張?jiān)讫?，鄭飛，吳維坊，施俊#

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科，上海 200030

2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤一科，上海 200437

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指在特定生理和病理情況下，上皮細(xì)胞向具有移行能力的間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象，不僅表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)、極性和表型的改變，還表現(xiàn)為細(xì)胞間黏附能力的下降，同時(shí)伴隨細(xì)胞通路和基因表達(dá)的異常，最終使得腫瘤細(xì)胞遷移侵襲能力增加[1]，因此被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遷徙轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，成為近年來(lái)腫瘤研究的熱點(diǎn)。作為EMT特征性變化，在EMT的發(fā)生過(guò)程中代表上皮特性的 E-鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）表達(dá)水平下降，代表間質(zhì)特性的N-鈣黏蛋白（N-cadherin，N-cad）、纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)n）和波形蛋白（Vimentin）表達(dá)水平上升，因此在EMT的相關(guān)研究中這些特征性蛋白往往作為觀察指標(biāo)?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證實(shí)，炎性因子在EMT中發(fā)揮了重要作用，白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）作為趨化因子家族成員，是上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌的一種細(xì)胞炎性因子，通過(guò)與兩種受體CXC趨化因子受體（C-X-C motif chemokine receptor，CXCR）1、CXCR2結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)。2011年Fernando等[2]發(fā)現(xiàn)EMT通過(guò)分泌在腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用，這其中就包括IL-8，IL-8通路阻滯可以抑制間質(zhì)樣腫瘤細(xì)胞的侵襲。本文聚焦IL-8與腫瘤細(xì)胞EMT的關(guān)系，對(duì)兩者關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IL- 8及其受體與腫瘤EMT

眾多研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到外界因素刺激發(fā)生或逆轉(zhuǎn)EMT時(shí)，IL-8的水平會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，提示了IL-8與EMT存在相關(guān)性，IL-8可能是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的中間因子，這一發(fā)現(xiàn)在多種實(shí)體腫瘤中被觀察到，具體綜述如下。

1.1 食管癌

Cui等[3]發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，食管癌組織中G蛋白偶聯(lián)受體120（G-protein coupled receptor 120，GPR120）的表達(dá)顯著增加，體外消除GPR120后，腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移顯著降低，同時(shí)觀察到IL-8和EMT特征性蛋白N-cad和Vimentin水平降低，E-cad水平顯著升高，EMT進(jìn)程被抑制。

1.2 乳腺癌

微小RNA（microRNA，miRNA）是近年來(lái)腫瘤研究的熱點(diǎn)。Tang等[4]研究了miRNA家族成員miRNA-520c-3p與IL-8在調(diào)節(jié)乳腺癌EMT中的相互作用，與對(duì)照亂序miRNA轉(zhuǎn)染相比，miRNA-520c-3p過(guò)表達(dá)明顯下調(diào)IL-8的表達(dá)，并且導(dǎo)致乳腺癌MCF-7和T47D細(xì)胞E-cad蛋白表達(dá)增加，Vimentin和Fn蛋白表達(dá)下降，提示異常的miRNA-520c-3p可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的EMT，使得乳腺癌細(xì)胞具有遷移和侵襲能力，而此進(jìn)程中IL-8表達(dá)降低具有重要意義。Zerumbone是從東南亞姜科植物紅球姜中得到的倍半萜，Han等[5]研究Zerumbone對(duì)IL-1β誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的影響，發(fā)現(xiàn)Zerumbone具有抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的效應(yīng)，同時(shí)伴有IL-8和基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP3）表達(dá)下降。精子發(fā)生和卵子發(fā)生特異性的基本螺旋-環(huán)-螺旋2（spermatogenesis and oogenesis specific basic helix-loophelix 2，SOHLH2）是轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，Ji等[6]證實(shí)SOHLH2可延緩乳腺癌細(xì)胞EMT進(jìn)程，并抑制體外腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲以及體內(nèi)的轉(zhuǎn)移，相關(guān)機(jī)制與SOHLH2抑制IL-8的表達(dá)密切相關(guān)，IL-8的下調(diào)是SOHLH2調(diào)控乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的中間重要環(huán)節(jié)。Bouris等[7]研究發(fā)現(xiàn)，絲甘蛋白聚糖促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的EMT，調(diào)節(jié)IL-8并通過(guò)IL-8與其受體CXCR2結(jié)合，即IL-8/CXCR2信號(hào)軸的自分泌來(lái)引起EMT促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲。增殖與凋亡適配蛋白15（proliferation and apoptosis adaptor protein 15，PEA15）是一種富含在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的磷蛋白，PEA15-AA是PEA15的非磷酸化突變形式，Park等[8]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌細(xì)胞中，PEA15-AA可以通過(guò)下調(diào)IL-8的表達(dá)來(lái)減少腫瘤細(xì)胞的遷移和EMT，具體表現(xiàn)在Fn、Vimentin、Snail等EMT標(biāo)志物減少。

1.3 肝癌

Xiao等[9]采集71例新鮮肝癌組織和100例石蠟包埋肝癌組織，研究神經(jīng)降壓素（neurotensin，NTS）與IL-8的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NTS和IL-8在蛋白和mRNA水平均呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞經(jīng)NTS誘導(dǎo)可上調(diào)IL-8表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞EMT和侵襲。此外，通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-8受體或阻斷NTS受體均可抑制肝癌細(xì)胞的EMT，顯著減少肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這些研究結(jié)果提示，NTS可以誘導(dǎo)IL-8的分泌與表達(dá)，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)，從而參與肝癌細(xì)胞的EMT，促進(jìn)腫瘤的侵襲與遷移。Yu等[10]的研究同樣證實(shí)肝癌細(xì)胞NTS和IL-8的功能失調(diào)與腫瘤微環(huán)境中的炎癥應(yīng)答、EMT增強(qiáng)和不良預(yù)后密切相關(guān)。

1.4 腸癌

Qu等[11]研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑制因子4（inhibitor of growth family member 4，ING4）可以誘導(dǎo)細(xì)胞G1期停滯、抑制腫瘤血管生成和逆轉(zhuǎn)EMT，從而抑制腸癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，這一進(jìn)程中p21細(xì)胞周期蛋白和E-cad顯著上調(diào)，IL-6、IL-8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、N-cad和Vimentin表達(dá)顯著下調(diào)，提示IL-8與腸癌細(xì)胞的EMT呈正相關(guān)，并可以促進(jìn)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。Zuo等[12]發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體δ（peroxisome proliferator activated receptor delta，PPARD）表達(dá)可以調(diào)控包括腸癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，不僅表現(xiàn)為在體內(nèi)外通過(guò)IL-8促進(jìn)血管生成，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT和遷移侵襲。Snail是一種EMT激動(dòng)劑，Hwang等[13]發(fā)現(xiàn)Snail可以調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞IL-8的表達(dá)、細(xì)胞干性和腫瘤特性。Ma等[14]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)表明，在結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞中，IL-8與其受體結(jié)合后可激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通 路 從 而 促 進(jìn)EMT。Zhang等[15]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與結(jié)腸癌相互作用可激活自身MAPK通路，上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中IL-6、IL-8的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的EMT。

1.5 卵巢癌

Yin等[16]在體外將兩種人卵巢癌細(xì)胞系（SKOV3和OVCAR3）用IL-8處理后，遷移的卵巢癌細(xì)胞數(shù)量明顯增加，E-cad水平降低，連環(huán)蛋白的水平升高，提示IL-8可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生EMT，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Wang等[17]用IL-8處理人卵巢癌細(xì)胞系SKOV3細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)E-cad的水平下降，SKOV3細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)，表明了IL-8可以誘導(dǎo)卵巢癌發(fā)生EMT，增強(qiáng)卵巢癌的侵襲與遷移能力。

1.6 其他實(shí)體腫瘤

IeE等[18]比較分析了前列腺正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)差異，與PNT2系正常上皮細(xì)胞比較，具有不同侵襲和轉(zhuǎn)移能力的前列腺癌LNCaP細(xì)胞系、DU145細(xì)胞系、PC3細(xì)胞系分別有29、20、16個(gè)基因發(fā)生了改變，而3種腫瘤細(xì)胞與侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的IL-8表達(dá)都發(fā)生了重大變化，提示前列腺癌細(xì)胞EMT與IL-8異常表達(dá)密切相關(guān)。Ha等[19]研究表明，牙齦卟啉單胞菌反復(fù)感染口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞可以使其獲得EMT表型，從而促進(jìn)其侵襲和遷移，這種侵襲與轉(zhuǎn)移被證實(shí)與IL-8的釋放有間接聯(lián)系，由此推測(cè)IL-8可以促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的EMT從而促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移。在甲狀腺癌中不僅觀察到IL-8，同時(shí)觀察到IL-8的受體CXCR1參與EMT發(fā)生，即通過(guò)IL-8與CXCR1結(jié)合作為主要環(huán)節(jié)。Liotti等[20]證明IL-8與其受體CXCR1構(gòu)成的IL-8/CXCR1軸對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞的球形、自我更新和腫瘤啟動(dòng)能力至關(guān)重要，而不是趨化因子CXCL1/CXCR2軸，提示了IL-8/CXCR1軸可能為治療甲狀腺癌的新靶點(diǎn)，這一結(jié)果與腸癌中IL-8/CXCR2軸作為主要通路不同。Wang等[21]通過(guò)建立miRNA-16過(guò)表達(dá)的U87和U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)miRNA-16能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲、黏附、細(xì)胞周期和IL-6、IL-8、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的產(chǎn)生及EMT相關(guān)基因的表達(dá)，包括Vimentin、β-連環(huán)蛋白和E-cad。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是腫瘤治療中一個(gè)重要指標(biāo)。Zhou等[22]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)得出IL-8可以促進(jìn)砷誘導(dǎo)的人膀胱上皮永生化細(xì)胞的EMT，并發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象部分與HER2的過(guò)表達(dá)有關(guān)。大黃酚是中藥大黃提取物中的一種成分，Hsu等[23]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)大黃酚可以通過(guò)降低IL-6、IL-8來(lái)減少頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的EMT。Zhang等[24]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)表明，IL-8可以促進(jìn)成釉細(xì)胞瘤上皮細(xì)胞的EMT，具體體現(xiàn)在受到IL-8刺激后的E-cad減少，Vimentin及轉(zhuǎn)錄因子Twist、鋅指E-盒結(jié)合同源框 1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）的增加。

2 IL- 8誘導(dǎo)腫瘤EMT的相關(guān)通路

近年來(lái)為尋找IL-8誘導(dǎo)EMT的內(nèi)在機(jī)制，在確認(rèn)IL-8可以促進(jìn)腫瘤EMT的基礎(chǔ)上對(duì)相關(guān)激活通路開(kāi)展了相應(yīng)研究。

2.1 蛋白激酶 B（protein kinase B ，PKB，又稱AKT）相關(guān)通路

絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT是一種原癌基因，在調(diào)控各種不同細(xì)胞功能，如代謝、生長(zhǎng)、增殖、存活、轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)合成等方面發(fā)揮了重要作用，因此AKT相關(guān)通路在IL-8與EMT的眾多研究中成為熱點(diǎn)。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌預(yù)后不良，Wang等[25]發(fā)現(xiàn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌與其他類型的乳腺癌比較，瘦素、瘦素受體（leptin receptor，LEP-R）和IL-8水平明顯升高，同時(shí)表現(xiàn)出更明顯的EMT，進(jìn)一步的體內(nèi)研究提示瘦素能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移并且增加IL-8和EMT相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)，這種效應(yīng)與磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/AKT 信號(hào)通路密切相關(guān)。Visciano等[26]證實(shí)肥大細(xì)胞通過(guò)IL-8-AKT-Slug通路誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞EMT和干細(xì)胞特性，當(dāng)肥大細(xì)胞被甲狀腺癌細(xì)胞激活后，培養(yǎng)基中IL-8含量顯著增加，同時(shí)可誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞的EMT。采用外源性IL-8誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞EMT發(fā)現(xiàn)IL-8-AKT-Slug是主要途徑，抑制AKT通路或者消除Slug轉(zhuǎn)錄因子可以逆轉(zhuǎn)甲狀腺癌細(xì)胞EMT。Zhou等[27]發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中，IL-8可以誘導(dǎo)AKT磷酸化，并通過(guò)增強(qiáng)N-cad的表達(dá)和降低E-cad的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌細(xì)胞的EMT。截?cái)郃KT磷酸化可抑制由IL-8誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌細(xì)胞EMT，提示IL-8能夠通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的EMT，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。同樣Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)IL-8可通過(guò)激活A(yù)KT1通路導(dǎo)致DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）蛋白積累，DNMT1通過(guò)增加E-cad啟動(dòng)子區(qū)域甲基化來(lái)抑制E-cad的表達(dá)，誘導(dǎo)EMT的發(fā)生從而促進(jìn)鼻咽癌的轉(zhuǎn)移。當(dāng)阻斷AKT1通路時(shí)，強(qiáng)制去甲基化又可恢復(fù)E-cad的表達(dá)，提示AKT1通路與IL-8誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞EMT有著密不可分的關(guān)系。Cheng等[29]為探索CC趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20，CCL20）和IL-8協(xié)同作用在腸癌肝轉(zhuǎn)移中的地位，測(cè)定了213例腸癌患者腫瘤組織中CCL20、IL-8和E-cad的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CCL20和IL-8共表達(dá)的腸癌患者更可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，單一CCL20或者IL-8不足以誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞完整的EMT，而二者共表達(dá)與腸癌組織中的E-cad表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能與PI3K/AKT-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2信號(hào)軸有關(guān)。Shen等[30]研究結(jié)腸癌細(xì)胞IL-8與EMT的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的IL-8可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，同時(shí)IL-8可以通過(guò)促進(jìn)PI3K磷酸化從而激活PI3K/AKT/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路，進(jìn)而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生EMT。Deng等[31]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的IL-8可以促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移，并通過(guò)PI3K-AKT信號(hào)通路使IL-8與其特異性受體（CXCR1和CXCR2）結(jié)合來(lái)下調(diào)E-cad，從而促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的EMT。

2.2 ERK相關(guān)通路

Zhang等[32]將人胃癌細(xì)胞與中性粒細(xì)胞樣細(xì)胞HL-60N共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)，IL-6、IL-8、IL-1和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）在被腫瘤細(xì)胞激活的HL-60N細(xì)胞中的表達(dá)明顯增加，其機(jī)制與ERK通路顯著相關(guān)。嘌呤受體P2Y2（purinergic receptor P2Y2，P2RY2）是G蛋白家族成員，Li等[33]研究證實(shí)，細(xì)胞外ATP可以在體內(nèi)外激活P2RY2，激活后的P2RY2可顯著調(diào)節(jié)IL-8水平，促進(jìn)EMT，從而進(jìn)一步促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，其機(jī)制與P2RY2和表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）協(xié)同通過(guò)ERK1/2通路來(lái)上調(diào)IL-8的表達(dá)有關(guān)。Meng等[34]在體外發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中IL-8的表達(dá)較正常細(xì)胞大大升高，在與其受體CXCR2結(jié)合后，在體內(nèi)外均可以促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的遷移，而后續(xù)的實(shí)驗(yàn)表明骨髓間質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞產(chǎn)生EMT，具體表現(xiàn)在E-cad減少，EMT轉(zhuǎn)錄因子Snail、Twist、ZEB1增加。這一現(xiàn)象可能與TGF-β1/RAS/RAF/ERK通路有關(guān)。

Desai等[35]采用自體培養(yǎng)基培養(yǎng)A549肺癌細(xì)胞，證實(shí)自體培養(yǎng)基誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)（從立方體到紡錘體）和分子變化（肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重構(gòu)、Vimentin上調(diào)和E-cad下調(diào)等）與EMT密切相關(guān)，并且IL-8和VEGF在自體培養(yǎng)基誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和侵襲中起主要作用，其內(nèi)在機(jī)制涉及p38/c-Jun氨基端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK）-轉(zhuǎn)錄激活因子-2（activating transcription factor-2，ATF-2）軸的ATF-2磷酸化。中和自體培養(yǎng)基中的IL-8和VEGF，可顯著消除自體培養(yǎng)基誘導(dǎo)的ATF-2磷酸化，且二者具有協(xié)同作用。

2.3 其他通路

Fu等[36]發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活JAK2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）/Snail通路，巨噬細(xì)胞分泌的IL-8誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞EMT。將肝癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后肝癌細(xì)胞的遷移侵襲能力增強(qiáng)，EMT特征性蛋白N-cad表達(dá)上調(diào)、E-cad表達(dá)下調(diào)，上清液中IL-8水平顯著增加，且JAK2/STAT3/Snail參與了誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的EMT。Fernando等[37]研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼耐藥肺癌細(xì)胞顯示了IL-8及其受體的表達(dá)水平強(qiáng)烈升高，誘導(dǎo)肺癌EMT，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)p38/MAPK信號(hào)通路的上調(diào)可促進(jìn)厄洛替尼耐藥肺癌細(xì)胞IL-8分泌的增加，阻斷IL-8信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可有效降低耐藥細(xì)胞的間質(zhì)特征，顯著增強(qiáng)了它們對(duì)厄洛替尼的敏感性。Chung等[38]從體內(nèi)和體外兩個(gè)方面評(píng)價(jià)了高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）和IL-8在抑制腫瘤生長(zhǎng)和EMT活化中的協(xié)同作用，研究表明HMGB1誘導(dǎo)的IL-8過(guò)表達(dá)促進(jìn)了胃癌EMT，阻斷HMGB1導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)顯著下降，這種效應(yīng)在加入人重組IL-8后可被逆轉(zhuǎn)，提示HMGB1/IL-8通路在胃癌EMT中具有重要作用，這可能是胃癌微轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制。

3 小結(jié)

綜上所述，IL-8通過(guò)多種通路起到了調(diào)控腫瘤細(xì)胞EMT的作用，這種效應(yīng)不僅與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，也與腫瘤靶向藥物耐藥性相關(guān)。IL-8與EMT的相關(guān)研究可為抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移以及扭轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥提供新的思路。