鄒弋華，彭 婕，趙培泉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院眼科，上海 200092

先天性視盤凹陷性異常（congenital cavitary optic disc anomalies，CCODA）是一類少見的造成視力損害的先天性眼部發(fā)育異常性疾病，主要包括牽牛花綜合征（morning glory syndrome，MGS）、視盤缺損（optic nerve coloboma，ONC）、視盤小凹（optic disc pit， ODP） 和 盤 周 葡 萄 腫 （peripapillary staphyloma，PS）。此類疾病的眼部特征相似，容易混淆。此外，CCODA 常伴有其他眼部并發(fā)癥，如屈光不正、黃斑病變、視網(wǎng)膜脫離（retinal detachment，RD）等，可進(jìn)一步威脅患者視功能。目前，國內(nèi)對于此類疾病的臨床特征及治療多為個例報道，缺少大樣本分析及系統(tǒng)總結(jié)。本文針對CCODA 的人口學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、眼部特征、全身系統(tǒng)性異常、鑒別診斷以及治療方法最新進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)特征

CCODA 屬于罕見眼病。在兒童人群中，MGS、ONC 的發(fā)病率分別為2.6/10 萬［1］和8.9/10 萬［2］。先天性O(shè)DP 在人群中發(fā)病率約為10/10 萬［3］。ONC 單雙眼發(fā)病率相近，余均為單眼多見。MGS 男女發(fā)病比例約為1∶2，余無明顯性別差異［4］。

2 發(fā)病機(jī)制

由于缺乏病理生理學(xué)依據(jù)支持，不同CCODA 的發(fā)病機(jī)制存在較大爭議。眼底表現(xiàn)上，MGS 和PS、ONC 和ODP 這2 組疾病內(nèi)部關(guān)系似乎較為密切。有學(xué)者認(rèn)為不同CCODA 可能是同一種疾病的不同表現(xiàn)類型［5］；也有學(xué)者認(rèn)為這些疾病之間是相互獨立的。胚胎學(xué)上，CCODA 的發(fā)生主要可能和胚裂閉合不完全或中胚層發(fā)育異常有關(guān)。胚裂是早期視杯及視柄下方的一個裂縫，是視神經(jīng)纖維入腦的通道，也是胚胎血管進(jìn)入眼球的孔道。正常胚裂在第5～7周閉合，閉合不完全時可發(fā)生葡萄膜及視盤缺損［6］。ODP 可能與后期神經(jīng)外胚葉發(fā)育異常導(dǎo)致視神經(jīng)纖維發(fā)育缺陷有關(guān)［7］。MGS 的視盤前膠質(zhì)組織及血管異?？赡芘c原始神經(jīng)外胚層發(fā)育異常有關(guān)。PS 可能與胚胎第20 周時中胚層發(fā)育異常導(dǎo)致鞏膜分化不全有關(guān)［5］。

遺傳學(xué)上，大部分CCODA 無顯著遺傳特性，多為散發(fā)病例。少數(shù)與視神經(jīng)發(fā)育過程有關(guān)的基因被報道與CCODA 相關(guān)，如PAX2（paired box 2）、PAX6（paired box 6）、CHD7（chromodomain helicase DNA binding protein 7） 等，染色體片段缺失也有個例報道［8］。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 眼部主要特征

各種CCODA 以視盤異常凹陷為主要特征，但也各有不同。MGS 典型表現(xiàn)為視盤呈漏斗樣凹陷，視盤中央可見灰白色膠質(zhì)組織，盤周血管數(shù)量增多，走行筆直似車輪樣，盤周可見一圈脫色素環(huán)［9］。ONC典型表現(xiàn)為視盤擴(kuò)大，呈白色閃光的碗狀凹陷，凹陷界限分明，偏心向下，視網(wǎng)膜血管管徑正常，可由缺損邊緣屈膝樣爬出。PS 的典型表現(xiàn)為圍繞視盤較深的后鞏膜凹陷，視盤正常，中央無膠質(zhì)組織，視網(wǎng)膜血管大致正常，盤周偶可見視網(wǎng)膜色素紊亂。ODP典型眼底表現(xiàn)為視盤上圓形或橢圓形的小凹陷，顏色可為灰色、白色、黃色，約70%位于視盤顳側(cè)，數(shù)量 一 般為1 個，也可有2 個或3 個［10］。除 了ODP 以外，CCODA 患眼視力普遍較差，多低于0.1 以下，常合并屈光不正、斜視、眼球震顫等，視力受損程度主要與黃斑發(fā)育情況及累及程度有關(guān)。

3.2 眼部并發(fā)癥

CCODA 可能伴有的其他眼部異常包括小眼球、瞳 孔 殘 膜、 永 存 胚 胎 血 管 （persistent fetal vasculature，PFV）、葡萄膜缺損等。其中，MGS 合并PFV 臨床上較為常見，病情容易進(jìn)展，進(jìn)展迅速者可出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障及繼發(fā)性青光眼，嚴(yán)重威脅患者的視功能，需早期手術(shù)治療以保住眼球及殘存視功能。

RD 是CCODA 嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥之一。約30%的MGS 可 合 并RD［11］。MGS 相 關(guān)RD 可 為 孔 源 性（存在明確的視網(wǎng)膜裂孔）、牽拉性（存在玻璃體或增殖膜的牽拉）和滲出性（存在視網(wǎng)膜下積液），其中以滲出性最多見。ONC合并RD的發(fā)生率約為6%［2］，ONC 合并脈絡(luò)膜缺損者RD 比例更高，可達(dá)20%～40%［2］。ONC 相關(guān)RD 可發(fā)生于缺損區(qū)或周邊，合并脈絡(luò)膜缺損者多為孔源性，原因可能是缺損區(qū)視網(wǎng)膜組織變薄，更容易發(fā)生裂孔。

有學(xué)者報道，50%以上的CCODA 可合并黃斑病變（maculopathy）［12］，主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下方或視網(wǎng)膜內(nèi)層液體積聚導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離或劈裂。ODP發(fā)生黃斑病變的比例為25%～75%［13］，多發(fā)生于30～40 歲，視力下降明顯，應(yīng)及時手術(shù)治療。其余3 種異常發(fā)生黃斑病變的情況相對少見，但亦有病例報道。

CCODA 合并滲出性RD 或黃斑病變的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。學(xué)者們認(rèn)為其視網(wǎng)膜內(nèi)液或下液的來源可能為玻璃體或腦脊液［12］。對應(yīng)的機(jī)制假說為動態(tài)壓力梯度假說，即玻璃體腔內(nèi)物質(zhì)或腦脊液進(jìn)入視網(wǎng)膜下間隙為小凹或其他異常溝通上下存在壓力差。臨床上可見視網(wǎng)膜脫離一過性恢復(fù)或自發(fā)緩解等現(xiàn)象。此外，玻璃體牽拉亦可能具有誘發(fā)作用。

3.3 其他系統(tǒng)異常

CCODA 常合并其他系統(tǒng)異常。據(jù)報道，高達(dá)45% 的MGS 可合并煙霧病、基底腦膨出、胼胝體發(fā)育不全、PHACE 綜合征等全身其他系統(tǒng)異常［4］。而ONC 可合并Walker-Warburg 綜合征、Aicardi 綜合征、CHARGE 綜合征等多系統(tǒng)異常。CHARGE 綜合征表現(xiàn)為眼部缺損、心臟病變、后鼻孔閉鎖、生長發(fā)育遲緩和（或）神經(jīng)系統(tǒng)異常、性腺發(fā)育不良、耳畸形或和耳聾，是最常見合并眼部缺損的綜合征之一［14］。PS 可有合并顱面部畸形［15］。ODP 有關(guān)的其他系統(tǒng)異常包括Aicardi 綜合征、Cobb 綜合征［16］等。因此，對CCODA 患兒應(yīng)強(qiáng)調(diào)全面的全身檢查，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，以早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的其他系統(tǒng)異常并進(jìn)行相應(yīng)治療。

4 輔助檢查

CCODA 臨床常用的輔助檢查包括A/B 型超聲、計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 檢查、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）、電生理檢查、視野檢查等。B超上均可表現(xiàn)為眼球后極部漏斗樣凹陷。ODP在B超上偶可發(fā)現(xiàn)小凹對應(yīng)處的篩板缺陷［17］。CT及MRI上可見MGS、ONC、PS 眼環(huán)均向眼球后壁球形突出，呈漏斗狀、葫蘆狀或燒瓶狀，視神經(jīng)及視交叉可見膨大［18］，偶可同時發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如基底腦膨出、胼胝體發(fā)育不全，聯(lián)合磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查可確定有無頭頸部血管異常如煙霧病等［19］。

近 年 來， 掃 頻 OCT （swept-source OCT，SSOCT） 和 頻 域 OCT （spectral domain OCT，SDOCT）的快速進(jìn)展被報道有利于臨床鑒別各種CCODA［4］。OCT 上MGS 表現(xiàn)為視杯擴(kuò)大深凹，盤周視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層萎縮變薄，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度增加，黃斑厚度減少。視盤凹陷內(nèi)偶可見視網(wǎng)膜下腔和蛛網(wǎng)膜下腔異常溝通［20］。SDOCT 和SSOCT 研究闡明MGS 凹陷中央上方存在視網(wǎng)膜前膜，可能是導(dǎo)致牽拉視網(wǎng)膜而血管呈放射狀走行的原因［21］。OCT 上ONC 表現(xiàn)為缺損區(qū)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜-鞏膜凹陷，較MGS和PS更淺。ODP表現(xiàn)為視盤內(nèi)一個凹陷的暗區(qū)，可深淺不一，形狀多樣。ONC 和ODP 在OCT 上表現(xiàn)較為相似。二者凹陷上方均可見一層橫跨視杯上方的高反射信號膜［4］。合并視網(wǎng)膜劈裂時，可見視網(wǎng)膜各層內(nèi)存在橋狀、柱狀組織及積液［22］。此外，SSOCT 發(fā)現(xiàn)ODP 篩板結(jié)構(gòu)缺陷，小凹底部的后部還可見到低反射信號囊腔，可能提示為眼球后的蛛網(wǎng)膜下 腔［23-24］。 OCT 血 管 造 影（OCT-angiography，OCTA） 檢查可見MGS 視網(wǎng)膜血管密度增加，較ONC和ODP更為密集［25］。

FFA 檢查主要表現(xiàn)為視盤或缺損區(qū)早期呈弱熒光，晚期為強(qiáng)熒光［7］。盤周可見一強(qiáng)熒光環(huán)提示視網(wǎng)膜色素上皮改變。MGS 可見視網(wǎng)膜血管增多、纖細(xì)，呈放射狀走向周邊，可伴有周邊無血管區(qū)及末梢熒光滲漏［26］。

CCODA 患眼電生理檢查一般較正常眼明顯下降，但視覺誘發(fā)電位（visually evoked potential，VEP）檢查和全視野視網(wǎng)膜電圖（electroretinogram，ERG）檢查尚無大樣本量的臨床報道。

MGS、ONC、PS 視力一般較差，視野檢查可表現(xiàn)為生理盲點擴(kuò)大、局部視野缺損及旁中心暗點等［6］。

5 鑒別診斷

其他需與CCODA 鑒別的疾病主要有青光眼、后鞏膜葡萄腫、視盤發(fā)育不良等。

青光眼是由于眼壓升高導(dǎo)致視神經(jīng)纖維進(jìn)行性受損及視力下降、視野缺損等為主要特征的神經(jīng)退行性改變。CCODA 患者眼壓無異常升高，視野損害呈非進(jìn)行性［27］。

后鞏膜葡萄腫指鞏膜及深層的葡萄膜向外擴(kuò)張、膨出，形成葡萄腫。高度近視眼多伴有后鞏膜葡萄腫，其發(fā)病年齡較大，凹陷坡度較緩，且雙眼發(fā)病的概率較高。

視盤發(fā)育不良指視神經(jīng)纖維數(shù)量減少引起的視盤偏小，盤周可有一圈黃色外暈，為視網(wǎng)膜色素上皮越過鞏膜篩板外緣形成的“雙環(huán)征”，多雙眼發(fā)病，2/3可無癥狀。

6 治療

6.1 屈光不正及弱視治療

CCODA 患兒?？珊喜⑶獠徽?，故對于視功能較好的患兒，早期散瞳驗光明確診斷并配鏡矯正對提高部分患兒視力具有重要意義。國內(nèi)有研究報道對視功能較好的MGS 患兒，戴鏡矯正屈光不正及規(guī)范弱視訓(xùn)練對提高患者視力具有一定療效［28］，故對于能合作的患兒，盡早進(jìn)行相應(yīng)的訓(xùn)練治療對提高視功能可能具有一定幫助。

6.2 視網(wǎng)膜脫離及黃斑病變的手術(shù)治療

根據(jù)不同的眼部合并癥，CCODA 的手術(shù)治療方案有所不同。對于合并PFV 和葡萄膜缺損的手術(shù)治療，既往已有較為詳細(xì)的文獻(xiàn)綜述。對于合并視網(wǎng)膜脫離及黃斑病變，國內(nèi)外目前主要的手術(shù)治療方法包括視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)和玻璃體切除術(shù)，早期其他治療方法包括口服糖皮質(zhì)激素或乙酰唑胺、黃斑扣帶術(shù)等由于療效差及手術(shù)難度大已基本不再采用。

6.2.1 圍繞視盤或缺損區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝術(shù) 當(dāng)視網(wǎng)膜平伏時，激光通過熱效應(yīng)誘導(dǎo)盤周視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮層之間產(chǎn)生粘連，從而阻礙液體從視盤凹陷或缺損區(qū)進(jìn)入視網(wǎng)膜下間隙。因此，推薦盡早進(jìn)行眼底篩查，明確診斷且未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離時，可施行預(yù)防性視盤或缺損區(qū)周圍激光光凝以早期預(yù)防視網(wǎng)膜脫離［29］。此方法短期療效及安全性較好，遠(yuǎn)期療效尚待證實。對于已出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離者，激光治療可促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞吸收視網(wǎng)膜下積液，但無法阻止視網(wǎng)膜內(nèi)層積液遷移，積液亦會減輕激光斑的粘連效果，故療效欠佳。但若積液逐漸自發(fā)恢復(fù)，可嘗試施行補(bǔ)救性的激光光凝預(yù)防視網(wǎng)膜脫離復(fù)發(fā)［12］。6.2.2 玻璃體切除術(shù) 玻璃體切除術(shù)主要目的是實現(xiàn)視網(wǎng)膜解剖復(fù)位，盡可能保住視功能。對非滲出性視網(wǎng)膜脫離、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致視力下降者推薦手術(shù)治療以改善視力［30-31］。對于廣泛滲出性視網(wǎng)膜脫離反復(fù)發(fā)生或逐漸進(jìn)展者，應(yīng)慎重考慮此術(shù)。治療原理是徹底解除玻璃體牽拉，激光斑持續(xù)阻礙視網(wǎng)膜下積液的遷移，填充物頂壓視網(wǎng)膜以利于視網(wǎng)膜下液的吸收。JAIN 等［12］在10 例患者中采用此治療方法，術(shù)后無一例復(fù)發(fā)。然而，更大樣本量的治療效果及預(yù)后尚無報道。MGS 合并視網(wǎng)膜脫離采取玻璃體手術(shù)治療的時機(jī)目前仍存在爭議。既往由于部分患者可發(fā)生一過性自我緩解［32］，故學(xué)者們認(rèn)為早期視網(wǎng)膜脫離并不適合采取手術(shù)治療。最近，有學(xué)者認(rèn)為全視網(wǎng)膜脫離晚期手術(shù)者預(yù)后差，而盡早手術(shù)者視網(wǎng)膜纖維增殖較少，操作難度更小，預(yù)后可能相對較好［11］。同時，對于不明確是否存在腦脊液滲漏者，手術(shù)效果仍缺乏大樣本臨床研究證實，理論上應(yīng)慎重考慮手術(shù)。有個例報道此類患者可能出現(xiàn)硅油遷移至顱內(nèi)、盤周激光效果差、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等問題［33］。此外，對于晚期并發(fā)嚴(yán)重白內(nèi)障或繼發(fā)青光眼患者，可聯(lián)合晶狀體切除術(shù)以清除視軸障礙和降低眼壓從而保護(hù)角膜和眼球。

6.2.3 其他手術(shù)治療 其他手術(shù)方案多為個例報道。HIRAKATA 等［34］報道單純玻璃體切除不聯(lián)合激光治療成功率約90%，但樣本量較少，且長期復(fù)發(fā)率并不明確。有學(xué)者報道內(nèi)界膜剝除后手術(shù)效果良好［35］；有學(xué)者建議剝除視盤前膠質(zhì)組織［36］，但可能對視神經(jīng)造成損害。有學(xué)者提出自體內(nèi)界膜填充小凹［37］，也有學(xué)者報道在視盤凹陷內(nèi)填充組織膠［38］，其療效及安全性均有待進(jìn)一步大樣本臨床研究證實。

7 總結(jié)與展望

CCODA 是一類造成視力損害的先天性視盤凹陷性發(fā)育異常，主要包括MGS、ONC、PS 及ODP。此類疾病臨床少見，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床特征需仔細(xì)鑒別。CCODA 可伴有屈光不正、黃斑病變和視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，早期明確診斷及治療對提高或保留患兒一定的視功能具有重要意義。CCODA 可合并不同的全身系統(tǒng)性異常，應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期排查嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病以保護(hù)患者生命。隨著OCT等檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步，各種CCODA 的解剖學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制有望得到深入研究。CCODA 的治療方法主要包括戴鏡矯正屈光不正及弱視訓(xùn)練、早期視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)和視網(wǎng)膜脫離后的玻璃體切除術(shù)。不同治療方法的遠(yuǎn)期療效及安全性仍有待進(jìn)一步的大樣本臨床研究證實。在未來，CCODA 的發(fā)病機(jī)制以及如何有效防治視網(wǎng)膜脫離這一并發(fā)癥將是研究的重點和難點。