張哲源，劉怡文，付 臻，代寧濤，楊海軍，李軍擴(kuò)，孫 蔚，郭藝博，梁夢夏，張 寧，孔金玉，周福有

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率極高。隨著診療技術(shù)醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，食管癌的治療效果明顯好轉(zhuǎn)，但預(yù)后仍很差[1]。因此，尋找精準(zhǔn)的早期指標(biāo)、有效的預(yù)防措施及靶向治療方法，非常重要。

自19世紀(jì)以來，人們一直認(rèn)為癌癥和慢性炎癥之間既有相似性，又有關(guān)聯(lián)性[2]。近年大量的研究表明，炎癥是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素[3-5]。炎癥是人體對有害刺激物的免疫防御機(jī)制，它可以減輕感染、清除損傷細(xì)胞、啟動組織修復(fù)[6]。持續(xù)性炎癥刺激和免疫細(xì)胞激活會導(dǎo)致長期重復(fù)的組織破壞和再生，造成慢性炎癥[7]。由于分子生物學(xué)的進(jìn)步和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)的發(fā)展，炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中的分子和細(xì)胞機(jī)制慢慢被揭示，包括各種免疫細(xì)胞的功能以及由多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子協(xié)調(diào)構(gòu)建的復(fù)雜信號通路[8-10]。此外，以高通量測序技術(shù)(next-generation sequencing,NGS)和單細(xì)胞測序技術(shù)為代表的新技術(shù)的興起，進(jìn)一步完善了癌癥與炎癥領(lǐng)域的理論框架[11-12]。炎癥是大多數(shù)惡性腫瘤的重要致病因素，了解炎癥與腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制對于抗癌治療策略的制定與發(fā)展至關(guān)重要。

本文就腫瘤相關(guān)炎癥的機(jī)制及炎癥在食管癌中的作用予以綜述，以期為食管癌治療提供理論基礎(chǔ)。

1 腫瘤炎癥微環(huán)境中的細(xì)胞類型

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)由異質(zhì)細(xì)胞群組成，其中包括癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)[13-14]。這些細(xì)胞具有高度可塑性，可不斷改變自身表型和功能，通過直接的細(xì)胞—細(xì)胞接觸或可溶性因子(如細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子)之間的動態(tài)串?dāng)_形成維護(hù)腫瘤發(fā)展的炎癥微環(huán)境[15]。

1.1 髓系細(xì)胞

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是TME中最常見的免疫細(xì)胞亞群之一，其作為炎性細(xì)胞因子的來源，在腫瘤相關(guān)炎癥中發(fā)揮著不可或缺的作用[16]。該細(xì)胞群受環(huán)境信號調(diào)節(jié)極化為M1和M2兩種亞型。M1型巨噬細(xì)胞是TME中促腫瘤炎性細(xì)胞因子的主要來源，具有促炎表型和細(xì)胞毒活性，其特征是產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮(NO)。相比之下，M2型巨噬細(xì)胞在抑制炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其特征是：①表達(dá)IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和精氨酸酶-1，參與免疫抑制反應(yīng)；②表達(dá)IL-8、血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotease 9,MMP-9)等，調(diào)控血管生成；③表達(dá)胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和雙調(diào)蛋白等，參與細(xì)胞增殖和組織修復(fù)[17]。

在TME中，腫瘤源性因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2樣極化，大多數(shù)TAMs也被歸類于M2亞型，參與促進(jìn)腫瘤生長和血管生成。近年研究顯示，腫瘤誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放的嘧啶核苷酸增強(qiáng)了癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性，這表明了TAMs的新作用[18]。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophils,TANs)是急性炎癥的核心，也參與了腫瘤相關(guān)的慢性炎癥。在大多數(shù)人類上皮性腫瘤中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的高比值與低生存率相關(guān)，且腫瘤患者中性粒細(xì)胞增高有助于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[19]。近年研究表明，荷瘤動物和腫瘤患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞的大量富集可通過抑制有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的形成，協(xié)助腫瘤惡性增殖。這些中性粒細(xì)胞被稱作多形核髓源性抑制細(xì)胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells,PMN-MDSCs)，腫瘤患者瘤體內(nèi)MDSCs的大量富集可作為預(yù)后不良和抗腫瘤治療無效的指標(biāo)[20]。除了PMN-MDSCs外，在荷瘤動物體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了另一種形態(tài)類似于單核細(xì)胞的MDSCs亞型(monocytic MDSCs,M-MDSCs)。有研究表明M-MDSCs可分化為促腫瘤巨噬細(xì)胞，其特征是表達(dá)S100A9[21]。

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)是TME內(nèi)罕見的免疫細(xì)胞群，但已被大量研究證實是最有效的抗原提呈細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)[22]。然而，這種抗腫瘤功能往往在TME的背景下受損，并且被極化為促腫瘤表型。

1.2 淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞是一種浸潤于TME的免疫細(xì)胞群。根據(jù)T細(xì)胞受體的表達(dá)將T淋巴細(xì)胞分為αβ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞兩大類。大多數(shù)T細(xì)胞是αβ T細(xì)胞，進(jìn)一步可分為CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞(Th)，其中包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh和調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞和Th1細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心細(xì)胞，可破壞腫瘤細(xì)胞。而在腸道腫瘤發(fā)生過程中，Th17和Th22細(xì)胞可分別作為促腫瘤細(xì)胞因子IL-17和IL-22的重要來源，從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。Treg細(xì)胞是一種免疫抑制性T細(xì)胞亞群，可抑制有效的抗腫瘤反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。然而，在TME中，Treg細(xì)胞也可轉(zhuǎn)化為類似于Th17和Th22的促腫瘤炎癥表型[23]。

固有淋巴細(xì)胞(ILCs)是一種新型的固有淋巴細(xì)胞群，可調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)、腫瘤發(fā)生和腫瘤監(jiān)測。ILCs分為3組：自然殺傷細(xì)胞(natural killer,NK)和ILC1s為第1組ILCs；ILC2s為第2組ILCs；淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞(lymphoid tissue-inducer,LTi)和ILC3s為第3組ILCs。第1組ILCs主要具有抗腫瘤性，而第2組和第3組ILCs大多被認(rèn)為具有促腫瘤性[24]。盡管NK細(xì)胞在腫瘤中的作用已得到公認(rèn)，但對腫瘤中其他ILCs亞群的研究依然有限，它們在炎癥誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及抗腫瘤免疫中的作用仍需進(jìn)一步深入探討。

1.3 腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞

腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞(tumor endothelial cells,TECs)是指排列在腫瘤血管上的細(xì)胞，它通過提供營養(yǎng)和氧氣來支持腫瘤的發(fā)展，并作為腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的通道。持續(xù)的新血管生成是腫瘤的標(biāo)志之一，缺氧是腫瘤血管生成的主要觸發(fā)因素，缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是這一過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，TAMs通過產(chǎn)生促血管生成因子(如VEGF-A)來響應(yīng)缺氧信號，從而在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用[25]。腫瘤細(xì)胞和TECs通過炎癥介質(zhì)的相互作用可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的內(nèi)滲和外滲。

1.4 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是實體腫瘤微環(huán)境中最重要的基質(zhì)細(xì)胞[13]。大量研究已證實CAFs可通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長：①通過分泌生長因子直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖；②通過誘導(dǎo)血管生成和重塑細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲；③通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)TME內(nèi)免疫細(xì)胞的招募和功能調(diào)節(jié)，從而誘導(dǎo)促腫瘤炎癥[26]。例如，CAFs中NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的分泌促進(jìn)了乳腺癌的惡性進(jìn)展和肺轉(zhuǎn)移[27]。相反，促炎細(xì)胞因子TNF、IL-1α和IL-1β可誘導(dǎo)CAFs細(xì)胞衰老，在衰老的CAFs中，通過EZH2下調(diào)介導(dǎo)的H3K27me3去甲基化，使IL-6高表達(dá)，增強(qiáng)了胃癌的腹膜擴(kuò)散。同時，高表達(dá)的促炎細(xì)胞因子與胃癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)[28]。

校區(qū)進(jìn)出口：校區(qū)主要進(jìn)出口包括學(xué)校正門(西南門)、西北門、東北門、東南門。其中正門為校園形象景觀塑造的起點(diǎn)，是設(shè)計的重點(diǎn)內(nèi)容。西北門為校園主交通節(jié)點(diǎn)，景觀設(shè)計應(yīng)充分考慮交通流線的組織和景觀導(dǎo)流的有效性。

2 炎癥誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移

持續(xù)感染病毒或腸道微生物等致癌刺激物，往往會激活炎癥信號，導(dǎo)致促腫瘤的慢性炎癥，影響腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[4]。炎癥細(xì)胞通常是各種促腫瘤炎癥介質(zhì)的重要來源，包括ROS、TNF、IL-1和IL-6等細(xì)胞因子，以及直接或間接支持腫瘤發(fā)生發(fā)展的生長因子。腫瘤細(xì)胞也有助于增強(qiáng)這種炎性循環(huán)。腫瘤相關(guān)基因的失調(diào)可引起趨化因子和細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，進(jìn)一步招募和激活各種免疫細(xì)胞。

腫瘤發(fā)生的條件，是在正常細(xì)胞中積累腫瘤相關(guān)基因的突變、表觀遺傳學(xué)改變或兩者兼具，而炎癥微環(huán)境在很大程度上促成了這一過程[29]?；罨难装Y細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)是ROS和活性氮中間體(reactive nitrogen intermediates,RNIs)的主要來源，可導(dǎo)致DNA損傷和基因組不穩(wěn)定。研究表明，來源于髓系細(xì)胞的ROS在上皮細(xì)胞中可觸發(fā)全基因組突變并刺激其惡變。炎癥細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也可通過提高癌前細(xì)胞內(nèi)的ROS和RNI來促進(jìn)其突變。這種炎癥誘導(dǎo)的突變存在于幾個重要的腫瘤相關(guān)基因，如錯配修復(fù)(MMR)反應(yīng)基因和腫瘤抑制基因TP53。慢性炎癥還可以導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定和表觀遺傳機(jī)制的失調(diào)(如DNA和組蛋白修飾酶、microRNA和LncRNA)，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[30]。

基因組DNA損傷可引發(fā)炎癥。致癌物引起的遺傳毒性應(yīng)激可導(dǎo)致DNA損傷，誘發(fā)炎癥介導(dǎo)的皮膚癌[31]。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大腸桿菌可引起宿主細(xì)胞DNA烷基化，有助于結(jié)腸癌的發(fā)生[32]。

在腫瘤惡性進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞易發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致其無法控制并威脅生命。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是此階段的標(biāo)志之一，通過EMT，上皮腫瘤細(xì)胞獲得間質(zhì)特性，細(xì)胞運(yùn)動和遷移活性增強(qiáng)。EMT不僅可促進(jìn)組織損傷后的組織愈合和組織纖維化，也可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[33]。TNF、IL-1β、IL-6、IL-11和IL-8等多種炎癥介質(zhì)均是EMT的有效誘導(dǎo)因子。

腫瘤間質(zhì)的重塑是腫瘤細(xì)胞有效遷移和侵襲的必要條件，炎癥反應(yīng)也參與了這一過程。例如，TAMs通過產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix Metalloproteinases,MMPs)破壞細(xì)胞黏附和細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[34]。此外，腫瘤細(xì)胞向特定遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移是由TME內(nèi)形成的趨化因子梯度所引導(dǎo)的，并被趨化因子受體感應(yīng)，其方式與白細(xì)胞轉(zhuǎn)移類似[35]。某些在TME中較為富集的促炎細(xì)胞因子(如TNF和IL-1β)，可誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)，如CXCL1(角質(zhì)細(xì)胞源性趨化因子)、CXCL5、CXCL8(IL-8)、CCL2(MCP-1)和CCL5(RANTES)[36]。

腫瘤細(xì)胞通過淋巴管和血管轉(zhuǎn)移[35]。激活的巨噬細(xì)胞是血管生成和淋巴管生成刺激因子的來源。一旦腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，免疫細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)就會支持其在靶器官中存活和定植。研究表明，暴露于煙草煙霧或脂多糖( lipopolysaccharide,LPS)下所引起的持續(xù)實驗性肺部炎癥，以及伴隨形成的中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps,NETs)，可以將小鼠處于休眠狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為侵襲性生長的轉(zhuǎn)移瘤[37]。

3 腫瘤促炎信號

細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子在TME炎癥環(huán)境的形成中起主導(dǎo)作用，并通過直接作用于腫瘤細(xì)胞或間接調(diào)節(jié)TME的其他成分來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[13]。多個信號分子和轉(zhuǎn)錄因子所協(xié)調(diào)的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)決定了不同炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和功能，其中，核因子-κB(NF-κB)軸、Janus激酶(Janus kinase,JAK)-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)軸、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)—激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)軸起主導(dǎo)作用[38-40]。

STAT3最初被認(rèn)為是IL-6活化的肝細(xì)胞中的DNA結(jié)合蛋白。目前，多項研究顯示，TME內(nèi)腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞中均存在STAT3的過度激活，也有研究表明STAT3高表達(dá)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[39]。STAT3的激活主要由IL-6家族細(xì)胞因子(IL-6、IL-11、LIF和抑瘤素M)、IL-22、IL-23和各種生長因子[如，表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)和血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)]通過其同源受體激活，隨后被JAK磷酸化，使STAT3與目標(biāo)序列結(jié)合以啟動轉(zhuǎn)錄[39]。

AP-1是一種由Jun和Fos組成的二聚體DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，其作用于MAPK信號的下游[40]。與NF-κB類似，MAPK-AP-1軸在炎性細(xì)胞因子(TNF和IL-1)和PRRs受體的下游被激活，誘導(dǎo)一系列靶基因的表達(dá)。

NF-κB、STAT3和AP-1通過串?dāng)_和協(xié)同作用來調(diào)控維持腫瘤促炎基因的表達(dá)。除此之外，三者也可與其他轉(zhuǎn)錄因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互作用，如p53、HIF-1α和WNT-β-catenin[42]。在胃腸道腫瘤中，IL-6家族細(xì)胞因子除了可調(diào)控JAK-STAT3通路外，還可通過其共同的受體糖蛋白130(gp130)/IL6ST，激活下游控制組織生長再生的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP和Notch[43]。

4 炎癥在食管癌中的作用

95%以上的食管癌為食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)。亞洲和非洲部分地區(qū)主要為ESCC，歐洲和美洲主要為EAC[44]。

ESCC的危險因素有很多，包括常飲熱飲、營養(yǎng)不良、慢性感染、遺傳因素等，但主要危險因素仍是吸煙和飲酒，而兩者都與炎癥密切相關(guān)[45]。乙醛是乙醇的第一種代謝產(chǎn)物，為一種已知的局部致癌物，且為煙草煙霧的組成成分之一。與單獨(dú)飲酒相比，飲酒期間主動吸煙會增加人體內(nèi)的乙醛含量[46]。食管上皮內(nèi)瘤變(esophageal intraepithelial neoplasia,IEN)是ESCC的癌前病變，易伴有長期持續(xù)性慢性炎癥，其發(fā)展為ESCC的風(fēng)險顯著增加[47]。IEN細(xì)胞和ESCC細(xì)胞具有相似的基因組不穩(wěn)定性標(biāo)志物——載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣蛋白(apolipoprotein B messenger RNA editing enzyme,catalytic polypeptide-like,APOBEC)，它可引起DNA損傷。在IEN中也檢測到γH2AX的高表達(dá)，證實了DNA損傷是食管癌變的重要突變模式[48-49]。ESCC的早期階段和進(jìn)展過程中均存在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控缺陷，這些缺陷可能引起了ESCC的惡性進(jìn)展[48]。TP53和CDKN2A被確定為ESCC的早期突變驅(qū)動基因，CCND1和SOX2的擴(kuò)增以及NOTCH1的突變是ESCC常見的基因突變[50]。ESCC細(xì)胞可分泌IL-6和其他促炎細(xì)胞因子(如IL-8和LIF)，它們通過激活STAT3和YAP信號通路參與腫瘤進(jìn)展和免疫逃避[51]。

EAC的主要危險因素是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)。GERD是反流性食管炎的主要原因，當(dāng)胃液中的胃酸、膽汁酸和其他有害物質(zhì)倒流入食管中時就會發(fā)生反流性食管炎[52]。Barrett上皮是一種鱗狀上皮化生為柱狀上皮，其起源于GERD，可發(fā)展為EAC和食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌[53]。研究表明，長期暴露于膽汁酸后，NF-κB的過度表達(dá)可促進(jìn)Barrett食管的癌變，且該癌變過程可能是由生成具有誘導(dǎo)基因突變的N-亞硝基膽汁酸啟動，并由持續(xù)的慢性炎癥推動[54]。

在胃腸道腫瘤中，食管癌的腫瘤突變負(fù)荷相對較高，由此推測其對免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的反應(yīng)也相對較高，且相關(guān)研究已證實了免疫治療在食管癌晚期和局限性食管癌中的潛力[55]。

5 結(jié)論和展望

綜上所述，多項研究陸續(xù)揭示了炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。一些機(jī)制是普遍存在的，一些機(jī)制是某些腫瘤所特有的。但都表明了，慢性炎癥和促炎信號通路是預(yù)防和治療癌癥的有效靶點(diǎn)。慢性炎癥可通過誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期缺陷促進(jìn)食管癌發(fā)生。同時，食管癌細(xì)胞可分泌促炎因子，激活NF-κB、STAT3、YAP等多種信號通路參與腫瘤惡性進(jìn)展和免疫逃避。具體而言，促炎細(xì)胞因子、炎癥相關(guān)激酶和炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子是食管癌潛在的治療靶點(diǎn)。然而，長期抑制炎癥和炎癥相關(guān)分子會引起免疫抑制，從而增加感染的風(fēng)險，且會抑制組織修復(fù)和再生以及抗腫瘤免疫。因此，識別與食管癌相關(guān)的炎癥以及某些炎癥特有的關(guān)鍵因子，并靶向針對這些因子，以避免副作用，至關(guān)重要。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，仍需對炎癥和食管癌進(jìn)行更深入的研究。