王艷榮(綜述)，張秋瓚(審校)

南開大學(xué)附屬第四中心醫(yī)院消化內(nèi)科 (天津 300140)

細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)為細(xì)胞周期重要的正調(diào)控因子，在細(xì)胞周期關(guān)鍵限制點(diǎn)G1/S轉(zhuǎn)換中起正性調(diào)節(jié)作用，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。在腫瘤組織中，該基因擴(kuò)增或表達(dá)水平增高，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、DNA損傷修復(fù)和侵襲轉(zhuǎn)移等，是一個重要的原癌基因[1-3]?，F(xiàn)綜述CyclinD1與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究進(jìn)展。

1 CyclinD1的結(jié)構(gòu)及功能

CyclinD1廣泛存在于真核細(xì)胞中，是高度保守的細(xì)胞周期家族蛋白，其全長約為15 kb，分子量約為36 KD，位于人類1lql3染色體上，編碼含有295個氨基酸的蛋白，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成[4-5]。CyclinD1為細(xì)胞周期重要的正調(diào)控因子，可與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDKs)結(jié)合，在細(xì)胞周期關(guān)鍵限制點(diǎn)G1/S轉(zhuǎn)換中起正性調(diào)節(jié)作用；同時，可與CDK4結(jié)合形成CyclinD1-CDK4復(fù)合物，起到控制CDK4對Rb蛋白磷酸化的作用，并可解除Rb對轉(zhuǎn)錄因子E2F的抑制效應(yīng)，進(jìn)而使游離的E2F進(jìn)入核內(nèi)結(jié)合一系列具有特殊序列的基因啟動區(qū)，促進(jìn)這些基因的轉(zhuǎn)錄，致細(xì)胞增殖失控而惡性化，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[6-10]。

2 CyclinD1與腫瘤的關(guān)系

在多種腫瘤細(xì)胞及組織中，如喉癌、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、膽管癌等，CyclinD1高表達(dá)提示CyclinD1可能與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性有關(guān)。

2.1 CyclinD1與消化系腫瘤的關(guān)系

Tang等[11]發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素通過激活ERK1/2和JNK信號通路后上調(diào)ATF2磷酸化，可增加Cyclind1蛋白的表達(dá)，致使肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞由G2期盡早的進(jìn)入M期，縮短細(xì)胞增殖周期，從而促進(jìn)肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞的增殖。Fu等[12]發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌中，乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)與miR-338-3p呈負(fù)相關(guān)，HBx可通過下調(diào)miR-338-3p蛋白通道表達(dá)進(jìn)而下調(diào)CyclinD1蛋白的表達(dá)，加速細(xì)胞周期，促進(jìn)肝細(xì)胞癌癌細(xì)胞的增殖。Ru[13]等發(fā)現(xiàn)，賁門胃底腺癌癌組織中CyclinD1的表達(dá)量顯著高于鄰近非癌組織，且高表達(dá)CyclinD1的患者中位生存時間為34個月，而低表達(dá)CyclinD1的患者中位生存時間為41個月。朱文景等[14]認(rèn)為，CyclinD1的表達(dá)與TNM臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度有關(guān)，且胃癌患者HP感染與CyclinD1表達(dá)呈正相關(guān)。Li等[15]發(fā)現(xiàn)，在食管鱗狀細(xì)胞癌中，STAT3和CyclinD1在癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，且STAT3和CyclinD1的高表達(dá)與食管鱗癌的惡性程度呈正相關(guān)。有學(xué)者指出，PAR-2可通過激活MAPK通路調(diào)節(jié)其下游的CyclinD1、c-fos等，進(jìn)而促進(jìn)食管癌癌細(xì)胞的增殖與侵襲[16-17]。Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，癌組織中AKAP95，CyclinE1和CyclinD1的表達(dá)均顯著增加，且AKAP95，Cx43，CyclinE1和CyclinD1在食管鱗癌組織中的表達(dá)程度與癌組織的分化程度以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。Qin等[19]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞系中CyclinD1表達(dá)增加，而CyclinD1的表達(dá)水平與結(jié)腸癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，STAT3參與CyclinD1表達(dá)的調(diào)控；在該細(xì)胞株中，5-FU可抑制STAT3的表達(dá)，進(jìn)而降低CyclinD1的表達(dá)，從而降低結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Lin等[20]對癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫的大規(guī)模分析指出，eIF6可正向調(diào)節(jié)p-AKT，MMP1，CyclinD1，Bcl2通路信號，進(jìn)而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌癌細(xì)胞的增殖、侵襲的生物學(xué)行為，因此可將CyclinD作為直腸癌患者潛在的預(yù)后和治療的靶向監(jiān)測指標(biāo)。胡佳莉等[21]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1與結(jié)直腸癌組織學(xué)分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但與性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度無關(guān)，且CyclinD1與結(jié)直腸癌中CyclinD1、VEGF、EGFR 3個蛋白間無顯著相關(guān)性。

2.2 CyclinD1與泌尿系腫瘤的關(guān)系

El-Gendi和Abu-Sheasha[22]指出，在尿路上皮性膀胱癌的檢測中，CyclinD1蛋白表達(dá)增加僅在p63<35%時才有意義。Seiler等[23]指出，CyclinD1高表達(dá)是轉(zhuǎn)移性膀胱癌的獨(dú)立危險因素，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中CyclinD1的高表達(dá)量與化療預(yù)后呈正相關(guān)，但在原發(fā)性膀胱癌中CyclinD1的表達(dá)量對化療預(yù)后的預(yù)測無意義。

2.3 CyclinD1與神經(jīng)系腫瘤的關(guān)系

王曉舟等[24]的研究證實(shí)，CyclinD1與高級別腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生密切相關(guān)，且該蛋白可作為判斷惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)記物之一，同時推測CyclinD1和增殖細(xì)胞核抗原在促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展過程中存在協(xié)同作用。Liang等[25]指出，PAX3可能是通過直接與β-連環(huán)蛋白相互作用和通過改變與Wnt信號通路相關(guān)的重要分子的表達(dá)來抑制細(xì)胞的凋亡，包括-catenin，Myc，VEGF，CyclinD1，MMP7和Wnt1，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長和發(fā)育，且PAX3的表達(dá)量與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)性。

2.3 CyclinD1與婦科腫瘤的關(guān)系

Wang等[26]發(fā)現(xiàn)，β-catenin與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)的分期存在正相關(guān)關(guān)系，在FIGOⅢ期及Ⅳ期患者癌組織中β-catenin的表達(dá)量高于Ⅰ 期和Ⅱ期的患者；而CyclinD1與FIGO分期無關(guān)，但與卵巢漿液細(xì)胞癌患者的生存周期呈負(fù)相關(guān)。Shirali等[27]發(fā)現(xiàn)，腺苷通過Cdk4/CyclinD1通路介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，進(jìn)而抑制OVCAR-3細(xì)胞增殖。Gu等[28]發(fā)現(xiàn)，BM-MSCs通過釋放miR-1180，導(dǎo)致Wnt信傳導(dǎo)及其下游組分的激活，即Wnt5a，β-連環(huán)蛋白，c-Myc和CyclinD1通路，增強(qiáng)卵巢癌的化療耐藥性，且癌組織過度表達(dá)的miR-1180與卵巢癌患者的長期存活預(yù)后不良有關(guān)。

2.4 CyclinD1與其他腫瘤的關(guān)系

Koseoglu等[29]指出，基底細(xì)胞癌的發(fā)生與CyclinD1蛋白的過度表達(dá)有密切的關(guān)系，對其發(fā)生起著重要的促進(jìn)作用。Zhang等[30]提出，CyclinD1過度表達(dá)與晚期喉癌(鱗狀細(xì)胞癌)有關(guān)，92例喉鱗狀細(xì)胞癌中有60例樣本過度表達(dá)CyclinD1，52例樣本過度表達(dá)Ki-67，CyclinD1及Ki-67，CyclinD1過度表達(dá)與性別、年齡、癌癥的級別、組織分化、解剖位置等無關(guān)。Yu等[3]發(fā)現(xiàn)，在人乳腺癌中，CyclinD1可通過Dicer micro RNA介導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖和遷移的生物學(xué)行為。Sun等[31]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1通過激活CDK4/6通路進(jìn)而調(diào)節(jié)MCF7和MB231細(xì)胞等增殖，這與其作為細(xì)胞周期起始蛋白的功能無關(guān)。Marampon等[2]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1被沉默后可使癌細(xì)胞停滯于G1期，從而減少培養(yǎng)基上集落形成，進(jìn)而減少癌細(xì)胞的遷移、侵襲以及體內(nèi)新血管生成，且CyclinD1蛋白表達(dá)減少可影響DNA雙鏈斷裂修復(fù)的NHEJ和HR通路，從而增加RT誘導(dǎo)的DNA損傷，顯著增加前列腺癌細(xì)胞的放療敏感性。Li等[32]發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的人骨肉瘤MNNG/HOS、U2OS和MG63細(xì)胞增殖速度顯著降低，大部分細(xì)胞停滯于S期，因此推測精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1可通過pGSK3β/β-catenin/CyclinD1信號傳導(dǎo)通路影響MNNG/HOS、U2OS和MG63細(xì)胞的增殖。Liao等[33]發(fā)現(xiàn)，在肺癌A549細(xì)胞株中，CyclinD1促細(xì)胞增殖的作用受AKT/Gsk-3β通路調(diào)節(jié)，雙氫青蒿素可通過抑制p-AKT或p-GSK-3β的表達(dá)進(jìn)而起到抑制癌細(xì)胞增殖的作用。Zeng等[34]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1的表達(dá)水平與結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤患者的生存周期無關(guān)。

3 問題與展望

CyclinD1為細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，其表達(dá)量的異常與多種腫瘤相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。但對CyclinD1的研究目前還存在不少問題，特別是CyclinD1與部分腫瘤相關(guān)基因的相互作用機(jī)制并不明確，其與腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究，且關(guān)于化療藥物通過CyclinD1通路對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為的抑制機(jī)制還有待更進(jìn)一步的探索。相信隨著這些問題的不斷解決,利用CyclinD1作為靶點(diǎn)的基因治療策略將會更加成熟，人類對CyclinD1在腫瘤中的相關(guān)研究也將上升到一個新的水平。