徐林詩(shī) 何衛(wèi)東

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用缺陷而引起的以慢性血糖水平升高為特征的代謝疾病群。我國(guó)糖尿病主要以2 型糖尿病為主，1 型糖尿病及其他類型糖尿病相對(duì)較少見。參照我國(guó)8 次全國(guó)性糖尿病流行病學(xué)調(diào)查的情況，可發(fā)現(xiàn)糖尿病患病率呈上升趨勢(shì)，且發(fā)病趨于年輕化[1]。陰虛血瘀是糖尿病的重要病機(jī)，與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。滋陰活血是防治糖尿病血管炎癥損傷的有效方法，可通過(guò)促保護(hù)性因子的釋放，抑制炎癥因子表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢、血管新生，從而改善血管炎癥損傷。

1 糖尿病血管炎癥損傷的機(jī)制

1.1 糖尿病與炎癥損傷的關(guān)系糖尿病是一種由機(jī)體代謝紊亂所引發(fā)的慢性炎癥性疾病。眾多臨床研究[2]顯示，2 型糖尿病常伴有多種炎癥因子濃度的升高，而炎性標(biāo)志物如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等能夠預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生，提示糖尿病與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。既往研究表明，糖尿病早期即出現(xiàn)血管分泌物質(zhì)異常及血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞和∕或巨噬細(xì)胞被激活，在高血糖、氧化應(yīng)激等因素的作用下，大量炎癥因子被釋放，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。隨著糖尿病病程的進(jìn)展，長(zhǎng)期的高糖環(huán)境，通過(guò)一系列分子途徑刺激機(jī)體分泌大量炎癥因子，使炎癥因子的表達(dá)上調(diào)，激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，直接或間接地對(duì)血管產(chǎn)生損傷[3]。以上研究提示炎癥反應(yīng)參與了糖尿病血管內(nèi)皮炎癥損傷。

1.2 炎癥損傷與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系動(dòng)脈粥樣硬化與持續(xù)性的血糖升高、高胰島素血癥、動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷等密切相關(guān)。陳比特[4]研究證實(shí)，多種炎癥因子如可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（SICAM-1）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6 等均參與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的一系列病理過(guò)程。研究表明炎癥因子的表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷及功能不良，黏附分子表達(dá)增加，趨化因子釋放，單核細(xì)胞募集，白細(xì)胞黏附及遷移，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）被巨噬細(xì)胞攝取，巨噬細(xì)胞活化，提取大量的ox-LDL，泡沫細(xì)胞形成，巨噬細(xì)胞吞噬大量的ox-LDL，誘導(dǎo)Toll 樣受體4∕Toll樣受體6 二聚體組裝，上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）?；罨膯魏思?xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子，平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化。此外，炎癥因子還可以通過(guò)增加胰島素抵抗、抑制血管內(nèi)皮功能，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成[5]。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”病范疇，多由飲食不節(jié)、稟賦不足、情志失調(diào)、勞欲過(guò)度等因素導(dǎo)致，其病機(jī)主要為陰津虧耗、燥熱偏盛，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。陰虛津液耗傷，燥熱偏盛，灼耗津液，二者互為因果，陰虛愈甚則燥熱愈甚，燥熱愈甚則陰虛愈甚[6]。血為陰液，且津血同源，津液虧損，血液易有所耗損，不能充盈脈絡(luò)，故致脈絡(luò)枯涸。消渴日久，津液耗傷，則血亦耗傷，故致血行不暢，血脈瘀滯[7]。消渴以陰虛為本，久病入絡(luò)，傷津耗血；陰虛亦可生內(nèi)熱，灼耗津液，使血行不暢，血脈瘀滯。陰虛耗傷津血，陰血緩慢聚集而成血瘀，故致陰虛血瘀，以陰虛為本，血瘀為標(biāo)。李紅閣[8]研究證實(shí)，陰虛患者可見紅細(xì)胞聚集性及全血黏度升高，易致各臟腑、器官微血栓形成，故陰虛與血管循環(huán)障礙有一定的相關(guān)性。

3 以滋陰活血為治療大法

王行寬[9]在臨床工作及研究中證實(shí)，滋陰類藥物如麥冬、天冬、熟地黃等可改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性。彭婉[10]、曾玉凡[11]研究證實(shí)，麥冬可有效增強(qiáng)免疫力，并增加胰島素敏感性，其提取物麥冬多糖可長(zhǎng)效控制血糖。呂景娣[12]等通過(guò)分析單味中藥的作用特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)部分活血類藥物如牡丹皮、丹參、益母草等多是從擴(kuò)張血管、改善缺血、減輕炎癥反應(yīng)角度達(dá)到控制血糖的目的。其中牡丹皮中的丹皮酚對(duì)炎癥有顯著的抑制作用；川芎、紅花、桃仁的提取物川芎嗪、紅花黃色素以及桃仁提取液均被證實(shí)能有效擴(kuò)張血管，增加血流量，改善微循環(huán)，減輕缺血情況[13-15]。滋陰活血法防治糖尿病已被證實(shí)是切實(shí)可行的。

對(duì)于糖尿病導(dǎo)致血管炎癥損傷，單純西藥治療效果較不理想，西藥聯(lián)合中藥治療是目前的研究熱點(diǎn)。馬強(qiáng)[16]通過(guò)測(cè)定空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可有效降低陰虛血瘀型糖尿病患者的血糖水平，提示滋陰活血法對(duì)陰虛血瘀型糖尿病療效確切。肖明珠[17]、詹曉旭等[18]研究進(jìn)一步證實(shí)，滋陰活血法對(duì)陰虛血瘀型糖尿病患者有顯著療效，不僅能改善臨床證候，對(duì)血糖的調(diào)控也有較好的作用。王志敏等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予活血益氣滋陰方，可有效降低核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP 3）炎性小體及下游炎癥因子的表達(dá)水平，達(dá)到控制炎癥反應(yīng)的目的。戴鵬[20]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)影響血管炎癥因子水平可有效降低動(dòng)脈血管炎癥反應(yīng)，起到改善血管損傷的目的。符宇[21]、王文平等[22]也證實(shí)了陰虛血瘀是老年2 型糖尿病的主要病機(jī)，符合糖尿病血管損傷的病理改變，滋陰活血法在臨床上有較好的療效。

4 基于血管新生探討滋陰活血法改善糖尿病炎癥損傷

目前關(guān)于炎癥與糖尿病的關(guān)系已較為明確，已有較多相關(guān)研究證實(shí)通過(guò)抑制炎癥因子的表達(dá)，可減輕炎癥反應(yīng)。為尋求其他能夠減輕炎癥反應(yīng)、控制血糖的方法，Ghadge SK 等[23]基于促血管新生以減輕炎癥反應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果提示糖尿病血管炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致局部組織缺血、缺氧，缺血組織可促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化，從而加快內(nèi)皮干細(xì)胞回到缺血組織，機(jī)體自身通過(guò)上調(diào)保護(hù)性因子以抑制炎癥因子的表達(dá)，證實(shí)促血管新生可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，達(dá)到改善血管損傷、控制血糖的目的。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為一種常見的血管保護(hù)因子，與其抗體被認(rèn)為是最重要的調(diào)控血管發(fā)育的信號(hào)[24]。VEGF 是刺激血管新生的主要因子之一，其為低氧誘導(dǎo)因子（HIF）最主要的靶基因。郭慶敏等[25]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在由于缺氧導(dǎo)致糖尿病眼底病變的患者中，若缺氧情況持續(xù)存在，HIF-2α?xí)掷m(xù)表達(dá)，誘導(dǎo)血管新生，同時(shí)可激活并上調(diào)VEGF 的表達(dá)。VEGF 可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞等的生成和表達(dá)；還可通過(guò)正反饋調(diào)節(jié)VEGF 等因子的合成和分泌，從而促進(jìn)血管生成，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，改善血管炎癥損傷[26]。陳瑞雪等[27]研究發(fā)現(xiàn)，滋陰活血類方劑可改善糖尿病導(dǎo)致的VEGF表達(dá)下調(diào)，使其趨于正常?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）為新發(fā)現(xiàn)的血管保護(hù)因子，與其趨化因子受體4（CXCR 4）結(jié)合可形成SDF-1∕CXCR 4 軸，促進(jìn)胚胎發(fā)育、介導(dǎo)炎癥與免疫反應(yīng)、參與體循環(huán)造血及血管的新生等。通過(guò)調(diào)節(jié)SDF-1∕CXCR 4 軸，可改善糖尿病引起的血管損傷[28-29]。樊兆廷[31]、劉雪蓮等[30]研究表明，SDF-1 可抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)通過(guò)改善局部組織缺血、缺氧，對(duì)血管產(chǎn)生保護(hù)作用。Li LX 等[32-33]用ox-LDL 誘導(dǎo)形成的血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分別給予SDF-1 及CXCR 4 的抑制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組蛋白激酶C 和NF-kB 信號(hào)表達(dá)水平均明顯降低，且細(xì)胞凋亡減少，提示SDF-1可通過(guò)促進(jìn)ox-LDL 誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖，起到改善血管炎癥損傷的作用。此外，SDF-1∕CXCR 4 軸不僅能減少骨髓干細(xì)胞凋亡，上調(diào)SDF-1 的表達(dá)，還可直接刺激VEGF，VEGF 作用于表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的CXCR 4受體，并增強(qiáng)其表達(dá)，上調(diào)SDF-1的表達(dá)[34]，從而抑制炎癥因子，誘導(dǎo)新生血管形成。張涵君等[35]研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血方可上調(diào)糖尿病腦梗死患者血漿SDF-1 表達(dá)，影響血液流變，起到改善腦血管的作用。

消渴久病陰虛，陰虛生內(nèi)熱，灼耗陰液，血脈瘀滯，而致陰虛血瘀，其治法為滋養(yǎng)陰液，活血通絡(luò)，使血脈通暢；SDF-1、VEGF等血管保護(hù)性因子通過(guò)促血管新生，可抑制炎癥因子表達(dá)，改善血流，二者作用機(jī)制上具有相似性?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)滋陰藥物對(duì)防治糖尿病有顯著作用，許多滋陰類藥物可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而促進(jìn)機(jī)體自身修復(fù)?；钛愃幬锒嗫梢杂行Ц纳蒲鲃?dòng)力學(xué)，促內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢，誘導(dǎo)血管新生，從而達(dá)到減輕炎癥損傷的目的。故滋陰活血為糖尿病血管炎癥損傷的重要治法。

5 小結(jié)與展望

動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病血管炎癥損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)，其生理病理基礎(chǔ)為血糖升高引起的炎癥反應(yīng)以及多種炎癥因子的釋放。陰虛、血瘀貫穿于糖尿病病程的始終，也是糖尿病血管炎癥損傷的重要病機(jī)。故滋陰活血法是防治糖尿病血管炎癥損傷的基本大法，適用于糖尿病治療的全過(guò)程。目前血管新生改善糖尿病血管炎癥損傷的機(jī)制已較為明確，通過(guò)促進(jìn)機(jī)體血管新生來(lái)減輕血管炎癥反應(yīng)是目前的研究熱點(diǎn)。但中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)促血管新生減輕炎癥反應(yīng)，及其對(duì)相關(guān)保護(hù)性因子的影響及與糖尿病血管炎癥損傷的關(guān)系仍處于探索階段，其更為詳細(xì)的作用機(jī)制尚不十分清晰，仍需要不斷地進(jìn)行探討、研究。因此，未來(lái)可進(jìn)一步開展相關(guān)基礎(chǔ)研究，明確其作用機(jī)制，為臨床研究提供依據(jù)，同時(shí)為糖尿病血管病變的防治提供新思路。