衛(wèi)積書，黃詩朦

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺中心，江蘇 南京 210029）

胰腺癌導(dǎo)致的神經(jīng)改變包括胰腺支配神經(jīng)的侵襲性改變和非侵襲性改變，即嗜神經(jīng)侵襲與神經(jīng)重塑。嗜神經(jīng)侵襲是指神經(jīng)三層包膜(神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜、神經(jīng)內(nèi)膜)中任意一層被胰腺癌細(xì)胞侵犯或癌細(xì)胞在神經(jīng)外周包繞超過1/3周長，是癌細(xì)胞與神經(jīng)纖維的直接接觸[1-2]。神經(jīng)重塑是指胰腺組織癌變時其支配神經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)肥大、密度增加以及神經(jīng)炎癥等改變，是相關(guān)神經(jīng)受腫瘤微環(huán)境影響而發(fā)生的間接性改變[3]。上述兩類神經(jīng)改變與胰腺癌生物學(xué)行為及臨床表現(xiàn)有密切關(guān)聯(lián)。本文回顧胰腺癌嗜神經(jīng)侵襲與神經(jīng)重塑的研究史，從外科手術(shù)、疼痛治療及神經(jīng)阻斷等方面闡述其在胰腺癌研究及治療中的現(xiàn)狀與趨勢。

研究概況

有文獻(xiàn)報道，在頭頸部癌病理切片首次發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤侵犯神經(jīng)的現(xiàn)象，當(dāng)時主要為形態(tài)學(xué)研究[4]。1930年，有研究開創(chuàng)性地提出癌細(xì)胞可能具備某些嗜神經(jīng)特性[5]，即存在神經(jīng)與癌細(xì)胞間的趨化作用。但限于當(dāng)時的研究條件，該論點未得到充分證實，僅作為一項假說。胰腺癌研究由于手術(shù)標(biāo)本數(shù)量限制，其相關(guān)神經(jīng)受腫瘤侵犯的深入探索起步較晚。上世紀(jì)70年代以來，隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，對胰腺癌嗜神經(jīng)侵襲不再局限于單純形態(tài)學(xué)研究[6-7]。1995年，Kayahara等[8]提出腫瘤對胰外神經(jīng)侵犯的5種模式:①直接侵入胰外神經(jīng)；②腫瘤沿神經(jīng)外膜層內(nèi)連續(xù)生長；③沿神經(jīng)分支生長；④腫瘤細(xì)胞從神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生長錐入侵；⑤從相鄰淋巴結(jié)入侵。1996年，Nakao等[9]的研究表明，腫瘤對胰外神經(jīng)叢的侵犯是重要的預(yù)后因素。129例根治性切除中發(fā)生胰外神經(jīng)叢侵犯者無一例生存超過3年。上述兩項研究是胰腺癌嗜神經(jīng)侵襲研究的重要理論基礎(chǔ)。2003年，Yi等[10]的研究認(rèn)為，胰腺癌細(xì)胞對胰內(nèi)神經(jīng)的侵犯在胰外神經(jīng)受侵過程中起誘導(dǎo)作用，這一觀點可能有更重要的理論意義。目前對胰腺癌神經(jīng)侵犯的研究集中于其機制，主要發(fā)現(xiàn)為施萬(Schwann)細(xì)胞對胰腺癌嗜神經(jīng)侵襲有重要的橋梁作用[11]。

胰腺癌神經(jīng)重塑研究起步相對較晚。2009年，Ceyhan等[12]對546例各類胰腺疾病組織標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌和慢性胰腺炎組織中出現(xiàn)神經(jīng)炎性改變和神經(jīng)密度增加，且神經(jīng)病變嚴(yán)重程度與預(yù)后負(fù)相關(guān)。此外，胰腺癌細(xì)胞神經(jīng)侵襲與神經(jīng)病理學(xué)改變及腹痛密切相關(guān)。同年，該研究團(tuán)隊提出“神經(jīng)重塑”的概念，即胰內(nèi)神經(jīng)發(fā)生的形態(tài)學(xué)與神經(jīng)遞質(zhì)改變以及免疫細(xì)胞對神經(jīng)炎性浸潤。主要包括如下:常規(guī)病理染色表現(xiàn)為神經(jīng)炎性改變和神經(jīng)密度增加；交感腎上腺素能、副交感膽堿能、神經(jīng)祖細(xì)胞分化的免疫組織化學(xué)染色表現(xiàn)為胰內(nèi)神經(jīng)中的交感腎上腺素能神經(jīng)支配顯著減少，而副交感膽堿能神經(jīng)支配則無顯著改變；胰內(nèi)神經(jīng)炎性改變與癌細(xì)胞侵襲嚴(yán)重時，胰內(nèi)神經(jīng)的腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)均顯著減少[13]。該研究顯示胰內(nèi)神經(jīng)重塑與預(yù)后密切相關(guān)。如神經(jīng)重塑現(xiàn)象嚴(yán)重，提示預(yù)后不良[12-13]。2019 年，Iwasaki等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，相對于正常胰腺組織，胰腺癌的胰內(nèi)神經(jīng)密度增加，但腫瘤核心區(qū)表現(xiàn)為神經(jīng)密度降低。組織距腫瘤核心距離越近，神經(jīng)稀疏越明顯，且神經(jīng)稀疏嚴(yán)重程度與病人不良預(yù)后顯著關(guān)聯(lián)。此現(xiàn)象是神經(jīng)重塑的特殊表現(xiàn)，其機制目前不明。

臨床治療的研究與應(yīng)用

目前，胰腺癌嗜神經(jīng)侵襲與神經(jīng)重塑在臨床治療的研究與應(yīng)用主要涉及手術(shù)清掃范圍、胰腺癌止痛及去神經(jīng)治療。

一、手術(shù)清掃范圍

既往研究表明，標(biāo)準(zhǔn)胰腺癌根治手術(shù)清掃范圍外的殘余腹膜后神經(jīng)組織內(nèi)存在腫瘤侵犯，是胰腺癌不良預(yù)后的獨立危險因素[9-10,15]。因此，部分外科醫(yī)師推測擴大清掃范圍可提高胰腺癌R0切除率，延長生存時間。該推測有一定理論基礎(chǔ)，但后續(xù)諸多研究表明，對腹膜后淋巴結(jié)及其他組織的擴大清掃對病人無益。近年，隨著胰腺癌與神經(jīng)關(guān)系研究的進(jìn)一步深入，以及對既往隨機對照研究客觀性的質(zhì)疑，該推測再次引起關(guān)注[16-19]。但2014年，Jang等[20]200例隨機對照研究證實，胰腺周圍神經(jīng)叢擴大清掃無顯著獲益。術(shù)后數(shù)據(jù)表明，擴大神經(jīng)清掃組手術(shù)時間長，術(shù)中出血量多，并發(fā)癥發(fā)生率高，但兩組的R0切除率、中位生存期(18.0個月比19.0個月，P=0.239)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

包括上述多項隨機對照研究的結(jié)果顯示，胰腺癌根治術(shù)中，對胰外神經(jīng)叢的擴大清掃不提高R0切除率，未延長生存時間。在R0切除的前提下，擴大清掃與標(biāo)準(zhǔn)根治的預(yù)后無顯著差異。因此，目前臨床已不再開展胰腺癌胰外神經(jīng)叢擴大清掃的相關(guān)研究。

二、神經(jīng)重塑與胰腺癌相關(guān)疼痛

相對于其他惡性腫瘤，胰腺癌疼痛現(xiàn)象更明顯，胰腺癌神經(jīng)重塑研究正是始于對疼痛發(fā)生機制的探索。Ceyhan等[12]的研究表明，胰腺癌神經(jīng)密度增加和神經(jīng)肥大改變的嚴(yán)重程度與疼痛密切相關(guān)。在疼痛癥狀較輕的胰腺癌中，神經(jīng)重塑現(xiàn)象較少見。此外，胰腺神經(jīng)病變發(fā)出誘導(dǎo)信息，選擇性促進(jìn)部分膠質(zhì)細(xì)胞激活，并利用肌內(nèi)神經(jīng)纖維無髓鞘的優(yōu)勢輸送疼痛遞質(zhì)。進(jìn)一步組織學(xué)檢查表明胰腺癌出現(xiàn)無髓鞘肌內(nèi)神經(jīng)纖維增加和膠質(zhì)細(xì)胞減少，因此疼痛更劇烈[21-22]。此外，亦有研究表明，神經(jīng)對胰腺癌的疼痛在早期和中晚期產(chǎn)生截然相反的調(diào)控作用。早期胰腺癌可通過基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1介導(dǎo)施萬細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用來減輕病人疼痛，這可能是胰腺癌發(fā)病隱匿的部分原因[22]。Damm等[23]近年發(fā)表的胰腺癌疼痛治療研究表明，63%的胰腺癌病人有疼痛癥狀，其中約30%為中度或重度疼痛。此外，病理學(xué)研究表明，腫瘤大小、胰內(nèi)神經(jīng)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是疼痛相關(guān)的重要危險因素，而原發(fā)性腫瘤的位置與疼痛無關(guān)[24]。Okusaka等[24]對胰腺癌生存時間與疼痛強度相關(guān)性進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無腹痛、輕度腹痛和重度腹痛者的中位生存期分別為29、19和9個月。結(jié)果顯示，疼痛是胰腺癌預(yù)后的獨立危險因素。疼痛程度越強，病人生存時間越短。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)胰內(nèi)神經(jīng)受侵襲與腹痛發(fā)生頻率相關(guān)，但與其強度不相關(guān)[22]。對此，研究推測腫瘤對神經(jīng)的侵襲一方面加重疼痛頻率，另一方面與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[25]。既往研究顯示，雖然胰腺癌疼痛癥狀明顯，但由于生存期相對較短，鎮(zhèn)痛治療并未得到足夠重視?，F(xiàn)有諸多疼痛管理措施的應(yīng)用比例遠(yuǎn)低于預(yù)期[26-27]。

疼痛治療是胰腺癌綜合治療的重要組成部分，胰腺癌止痛一線方案是三階梯藥物鎮(zhèn)痛[28]。當(dāng)止痛藥不能充分緩解疼痛時，可行腹腔神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)。目前，常規(guī)采用超聲內(nèi)鏡或CT引導(dǎo)無水乙醇腹腔神經(jīng)節(jié)局部注射。此外日本學(xué)者還提出，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)裂解術(shù)[29-30]。2019年一項隨機對照研究在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人中，隨機行腹腔神經(jīng)節(jié)無水乙醇注射或射頻消融，結(jié)果表明與無水乙醇注射相比，射頻消融在減輕胰腺癌病人的疼痛方面更有優(yōu)勢，且射頻消融組生活質(zhì)量相對較高[31]。2020年，一項多中心前瞻性研究表明，胰腺癌疼痛病人如無特殊禁忌證，常見的鎮(zhèn)痛措施均可應(yīng)用。一般以三階梯藥物治療為主，考慮病人預(yù)期生存時間有限，不首選腹腔神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)等有創(chuàng)止痛方式[23]。

三、神經(jīng)阻斷治療胰腺癌

神經(jīng)阻斷治療胰腺癌目前仍處于動物實驗和臨床試驗階段，臨床診療指南并未提及。動物實驗分為手術(shù)切斷小鼠胰腺支配神經(jīng)和藥物注射，或灌注阻斷小鼠膽堿能神經(jīng)。Saloman等[32]研究證實，在胰腺癌小鼠中，胰腺上皮內(nèi)瘤變階段會出現(xiàn)胰腺神經(jīng)炎癥改變及周圍神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元損害，同時胰腺腺泡來源的腫瘤細(xì)胞可沿感覺神經(jīng)元侵入脊髓，并遷移到脊髓的尾端。同時，證實感覺神經(jīng)元將炎癥信號從胰腺腫瘤傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在胰腺癌小鼠中，腹腔注射辣椒素(膽堿能神經(jīng)阻斷劑)可減少神經(jīng)周圍浸潤，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)元損傷。與對照組相比，實驗組小鼠胰腺上皮內(nèi)瘤變受阻，中位生存期延長(7.8個月比4.5個月，P=0.001)。該研究證實，胰腺腫瘤注射神經(jīng)阻斷藥物具有良好的應(yīng)用前景，可能是胰腺癌治療手段的有效補充。

相比于其他胰腺癌微環(huán)境研究領(lǐng)域，胰腺癌的嗜神經(jīng)侵襲和神經(jīng)重塑相對復(fù)雜且小眾。但較其他方向的研究，這種使用神經(jīng)受體阻滯劑的試驗性治療，能在現(xiàn)階段快速行臨床試驗。雖然治療胰腺癌的有效性仍需核實，但這些神經(jīng)阻滯藥物的臨床安全性已經(jīng)過長期驗證，因此相對于其他新藥仍有許多優(yōu)勢。此外，如該機制能被證實，在剖腹探查時發(fā)現(xiàn)的不可切除胰腺癌，或可應(yīng)用選擇性手術(shù)切除神經(jīng)、局部直接注射神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、放置神經(jīng)抑制裝置等手段治療腫瘤[33]。目前，該治療手段能否使胰腺癌病人獲益還存在較大爭議[33]。

總結(jié)與展望

相比于其他惡性腫瘤，胰腺癌具有更突出的嗜神經(jīng)侵襲和神經(jīng)重塑現(xiàn)象。這可能是由于胰腺相關(guān)神經(jīng)具有特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)機制。既往研究熱點主要集中于手術(shù)清掃神經(jīng)和止痛方面。目前，神經(jīng)在腫瘤微環(huán)境中的作用以及去神經(jīng)治療腫瘤越來越得到關(guān)注。通過抑制胰腺內(nèi)膽堿能神經(jīng)來抑制腫瘤進(jìn)展、延長生存期已在動物實驗中得到驗證，表明以神經(jīng)為靶向的相關(guān)治療方式可能是未來胰腺癌研究的一個重要領(lǐng)域[32,34]。