調整用藥劑量，例如對念珠菌性肺炎患者可使用棘白菌素類藥物或氟康唑治療，療程一般在確認念珠菌性肺炎治愈后需再用抗真菌藥治療14 d，病情復雜的患者則需要進行14 d以上的治療[25]。當血培養(yǎng)結果為陰性，才能確認念珠菌血癥治愈[25]。

卡氏肺孢菌性肺炎是由卡氏肺孢菌所致的機會性感染。SOT后，由于有效預防，早期感染有所減少，但社區(qū)中可存在卡氏肺孢菌，經空氣在患者間傳播并引起晚期感染甚至暴發(fā)[26]。術后3～6個月，由于受者應用免疫抑制劑的劑量最大，其免疫功能受到很大程度的抑制，免疫力低下，最易發(fā)生機會性感染?？ㄊ戏捂呔苑窝椎钠鸩‰[匿，病情進展迅速，若沒有得到及時救治就會發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征。治療該病的首選藥物是復方磺胺甲惡唑，臨床干預中由于復方磺胺甲惡唑對腎臟具有損害作用，因此需同時使用碳酸氫鈉及利尿劑。對于磺胺類藥物過敏或不能耐受者，可選用卡泊芬凈等棘白菌素類抗真菌藥物，還可給予克林霉素或伯氨喹治療[27]。

2.4 結核性肺炎 SOT術后可能通過同種異體移植物傳播感染結核分枝桿菌，從而引起結核病[28]，且肺移植術后結核病的發(fā)病風險遠高于其他器官移植[29]。SOT術后的結核病患者中，繼發(fā)性肺結核占51%，血行播散型肺結核占33%[30]。SOT術后的結核病治療比較復雜，患者由于自身免疫抑制劑的應用，免疫功能受到抑制，同時藥物之間的相互作用及不良反應都會影響療效，因此臨床上用藥需要結合患者的自身情況而進行全面、綜合的考慮，才能降低移植物的損失率。治療上，對SOT術后結核病使用短程化療2HRZE/4HR(H 代表異煙肼，R代表利福平，Z代表吡嗪酰胺，E代表乙胺丁醇)，即HRZE強化治療2個月后用HR鞏固治療4個月的結核病治療方案。但是SOT術后患者由于同時使用免疫抑制劑，抗結核類藥物與免疫抑制劑之間的相互作用值得注意，需要監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度以及時調整藥物的劑量并規(guī)律地監(jiān)測移植器官功能和受者免疫功能等方面的變化[31]。

2.5 新型冠狀病毒肺炎 新型冠狀病毒是一種β型冠狀病毒，侵入肺部后可引起肺部感染，導致發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，輕度感染人群若免疫功能正常，一般自身能將病毒清除; 免疫功能低下的人群若不能及時清除病毒，可引起系列的嚴重癥狀，故免疫功能低下患者常進展為危重癥。在SOT受者中，免疫抑制的程度與各種傳染病的嚴重程度相關，因此SOT受者可能更容易感染并引起嚴重的新型冠狀病毒肺炎[32]。SOT術后患者與非移植患者感染新型冠狀病毒的臨床癥狀相似，特別需要注意不典型癥狀，以避免誤診而延誤最佳治療時機[33]。

對于新型冠狀病毒肺炎的治療，西醫(yī)主要是抗病毒、對癥支持治療等，而中醫(yī)則行辨證論治，采用方劑和中成藥治療。由于目前缺少抗新型冠狀病毒的特異性藥物，因此臨床上主要是多藥聯(lián)用治療新型冠狀病毒肺炎，現(xiàn)有的治療方案主要是廣譜抗病毒、抗炎及對癥支持治療[34]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第八版)[35]提出了根據病情使用抗病毒藥物、糖皮質激素、中藥處方的綜合療法。糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制的作用，早期合理的使用可減輕危重癥新型冠狀病毒肺炎患者的炎癥反應[36]。而免疫抑制造成的CD4+T淋巴細胞下降不利于清除病毒[37]。此外，有研究對清肺排毒湯[38]、三消飲[39]、麻杏石甘湯[40]等多個傳統(tǒng)藥方進行了對比分析，表明上述藥方可能通過抑制補體系統(tǒng)激活、抑制炎癥反應、參與免疫調節(jié)等多個方面抑制新型冠狀病毒肺炎的進展。

理論上，維持免疫抑制并抑制T細胞免疫是一種更緊迫的挑戰(zhàn)，因為大多數(shù)新型冠狀病毒肺炎的嚴重表現(xiàn)是由干擾素的低表達和促炎細胞因子的高表達組成失衡的宿主反應的結果[41]。目前雖無強有力的證據確定感染新型冠狀病毒的SOT受者最佳的免疫抑制方案，但是根據患者臨床表現(xiàn)的嚴重程度逐步減少免疫抑制劑的用量是有利的[42-43]。對于重型/危重型新型冠狀病毒肺炎患者，免疫抑制劑應早期減量甚至停用，可早期小劑量短療程應用甲潑尼龍，并輔以氧療、 抗感染、營養(yǎng)、對癥支持等治療；而輕型/普通型患者，則可不調整免疫抑制方案，或僅停用霉酚酸類藥物[44]。目前SOT術后感染新型冠狀病毒患者在治療時應注意以下幾方面：避免抗病毒藥物與免疫抑制劑的相互作用；根據器官功能及時調整藥物劑量；對于呼吸窘迫綜合征癥狀嚴重者加用托珠單抗和免疫球蛋白[33]。

2.6 SOT術后肺部感染的綜合治療

2.6.1 抗感染治療 SOT術后肺部感染的病原菌種類較多，患者的臨床表現(xiàn)和病情進展各有其特點，在獲取其明確的病原學檢查結果前，一般經驗性選用廣譜強效抗生素治療，以盡早防止其病情惡化而發(fā)展成急性呼吸窘迫綜合征；在抗生素應用無效時，也應根據患者的臨床表現(xiàn)，經驗性地選擇抗病毒、抗真菌藥物，并嚴密觀察治療效果，及時調整用藥方案[45]。臨床上針對性治療的常用藥物有頭孢曲松和頭孢噻肟等，對于非典型的病原菌感染，多選擇大環(huán)內酯類和喹諾酮類藥物，如氧氟沙星和羅紅霉素等[46]。

2.6.2 免疫抑制劑的調整 SOT受者由于免疫抑制劑的使用，導致免疫功能低下，故不易發(fā)生移植物的排斥反應。當受者發(fā)生肺部感染時，調整免疫抑制劑的用量對于其肺部感染的治療非常重要[5]，但其調整應根據患者的病情嚴重程度決定[47]。由于免疫抑制劑和某些藥物存在相互作用，在治療肺部感染時，可減少免疫抑制劑的用量，給予適當劑量的激素行沖擊治療，激素可有效減少肺部炎癥反應，縮短感染病程。同時還能有效降低因暫停其他免疫抑制劑而出現(xiàn)的排斥反應發(fā)生率[48]。在SOT受者術后感染初期，免疫抑制劑治療量可維持有效劑量，隨著感染病情的發(fā)展應及時停用細胞增殖抑制劑，同時將鈣調磷酸酶抑制劑減少至最低維持劑量，若抗感染治療3 d效果不明顯，病情發(fā)展仍較快，須立即停用糖皮質激素以外的所有免疫抑制劑[47]。真菌與結核分枝桿菌導致的膿毒血癥仍可用激素治療，激素治療可顯著減少毒素的吸收，保護臟器功能[49]。

2.6.3 其他支持治療 營養(yǎng)及支持治療對SOT術后肺部感染患者也非常重要。由于患者機體處于高代謝、高分解狀態(tài)，水和電解質丟失較多，因此應注意密切監(jiān)測患者電解質及酸堿平衡的情況，定期復查，若出現(xiàn)肺通氣功能障礙應及時給予機械通氣治療，以改善患者通氣狀態(tài)，糾正組織缺氧，為肺部感染的治療爭取更多的時間。同時可輸注丙種球蛋白進行免疫調節(jié)治療，其既可增強患者機體免疫力，而且能夠中和微生物毒素，阻斷異常的免疫反應，繼而降低病原體對機體的損害程度[50]。

3 小 結

SOT術后肺部感染患者由于臨床癥狀缺乏典型性，發(fā)病隱匿，病情易被忽視，早期就診率較低，一旦發(fā)生感染，病情進展迅速，嚴重者可直接死亡。其肺部感染的治療，應先根據臨床特征與院內常見感染病原菌，選擇經驗性用藥，開展抗感染治療，盡可能地使用廣譜抗菌藥物，特別是對于病情嚴重的患者，更應及時給予聯(lián)合治療，待明確病原體后，依據藥敏試驗結果調整抗感染藥物種類及治療方案，同時免疫抑制劑的調整及相關支持治療也是不可忽視的重要環(huán)節(jié)。