易小琦 綜述 鄧紅彬 審校

膀胱癌是世界上最常見的癌癥之一，每年約有55萬新發(fā)病例，且發(fā)病人數(shù)逐年增加，占全球癌癥診斷的3%。在美國，患者的5年生存率為77%，而轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的5年生存率僅為5%[1]。在確診患者中非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者約占70%～75%，肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)患者約占25%～30%，且診斷時往往有遠處侵犯轉(zhuǎn)移[2]。與MIBC患者的5年預(yù)后不佳相比，NMIBC患者經(jīng)過有效的治療，預(yù)后明顯更好。由于MIBC有較強侵襲性，及時診斷和治療至關(guān)重要，對所有可切除的非轉(zhuǎn)移性MIBC患者，強烈建議行根治性膀胱切除術(shù)+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃，接受切除手術(shù)后，MIBC患者仍面臨著術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡的風險[3-4]。

研究證明在根治性膀胱切除術(shù)前接受順鉑新輔助化療的患者5年生存率提高8%，指南將其推薦為N0M0 MIBC治療的標準，且良好的化療敏感性及病理可提示良好的預(yù)后[5]。部分患者不耐受順鉑治療，化療不敏感的患者手術(shù)時間延誤。而免疫治療在膀胱癌治療中取得一定進展[6]，單藥PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療CTLA-4檢查點抑制劑的新輔助治療的研究正在進行中，一些早期研究結(jié)果證實了運用于新輔助治療的可行性及生物預(yù)測標志物表達不同對療效的影響。

1 膀胱癌新輔助治療現(xiàn)狀

對于有進展或復(fù)發(fā)風險高的患者(如淋巴結(jié)受累、腫瘤高級別分化、透壁生長或血管侵犯)，僅行膀胱切除術(shù)后的5年生存率只有50%左右[7]。根據(jù)相關(guān)文獻報道，新輔助治療能減少術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風險，實現(xiàn)疾病降期，為手術(shù)創(chuàng)造條件。

上世紀80年代，甲氨蝶呤+長春花堿+多柔比星+順鉑(MVAC)開始運用于膀胱癌的輔助治療，30多年實踐已確切證明其療效[8]。近年的研究對以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療展開了新的探索，大量研究結(jié)果報道MVAC聯(lián)合手術(shù)組的總生存期(OS)有所改善，術(shù)后病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率提高[9-10]。因此，指南推薦以鉑類為基礎(chǔ)的化療作為膀胱切除術(shù)前新輔助標準治療[11]。但目前新輔助化療仍未在臨床中得到充分利用，根據(jù)一項美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，只有19%符合化療條件的患者在根治性膀胱切除術(shù)前接受或完成了新輔助化療[12]。

指南推薦標準與現(xiàn)實之間存在著差異，許多患者無法耐受順鉑或不符合順鉑使用條件，而免疫治療的禁忌癥相對少見，在新輔助治療中使用單藥Pembrolizumab和Atezolizumab可以獲得較為理想的pCR率(分別為42%和29%)[13-14]。PD-1/PD-L1抑制劑運用于膀胱癌患者的新輔助治療似乎是可行的，而化療及其他免疫檢查點抑制劑、靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用是否能增加pCR率及更長時間內(nèi)的獲益，這為我們提出了新的問題和挑戰(zhàn)。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1/PD-L1抑制劑的根本目的在于阻斷PD-1與PD/L1的結(jié)合，阻斷負向調(diào)控機制，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)從而達到抗腫瘤的作用[15]。

PD-1/PD-L1抑制劑在尿路上皮癌局晚期的一、二線治療已經(jīng)取得一些研究進展。Ⅱ期單臂研究IMvigor210中，局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受Atezolizumab全身治療，患者的總客觀緩解率(Overall objective response，ORR)為23%，所有患者的中位OS為15.9個月(95%CI：10.4～不可估計)[16]。研究KEYNOTE-052中370例患者接受了Pembrolizumab全身治療，結(jié)果顯示部分緩解(Partial response，PR)率19%，17%的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)[17]。近年來，5種抗PD-1/PD-L1單克隆抗體獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準作為晚期尿路上皮癌的二線治療方案。

3 PD-1/PD-L1抑制劑單藥在膀胱癌新輔助治療的應(yīng)用

3.1 Pembrolizumab

單臂Ⅱ期研究PURE01的相關(guān)文章探討了Pembrolizumab單藥用于MIBC患者術(shù)前新輔助治療的療效與安全性。入組的50例患者中，有3例發(fā)生3級不良事件，其中1例停用Pembrolizumab，繼續(xù)接受MVAC聯(lián)合用藥。所有患者都接受了根治切除術(shù)，21例患者達到pT0；有27例患者分期明顯降低(pT<2)。中位隨訪23個月后，12個月和24個月無事件生存率分別為84.5%(95%CI：78.5%～90.9%)和71.7%(95%CI：62.7%～82.0%)。研究還表明Pembrolizumab可能是PD-L1表達陽性或高腫瘤突變負荷(TMB)的MIBC患者術(shù)前新輔助治療的一種有效方案，且毒性與不良反應(yīng)可控[18]。

正在進行的研究KEYNOTE-905預(yù)計將有610例患者納入研究，并按1∶1比例隨機分組，分別接受新輔Pembrolizumab(3個周期)、根治切除(RC)+盆腔淋巴結(jié)清掃(PLND)和輔助Pembrolizumab(14個周期)或RC+PLND單獨治療和觀察，主要終點為患者的pCR和無事件生存期(EFS)。次要終點為OS、無病生存期(DFS)、病理降期和安全性[19]。

3.2 Atezolizumab

Ⅱ期臨床試驗ABACUS(NCT02662309)中，95例不符合使用順鉑化療條件的MIBC患者接受兩個周期Atezolizumab治療，92%的患者接受了RC。研究的主要療效終點為pCR。結(jié)果顯示pCR率為31%，PD-L1(+)患者的pCR率為37%，PD-L1(-)患者的pCR率為24%。Atezolizumab的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率44%，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率61%，其中，43%的患者發(fā)生輕微(1～2級)并發(fā)癥，18%的患者發(fā)生嚴重(3～4級)并發(fā)癥。1年無復(fù)發(fā)生存率為79%(95%CI：67%～87%)[20]。新輔助Atezolizumab治療顯示出較高的pCR率及較低的復(fù)發(fā)率和可接受的毒副反應(yīng)率，且不會對手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥產(chǎn)生影響。

4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他療法在膀胱癌新輔助治療的應(yīng)用

4.1 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

4.1.1 Durvalumab聯(lián)合抗CTLA-4 發(fā)表在Nature Medicine上的一篇文章報道了首個PD-L1(Durvalumab)和抗CTLA-4(Tremelimumab)聯(lián)合治療尿路上皮癌的初期臨床試驗結(jié)果(NCT02812420)。試驗招募兩組患者，第一組納入了28例患者，在RC前接受Durvalumab(1 500 mg)+Tremelimumab(75 mg)的治療；第二組計劃招募17例患者，在第1周接受高劑量Tremelimumab(300 mg)+Durvalumab(1 500 mg)治療，隨后在第5周接受Durvalumab(1 500 mg)單藥治療。在兩個隊列中，患者在接受治療后的第9～11周接受RC。第一組患者(n=28)中，6例患者(21%)出現(xiàn)了3級治療相關(guān)不良反應(yīng)。在完成根治性膀胱切除術(shù)的24例患者中，總pCR(pT0或pTis)率為37.5%，總降期(pT 1N0)率為58.3%。分析數(shù)據(jù)時，患者的中位隨訪時間為19.2個月，1年生存率為88.8%，接受膀胱切除術(shù)的患者1年無復(fù)發(fā)生存率為82.8%，結(jié)果顯示了CTLA-4抑制劑用于新輔助治療的可行性及兩者聯(lián)合有效性及安全性[21]。

4.1.2 Nivolumab聯(lián)合抗CTLA-4 臨床試驗(NCT03387761)納入24例Ⅲ期尿路上皮癌患者，分別接受了Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab的圍手術(shù)期治療后行切除手術(shù)。該項研究主要終點是治療開始后12周內(nèi)進行切除的可行性。有1例患者由于免疫相關(guān)溶血延遲了手術(shù)，23例患者在12周內(nèi)進行了切除手術(shù)。其中11例患者(46%)達到了pCR(pT0N0)，14例患者(58%)治療后無殘留浸潤性癌(pCR或pTisN0/pTaN0)。治療反應(yīng)似乎與基線腫瘤PD-L1表達和較低的免疫抑制腫瘤微環(huán)境有關(guān)，與單藥使用PD-1/PD-L1抑制劑相比，Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab與CD8+表達及T效應(yīng)細胞的存在無關(guān)，CTLA-4聯(lián)合PD-1聯(lián)合阻斷可能為局部晚期尿路上皮癌提供有效的術(shù)前治療策略[22]。

4.2 聯(lián)合化療

4.2.1 Pembrolizumab聯(lián)合吉西他濱-順鉑(GC) 通過化療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)提高兩種治療方式的療效，使化療獲益的膀胱癌患者范圍增大。Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗HCRN GU14-188對Pembrolizumab及順鉑聯(lián)合的新輔助治療安全性及有效性進行評價。根據(jù)是否符合順鉑使用條件分為兩個隊列，第一組符合順鉑使用條件的患者采取吉西他濱-順鉑(GC)+Pembrolizumab治療，第二組無法使用順鉑的患者采用吉西他濱+Pembrolizumab治療。第一組中1例患者由于免疫相關(guān)不良反應(yīng)延遲手術(shù)，4例患者拒絕手術(shù)。35例進行根治切除術(shù)的患者從入組到手術(shù)中位時間為18.5周，52%納入患者PD-L1 CPS大于等于10，術(shù)后非肌肉浸潤率(PaIR，pT1N0M0)為60%(95%CI：42%～74%)，P0(ypT0N0)率為44.4%，與基線PDL-1評分無關(guān)。在14個月(1.6個月～33.3個月)的中位隨訪中，12個月無復(fù)發(fā)生存率、總生存率和無病生存率分別為80%、94%和97%。GC聯(lián)合Pembrolizumab的新輔助治療具有可控毒性及疾病降期的獲益，值得進一步研究[23]。

KEYNOTE-905/EV-303是目前唯一一項納入不符合順鉑條件的患者的Ⅲ期臨床試驗。該研究將比較單獨手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合Pembrolizumab、手術(shù)聯(lián)合Pembrolizumab及 Enfortumab vedotin治療這三種治療策略[24]。

4.2.2 Nivolumab聯(lián)合GC Gupta等[25]報道了BLASST-1研究的結(jié)果，這是一項單臂臨床Ⅱ期試驗，探討GC聯(lián)合Nivolumab在新輔助治療的運用，主要終點是病理緩解(

進行中的Ⅲ期臨床試驗ENERGIZE進一步對化療聯(lián)合Nivolumab，聯(lián)合或不聯(lián)合BMS-986205 IDO-1抑制劑的有效性及安全性進行評估[26]。

4.2.3 Durvalumab聯(lián)合GC Cathomas等[27]報道了單臂Ⅱ期臨床試驗研究SAKK 06/17的中期分析，在根治性膀胱切除術(shù)前行Durvalumab聯(lián)合GC治療，30例接受根治性治療的患者中有10例(33%)達到pCR，有34%的患者發(fā)生了3～4級免疫相關(guān)不良反?；熉?lián)合PD1/PDL-1抑制劑在膀胱癌圍手術(shù)期的治療毒性可控，有較為樂觀的減期與疾病控制率。

4.3 聯(lián)合靶向治療、放療或卡介苗

單臂Ⅱ期臨床試驗研究(NCT03534492)中，29例患者在根治性膀胱切除術(shù)前8～10周接受了Durvalumab聯(lián)合Olaparib治療，pCR率50%。報道有1例1級皮疹的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。該聯(lián)合方案可行，但樣本量較小，需要進一步研究證實其療效與安全性[28]。

考慮放療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)，Ⅱ期試驗RACE IT(NCT03529890)探討了新輔助免疫治療的可行性，主要納入標準為局部晚期(cT3/4 cN0/N+cM0)的尿路上皮膀胱癌不適合順鉑新輔助化療或拒絕新輔助化療的患者。計劃招募33例患者接受Nivolumab(240mg q2w)治療4個周期，同時接受50.4 Gy盆腔放療。治療期后行根治性膀胱切除術(shù)。根據(jù)對安全性進行的計劃中的中期分析，取得了積極的結(jié)果[29]。

SAKK 06/19是一項單臂Ⅱ期試驗，試驗假設(shè)重組卡介苗(VPM1002BC)能提高可手術(shù)的MIBC患者圍手術(shù)期化療免疫治療的療效。納入患者為可手術(shù)的MIBC(pT2或cT2-T4a cN0-1)，且無順鉑禁忌癥。每周膀胱內(nèi)注射VPM1002BC 3次，然后接受4個周期新輔助順鉑/吉西他濱聯(lián)合Atezolizumab(1 200 mg q3w)，治療后行根治性膀胱切除術(shù)。膀胱切除術(shù)pCR(ypT0)是主要終點。次要終點包括病理緩解率(

5 小結(jié)與展望

由于局晚期膀胱癌根治術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)風險，傳統(tǒng)新輔助化療方案毒副反應(yīng)明顯，相當一部分患者不符合使用順鉑化療的條件。PD-1/PD-L1抑制劑在膀胱癌的新輔助治療領(lǐng)域顯現(xiàn)出其潛力，但研究多為小樣本研究，無法作為指導(dǎo)臨床的循證證據(jù)，且長期臨床數(shù)據(jù)有限。在未來的探索研究中，需要更多的Ⅲ期試驗來證實新輔助免疫治療安全性、有效性及生活質(zhì)量的影響。為了提高免疫治療準確性，一些研究對PD-1/PD-L1抑制劑的生物標志表達水平對療效的影響進行了探討，以實現(xiàn)更好的治療。隨著更多基礎(chǔ)與臨床研究開展，期待PD-1/PD-L1抑制劑能夠成為延長患者生存時間和改善患者生活質(zhì)量的治療手段。