郭 陽(yáng)，黃 霞，劉小明，鄭英杰，于 波

皮膚是人體最大的器官，表皮及附屬器有大量微生物定植，這些微生物群落與人體相互依存和影響共同構(gòu)成了皮膚微生態(tài)。人體皮膚微生態(tài)可作為外部物理屏障，防止外來(lái)病原體入侵，對(duì)人體皮膚起到保護(hù)作用[1]。健康情況下，皮膚微生態(tài)處于穩(wěn)定狀態(tài)，而皮膚微生態(tài)失衡則與多種皮膚疾病相關(guān)，如特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）[2]、痤瘡[3]、銀屑病[4]等常見(jiàn)皮膚病均存在皮膚微生態(tài)紊亂的現(xiàn)象，因此維護(hù)皮膚微生態(tài)屏障尤為重要[5]。光療法是皮膚科常用的物理治療方法之一，如紫外線治療常用于治療銀屑病、AD等炎癥性皮膚病；光動(dòng)力療法常用來(lái)治療痤瘡、病毒疣和部分皮膚腫瘤；激光和強(qiáng)脈沖光技術(shù)在皮膚美容科學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用較廣，可用于治療色素性皮膚病、血管性皮膚病等[6,7]。上述治療方法的作用范圍不同、對(duì)皮膚穿透深度不同，因此接受上述治療后皮膚微生態(tài)屏障可能隨之產(chǎn)生不同變化。了解治療過(guò)程中及治療后皮膚微生態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，可為治療間隔、時(shí)長(zhǎng)等參數(shù)的設(shè)定提供依據(jù)，以維護(hù)皮膚微生態(tài)穩(wěn)定，促進(jìn)皮膚修復(fù)。本文主要對(duì)光療對(duì)皮膚微生態(tài)影響的研究進(jìn)行系統(tǒng)梳理，分析研究現(xiàn)狀、總結(jié)研究結(jié)果，為臨床開(kāi)展光療提供微生態(tài)相關(guān)依據(jù)，為后續(xù)相關(guān)研究的開(kāi)展提供參考。

1 紫外線治療對(duì)皮膚微生態(tài)影響

紫外線是一種電磁波譜，應(yīng)用于治療皮膚科疾病已百余年，即應(yīng)用人造光源的紫外線治療疾病。紫外線包括長(zhǎng)波紫外線（ultraviolet A，UVA，波長(zhǎng)320～ 400 nm）、中波紫外線（ultraviolet B，UVB，波長(zhǎng)290～320 nm）、短波紫外線（ultraviolet C，UVC，波長(zhǎng)180～290 nm）。不同波長(zhǎng)穿透能力不同，UVC的穿透深度僅在表皮淺層，UVB可穿透表皮，UVA可到達(dá)真皮層，臨床上多采用UVB及UVA進(jìn)行皮膚病的治療[8]。該療法通過(guò)不同波段的紫外線被皮膚中相對(duì)應(yīng)的分子吸收，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，如誘導(dǎo)DNA損傷細(xì)胞凋亡、改變相關(guān)細(xì)胞因子特性、影響抗原提呈細(xì)胞等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[8]，而實(shí)現(xiàn)治療目的。紫外線治療可對(duì)白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL-17）、干擾素γ等多種細(xì)胞因子產(chǎn)生影響[8]，而上述細(xì)胞因子在皮膚微生物與宿主的相互作用中發(fā)揮重要作用[9]，因此紫外線治療可能對(duì)皮膚微生態(tài)帶來(lái)一定改變。

有兩項(xiàng)研究采用微生物培養(yǎng)方法分析了UVB對(duì)AD患者微生態(tài)的影響，分析發(fā)現(xiàn)，UVB治療可顯著減少AD患者皮損區(qū)金黃色葡萄球菌數(shù)量[10,11]，而金黃色葡萄球菌正是AD的關(guān)鍵致病因子[2,12]，這揭示了紫外線治療AD的微生態(tài)相關(guān)作用機(jī)制。有3項(xiàng)研究采用高通量測(cè)序方式分別分析了紫外線治療對(duì)銀屑病患者[13]、AD患者[14]和健康受試者[15]皮膚微生態(tài)的影響。銀屑病研究分析結(jié)果顯示，接受紫外線治療后銀屑病患者的皮損區(qū)及非皮損區(qū)皮膚樣本中梭狀芽孢桿菌屬相對(duì)豐度顯著升高、假單胞菌屬相對(duì)豐度均顯著降低；對(duì)菌群多樣性的分析顯示，治療后菌群alpha多樣性、beta多樣性均未見(jiàn)顯著改變[13]。AD患者皮損區(qū)治療后藍(lán)藻菌門(mén)相對(duì)豐度顯著升高，擬桿菌門(mén)、金黃色葡萄球菌相對(duì)豐度顯著降低[14]，而AD患者皮膚微生態(tài)表現(xiàn)出金黃色葡萄球菌顯著增多、其他皮膚常駐菌定植減少、菌群多樣性降低的紊亂現(xiàn)象[16]，該研究提示紫外線治療可一定程度改善AD患者皮膚微生態(tài)的紊亂。健康受試者相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，健康人暴露于紫外線后皮膚表現(xiàn)為藍(lán)藻菌門(mén)相對(duì)豐度顯著升高，而乳酸桿菌科、假單胞菌科相對(duì)豐度顯著降低[15]，提示健康狀態(tài)下皮膚暴露于紫外線，皮膚微生態(tài)的菌種構(gòu)成有一定改變。總結(jié)上述研究，紫外線治療皮膚微生態(tài)的菌種構(gòu)成會(huì)產(chǎn)生一定影響，可對(duì)AD等疾病狀態(tài)下微生態(tài)的紊亂帶來(lái)一定改善，但尚未見(jiàn)證據(jù)顯示對(duì)菌群的多樣性有顯著影響。

2 光動(dòng)力治療對(duì)皮膚微生態(tài)影響

光動(dòng)力治療是一種藥械結(jié)合的治療方法，包括光敏劑、光源、氧三大要素。光敏劑可在病變組織中聚集，經(jīng)光源照射激活，活化后光敏劑與內(nèi)源性氧發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生單態(tài)氧、氧自由基等活性氧物質(zhì)從而殺傷病變細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的[17]。研究顯示，光動(dòng)力治療可下調(diào)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）、IL-6等炎性因子[18]，而上述炎性因子與皮膚微生態(tài)相關(guān)[5,19]，因此光動(dòng)力治療可能對(duì)皮膚微生態(tài)產(chǎn)生一定影響。一項(xiàng)采用傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)方式的研究發(fā)現(xiàn)，在采用氨基乙酰丙酸甲酯光動(dòng)力治療（methylamino-levulinate photodynamic therapy，MALPDT）前及治療后立即采樣比較，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等未見(jiàn)顯著改變[20]。另一項(xiàng)采用宏基因組測(cè)序方法對(duì)痤瘡患者的分析發(fā)現(xiàn)，氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）結(jié)束2周后患者面部皮膚樣本中痤瘡丙酸桿菌相對(duì)豐度顯著降低，而熒光假單胞菌相對(duì)豐度顯著升高；在科水平、屬水平上，治療后菌群多樣性水平回升；功能分析顯示，治療后能量代謝、DNA復(fù)制相關(guān)通路顯著下調(diào)[21]。在痤瘡發(fā)生過(guò)程中，痤瘡丙酸桿菌可通過(guò)水解皮脂中三酰甘油為游離脂肪酸，刺激毛囊導(dǎo)管處角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與角化過(guò)度，從而促進(jìn)粉刺形成；此外痤瘡丙酸桿菌通過(guò)與Toll樣受體結(jié)合，促進(jìn)IL-1α、IL-6、TNFα等生成，進(jìn)而引起下游炎性反應(yīng)[22]。痤瘡患者皮膚微生態(tài)紊亂的表現(xiàn)主要為痤瘡丙酸桿菌顯著增多[1]，該研究結(jié)果提示，光動(dòng)力治療可顯著下調(diào)丙酸桿菌豐度，改善患者皮膚微生態(tài)，從而改善癥狀。

3 激光治療對(duì)皮膚微生態(tài)影響

激光是皮膚科常用光電物理技術(shù)之一，利用光熱效應(yīng)等原理，通過(guò)對(duì)人體皮膚、皮下組織實(shí)施一定劑量和參數(shù)的激光，局灶性作用于皮損區(qū)域，可用于治療色素性皮膚病、血管性皮膚病、光老化、瘢痕等，通?；颊咝杞邮芏啻沃委焄23]。目前激光相關(guān)皮膚微生態(tài)研究較為局限，一項(xiàng)探索性研究采用微生物培養(yǎng)方法進(jìn)行，報(bào)道點(diǎn)陣二氧化碳激光可顯著減少皮膚細(xì)菌培養(yǎng)后的菌落數(shù)[24]。對(duì)于激光常用的美容皮膚科學(xué)領(lǐng)域，皮膚微生態(tài)研究更為局限，多次激光治療對(duì)皮膚微生態(tài)屏障的影響尚待明確。

4 小結(jié)

現(xiàn)有研究提示，紫外線治療對(duì)AD患者、銀屑病患者皮膚微生態(tài)具有一定改善作用，尚未有證據(jù)顯示對(duì)菌群多樣性具有明顯影響；局部光動(dòng)力治療對(duì)于痤瘡患者皮膚微生態(tài)同樣具有改善作用；而激光治療的相關(guān)研究較為局限。此外，目前研究多為治療后單次隨訪分析，尚缺乏多時(shí)點(diǎn)、長(zhǎng)時(shí)隨訪研究；對(duì)于激光常用的美容皮膚科學(xué)領(lǐng)域，激光治療對(duì)皮膚微生態(tài)影響的研究更為局限。因此有待開(kāi)展多時(shí)點(diǎn)、長(zhǎng)時(shí)隨訪研究，尤其應(yīng)關(guān)注美容皮膚科領(lǐng)域，闡明治療過(guò)程中及治療后皮膚微生態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，從微生態(tài)平衡的角度，為治療間隔、時(shí)長(zhǎng)等治療參數(shù)設(shè)定提供依據(jù)，為臨床開(kāi)展光療提供微生態(tài)相關(guān)證據(jù)支持。