衡 田，趙安莉，陳泓汝，陳 攀，王睿松，張 馳，2 綜述 孫富華，2 審校

1.西南醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)系（瀘州 646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（瀘州 646000）

關(guān)節(jié)軟骨是覆蓋在關(guān)節(jié)表面的一層彈性組織，有吸收震蕩、緩沖應(yīng)力、潤(rùn)滑關(guān)節(jié)表面、防止磨損等重要作用，其損傷可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能惡化[1]。關(guān)節(jié)軟骨損傷來(lái)源于運(yùn)動(dòng)損傷、炎癥、衰老、腫瘤等多種因素，是一種退行性疾病。臨床研究表明，60%的膝關(guān)節(jié)鏡檢查病人表現(xiàn)為軟骨損傷，15%的60歲以上人群表現(xiàn)出軟骨損傷的臨床癥狀[2]。如軟骨損傷治療不及時(shí)或者治療方法不當(dāng)，將會(huì)導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）[3]。OA 雖然不是致命的疾病，但卻是致殘的主要原因，全球超過(guò)3.03億人面臨OA帶來(lái)的痛苦，給社會(huì)造了重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

臨床上用于治療關(guān)節(jié)軟骨損傷的方法很多，主要分為保守治療和手術(shù)治療。保守治療主要包括藥物治療、減輕體重、改變生活方式、康復(fù)訓(xùn)練、局部封閉、理療、支具保護(hù)等[4]。手術(shù)治療包括關(guān)節(jié)鏡下灌洗與清創(chuàng)術(shù)、軟骨下鉆孔與微骨折成形術(shù)、移植修復(fù)等[5]。然而這些治療方法只是暫時(shí)緩解癥狀，沒(méi)有再生軟骨的功能。由于關(guān)節(jié)軟骨不存在血管、神經(jīng)和淋巴組織，出現(xiàn)缺損后難以自我修復(fù)[6-7]。因此，對(duì)損傷關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行修復(fù)重建以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，在臨床治療中非常必要。

干細(xì)胞刺激、同種自體或異體移植等方法，會(huì)引起軟骨退化或二次傷害等[8]。利用組織工程技術(shù)將藥物、生長(zhǎng)因子或者細(xì)胞與生物材料結(jié)合形成人工軟骨，使其具有類(lèi)天然細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）的結(jié)構(gòu)[9]，機(jī)械性能和微環(huán)境可與天然軟骨匹配，已成為軟骨修復(fù)的重要途徑[10-11]。水凝膠是一類(lèi)具有彈性、表面光滑且含水量高的生物材料，通過(guò)物理或化學(xué)交聯(lián)可形成類(lèi)ECM 的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性、親水性和生物可降解等特性[12-13]。關(guān)節(jié)腔注射富血小板血漿（PRP）是近年來(lái)臨床治療關(guān)節(jié)炎和軟骨損傷的新技術(shù)，但是力學(xué)強(qiáng)度差，生長(zhǎng)因子釋放速度不可控等缺點(diǎn)使其在應(yīng)用中仍受到限制[14]。水凝膠體系中，刺激響應(yīng)型水凝膠是生物醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域中最重要的類(lèi)型。刺激響應(yīng)型水凝膠不僅具有傳統(tǒng)水凝膠的特性，還具有可調(diào)控的環(huán)境刺激響應(yīng)性，因此還被稱(chēng)為智能水凝膠，已被廣泛用于制備可原位形成和生物降解的組織工程支架[15-16]。近些年來(lái)，刺激響應(yīng)型水凝膠在組織工程領(lǐng)域得到了迅速發(fā)展，許多新型、有效的水凝膠材料被設(shè)計(jì)出來(lái)并用于制備組織工程支架[17]。本文根據(jù)刺激環(huán)境不同，從內(nèi)部（組織環(huán)境）和外部環(huán)境刺激兩個(gè)方向，對(duì)刺激響應(yīng)型水凝膠在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

1 內(nèi)部刺激型

1.1 pH響應(yīng)型

pH響應(yīng)水凝膠由聚電解質(zhì)構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)中含有酸性(羧酸或磺酸鹽)或堿性(銨鹽)基團(tuán)[18]，這些基團(tuán)可以根據(jù)pH變化而釋放或接受質(zhì)子，從而使水凝膠發(fā)生性能的變化[19]。此類(lèi)水凝膠主要分為兩類(lèi)，一類(lèi)帶有弱酸性基團(tuán)，可隨pH 的升高而溶脹性能下降；一類(lèi)則帶有弱堿性基團(tuán)，可隨pH的下降而溶脹性能下降。這一特點(diǎn)使pH 響應(yīng)型水凝膠已被用作智能藥物遞送系統(tǒng)治療軟骨損傷，可實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)治療，將聚合物水溶液注射到病灶組織，通過(guò)組織部位pH刺激原位形成凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[20]，達(dá)到緩釋藥物的功能，以減少病人痛苦及相關(guān)臨床并發(fā)癥，甚至構(gòu)建成組織工程支架用于促進(jìn)軟骨再生[21]。

WANG 等[22]利用甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯磷酸膽堿合成了一種pH 敏感型水凝膠，流動(dòng)態(tài)聚合物可在pH為6.0～7.4范圍內(nèi)轉(zhuǎn)化為凝膠態(tài)。研究中發(fā)現(xiàn)，該水凝膠體系可作為糖皮質(zhì)激素的智能載體，對(duì)類(lèi)似骨關(guān)節(jié)炎的炎癥環(huán)境具有一定的治療效果。另外，pH敏感型水凝膠還可以作為組織工程軟骨用于修復(fù)損傷部位。YU 等用[23]羧甲基殼聚糖(CMCS)和自主合成的動(dòng)力劑Dy制備了新型水凝膠，其具有良好的pH 敏感膨脹性能及自愈合性能。這種水凝膠在不同的pH下表現(xiàn)出不同的溶脹性能，而且自我修復(fù)能力對(duì)環(huán)境沒(méi)有依賴(lài)性，可作為組織支架促進(jìn)損傷軟骨修復(fù)。但目前pH 敏感型水凝膠在體內(nèi)修復(fù)軟骨的研究還較少，有待進(jìn)一步深入研究。

1.2 離子響應(yīng)型

離子響應(yīng)型水凝膠一般是利用聚合物流體對(duì)體內(nèi)外離子強(qiáng)度的響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)由溶液向凝膠的形態(tài)轉(zhuǎn)變。目前，研究者一方面可以利用特制的水凝膠對(duì)體內(nèi)離子的識(shí)別，實(shí)現(xiàn)水凝膠性能的調(diào)節(jié)或者目標(biāo)藥物的靶向性；另一方面還可以在聚合物溶液中添加特定的離子，實(shí)現(xiàn)水凝膠的凝膠化，形成類(lèi)軟骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)軟骨再生。

關(guān)節(jié)軟骨損傷部位常伴隨內(nèi)源性一氧化氮（NO）的出現(xiàn)，可以用NO 作為智能藥物釋放體系的觸發(fā)離子。XIONG等[24]利用二氫吡啶的衍生物對(duì)丙烯酰胺進(jìn)行交聯(lián)處理，合成了一種新型的亞硝酸鹽（NO2-）響應(yīng)的水凝膠。在大鼠關(guān)節(jié)炎模型中，體內(nèi)不同濃度NO2-觸發(fā)下，實(shí)現(xiàn)水凝膠中藥物的按需釋放，有利于關(guān)節(jié)炎的治療。NO 的局部富集進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，消耗過(guò)量的NO 是治療關(guān)節(jié)炎的一種方法。YEO等[25]合成了一種能夠消耗NO的智能丙烯酰胺水凝膠，可特定識(shí)別NO 并發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)清除NO 降低炎癥水平，并顯示出良好的生物相容性。通過(guò)小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型發(fā)現(xiàn)，水凝膠可通過(guò)消耗NO有效治療關(guān)節(jié)炎。

海藻酸鹽作為一種常用的生物相容性良好、毒性低、凝膠能力強(qiáng)的生物材料，可以與鈣離子（Ca2+）發(fā)生反應(yīng)形成穩(wěn)定的凝膠。PARK 等[26]利用Ca2+作為觸發(fā)離子，海藻酸鹽/透明質(zhì)酸鹽水凝膠可以調(diào)節(jié)ATDC5細(xì)胞的軟骨分化并維持軟骨細(xì)胞表型，可應(yīng)用于軟骨再生。

1.3 電響應(yīng)型

電響應(yīng)型水凝膠以電流作為環(huán)境信號(hào)來(lái)誘導(dǎo)水凝膠的響應(yīng)，溶液中的離子在電場(chǎng)作用下發(fā)生定向遷移，導(dǎo)致凝膠的內(nèi)外兩側(cè)出現(xiàn)離子濃度差，繼而引起滲透壓的差異，促使水凝膠發(fā)生體積和性能的變化[27]。因而使用電活性支架和生物物理刺激（如電刺激和滲透刺激）修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨組織可治愈因外傷、骨關(guān)節(jié)炎或運(yùn)動(dòng)相關(guān)損傷引發(fā)的軟骨缺損。

軟骨是一種帶有電荷的多孔結(jié)構(gòu)，具有獨(dú)特的力學(xué)性能的結(jié)構(gòu)組織。傳統(tǒng)的三維細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境無(wú)法表現(xiàn)出自然組織所表現(xiàn)出的復(fù)雜物理反應(yīng)。在這項(xiàng)工作中，軟骨中帶電環(huán)境的復(fù)制是使用基于聚乙烯醇和聚丙烯酸的聚電解質(zhì)水凝膠實(shí)現(xiàn)的[28]。微孔物理交聯(lián)冷凝膠的力學(xué)響應(yīng)和形貌與由相同聚合物制成的熱處理化學(xué)凝膠進(jìn)行了比較，這是pH依賴(lài)性膨脹的結(jié)果。與熱處理的化學(xué)交聯(lián)凝膠相比，物理冷凝膠的彈性模量隨著電荷激活和膨脹而增加，這可以解釋為在大電荷密度下聚合物鏈發(fā)生靜電硬化。同時(shí)，由于電荷的存在，這兩種材料對(duì)流體流動(dòng)的滲透性都受到了損害。反應(yīng)低溫凝膠所表現(xiàn)出的軟骨力學(xué)行為可以在其他聚電解質(zhì)水凝膠體系中重現(xiàn)，用于制造用于組織修復(fù)的仿生細(xì)胞支架。

聚電解質(zhì)水凝膠作為電響應(yīng)型水凝膠的重要成員，可以用作脫細(xì)胞支架，以替代受損組織，也可以用作細(xì)胞種子成分，以促進(jìn)軟骨組織的再生和形成。OFFEDDU 等[27]基于聚乙烯醇和聚丙烯酸合成的一種聚電解質(zhì)水凝膠，和其中嵌入的膠原支架之間的滲透、靜電和界面現(xiàn)象與天然軟骨的力學(xué)行為類(lèi)似，可用于軟骨細(xì)胞的3D培養(yǎng)，并利用其帶電環(huán)境實(shí)現(xiàn)軟骨的再生。FAROOQI 等[29]將水凝膠支架用作人工細(xì)胞外基質(zhì)，并施加電刺激以促進(jìn)缺陷部位的增殖，分化和細(xì)胞生長(zhǎng)。提供了一種用于軟骨組織工程的電活性水凝膠的仿真模型，然后計(jì)算了電刺激對(duì)用作軟骨修復(fù)植入物的圓形水凝膠樣品的影響，并對(duì)軟骨組織和接種細(xì)胞的水凝膠支架的直接或間接電刺激進(jìn)行了探究，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)電刺激兩種類(lèi)型的都可能對(duì)軟骨組織工程學(xué)方法有益。

2 外部刺激型

2.1 溫度響應(yīng)型

溫度響應(yīng)型水凝膠是指聚合物溶液在特定溫度條件中（一般是生理溫度）可轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)的生物材料，如聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）、殼聚糖（CS）和泊洛沙姆等[30-32]。此類(lèi)水凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可利用溫度的變化進(jìn)行調(diào)節(jié)，既可作為智能藥物遞送系統(tǒng)，又有利于細(xì)胞的負(fù)載和生長(zhǎng)，在軟骨修復(fù)中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

PAN等[14]將黑磷納米片（BPNs）摻雜于富血小板血漿（PRP）/殼聚糖水凝膠，制備了新型納米溫敏水凝膠。在近紅外照射下可控制BPNs降解產(chǎn)物的釋放，為成骨分化提供充足原料，促進(jìn)骨組織再生。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PRP 能有效改善間充質(zhì)干細(xì)胞在殼聚糖熱敏水凝膠上的粘附，增加細(xì)胞容量。在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，水凝膠可控釋放的藥物可降低關(guān)節(jié)的水腫程度，良好的潤(rùn)滑可減少摩擦保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。ROTHRAUFF 等[33]將胃蛋白酶可溶性脫細(xì)胞肌腱、甲基丙烯酸酯（GelMA）功能化軟骨細(xì)胞外基質(zhì)與甲基丙烯酸/明膠溫度響應(yīng)水凝膠作對(duì)照。當(dāng)植入骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)并在軟骨細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)，與非甲基丙烯酸ECM 水凝膠相比，甲基丙烯酸ECM 水凝膠的收縮較少。通過(guò)基因表達(dá)、生化成分和組織學(xué)分析，GelMA水凝膠在形成過(guò)程中，更有利于蛋白聚糖和II 型膠原的沉積。其作為軟骨組織工程，可以發(fā)揮與胃蛋白酶溶解軟骨和肌腱水凝膠相當(dāng)功效的能力。

水凝膠類(lèi)ECM 的三維結(jié)構(gòu)有利于細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)，可開(kāi)發(fā)性能優(yōu)異的軟骨組織工程支架。WANG等[34]用透明質(zhì)酸（HA）修飾PNIPAAm 制備了一種可注射溫敏水凝膠。體外研究表明，兔脂肪干細(xì)胞（rADSC）在這種水凝膠中表現(xiàn)出更高的活力以及軟骨分化能力。進(jìn)一步將負(fù)載rADSC的水凝膠注射到兔關(guān)節(jié)滑膜腔中，通過(guò)糖胺聚糖（GAG）和II 型膠原的組織形態(tài)染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種新型的載細(xì)胞水凝膠更有利于軟骨形成。MELLATI等[35]的研究也發(fā)現(xiàn)，利用CS和PNIPAAm 的共聚合成的溫敏型水凝膠可以模擬天然關(guān)節(jié)軟骨的帶狀組織。研究中將其作為間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的載體，微條紋環(huán)境可以調(diào)控細(xì)胞的排列和伸展。通過(guò)GAG 和膠原的組化染色發(fā)現(xiàn)，微圖案化區(qū)域可形成類(lèi)軟骨淺表區(qū)結(jié)構(gòu)組織，而沒(méi)有圖案的區(qū)域形成類(lèi)似軟骨的中間區(qū)。利用溫敏型水凝膠裝載細(xì)胞，通過(guò)仿生結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可構(gòu)建模擬軟骨多區(qū)域的組織工程支架。

2.2 光響應(yīng)型

光響應(yīng)型水凝膠可在一定波長(zhǎng)的光，如紫外光(UV)、可見(jiàn)光和近紅外光（NIR）等，誘導(dǎo)下交聯(lián)形成凝膠結(jié)構(gòu)或發(fā)生降解，分為光交聯(lián)型水凝膠和光降解型水凝膠。光交聯(lián)型水凝膠因其較強(qiáng)的原位成型能力，與力學(xué)性能、生物相容性良好的膠原等材料配伍可與天然軟骨的力學(xué)匹配，常被用作制備組織工程支架[36]。

ZHOU等[37]利用明膠丙烯酸甲酯（GelMA），氧化葡聚糖（ODex）和明膠開(kāi)發(fā)了一種雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠(M-OG)，類(lèi)似于天然軟骨ECM，該水凝膠可通過(guò)動(dòng)態(tài)共價(jià)交聯(lián)和紫外（UV）光交聯(lián)，形成雙層交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，具有優(yōu)異的力學(xué)性能和快速恢復(fù)能力。為模擬體內(nèi)環(huán)境，研究中建立兔髕骨軟骨缺損模型，并將水凝膠填充在缺損處，組織學(xué)評(píng)估顯示其具有較強(qiáng)的粘附性和組織整合性。

為增強(qiáng)與原生軟骨組織的整合性，LIM等[38]利用三(2,2-聯(lián)吡啶)二氯釕(II)和過(guò)硫酸鈉作為引發(fā)劑，合成了一種可見(jiàn)光響應(yīng)的雙功能化酪胺-甲基丙烯酰明膠(GelMA-Tyr)。將預(yù)水凝膠溶液在紫外光照射下注射到不規(guī)則軟骨缺損處，驗(yàn)證了該水凝膠的擠壓打印性能和原位成型能力。通過(guò)與天然軟骨中的蛋白質(zhì)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)水凝膠與組織的整合性。因此，可以為軟骨的再生提供適宜的環(huán)境。

2.3 磁響應(yīng)型

磁響應(yīng)型水凝膠通常是指將磁性納米顆粒（MNPs）摻雜于聚合物水凝膠中制成的無(wú)機(jī)/有機(jī)復(fù)合材料，其同時(shí)兼有水凝膠的眾多優(yōu)良特性和磁性材料的磁響應(yīng)特性。通過(guò)外界磁場(chǎng)的刺激作用，磁性納米粒子在水凝膠內(nèi)自由振動(dòng)，調(diào)節(jié)網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)，調(diào)控生物相容性和藥物釋放速度，可促進(jìn)軟骨修復(fù)[39-40]。

HUANG 等[41]以四氧化三鐵（Fe3O4）、聚乙烯醇（PVA）和Ⅱ型膠原（COLII）為原料，以一定的原料配比制備了新型磁性納米復(fù)合水凝膠。不同摻入量的Fe3O4使復(fù)合水凝膠表現(xiàn)出可調(diào)節(jié)的物理性能、溶脹性能和細(xì)胞相容性，F(xiàn)e3O4/PVA/COLII的配比為5:95:5時(shí)，納米復(fù)合水凝膠具有良好的綜合性能，為臨床治療軟骨組織缺損提供了新的途徑。磁性納米粒子的存在同樣可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)行為。BONHOME-ESPINOSA等[42]制備了利用纖維蛋白-瓊脂糖水凝膠包埋磁性納米粒子制備出新型三維磁性生物材料。磁性納米顆粒的加入可以控制其溶脹性能，為人透明軟骨細(xì)胞體外存活和增殖提供適宜環(huán)境。因此在水凝膠中負(fù)載細(xì)胞構(gòu)建透明軟骨樣工程組織，并可用于軟骨修復(fù)。

2.4 機(jī)械響應(yīng)型

機(jī)械響應(yīng)型智能水凝膠在軟骨修復(fù)中的應(yīng)用仍處于起步階段。此類(lèi)水凝膠在外部機(jī)械應(yīng)力的刺激下，聚合物可在流動(dòng)態(tài)和凝膠態(tài)之間轉(zhuǎn)變，觸發(fā)點(diǎn)相較與其他刺激簡(jiǎn)單，易操作[43]。

LEONE等[44-45]利用羧甲基纖維素為基礎(chǔ)材料進(jìn)行酰胺化處理，50%的羧基被轉(zhuǎn)化成氨基，流變學(xué)表征發(fā)現(xiàn)，交聯(lián)處理得到的水凝膠(CMCA)表現(xiàn)出粘彈性，使其可用于軟骨的填充。進(jìn)一步的研究顯示，該水凝膠具有顯著的機(jī)械應(yīng)力響應(yīng)性能在去除機(jī)械應(yīng)力后，水凝膠可以恢復(fù)其原始形狀，這一發(fā)現(xiàn)證明了它們具有可注射的潛力。通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，正常人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可以在該水凝膠上良好的生長(zhǎng)，水凝膠上的軟骨細(xì)胞產(chǎn)生了更多的膠原蛋白和蛋白聚糖的細(xì)胞外基質(zhì)成分。在兔軟骨損傷模型中，通過(guò)與透明質(zhì)酸水凝膠作對(duì)比，組織學(xué)切片結(jié)果顯示，CMCA修復(fù)的缺損部位形成了一層混合纖維軟骨具有規(guī)則而光滑的表面，軟骨細(xì)胞在新的透明軟骨中呈現(xiàn)簇狀和柱狀，與天然軟骨類(lèi)似。該水凝膠在體內(nèi)修復(fù)軟骨缺損中具有良好的性能。

3 小結(jié)與展望

刺激響應(yīng)型水凝膠因其良好的力學(xué)匹配性、生物相容性和獨(dú)特的智能調(diào)控性使其在軟骨修復(fù)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。由于關(guān)節(jié)軟骨不含血管導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨中營(yíng)養(yǎng)交換或軟骨前體細(xì)胞循環(huán)受到限制，阻礙了受損區(qū)域的愈合過(guò)程，智能水凝膠為關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)提供了新的方法，其可通過(guò)內(nèi)外環(huán)境因素的刺激，在損傷部位完成原位填充。刺激響應(yīng)性能及類(lèi)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)可滿(mǎn)足智能給藥并促進(jìn)軟骨修復(fù)，而生物可降解性可為再生軟骨提供充足空間，并通過(guò)新陳代謝排出體外，刺激響應(yīng)型水凝膠實(shí)現(xiàn)了在時(shí)間尺度和空間尺度上對(duì)軟骨損傷的治療。此類(lèi)水凝膠通常滿(mǎn)足以下性能：①與關(guān)節(jié)軟骨匹配的彈性模量；②促軟骨細(xì)胞ECM的形成，抑制肥大軟骨細(xì)胞的形成和礦化；③提供軟骨再生的空間和養(yǎng)分。

軟骨在發(fā)生損傷后體內(nèi)環(huán)境的變化往往是微弱的，設(shè)計(jì)更靈敏的觸發(fā)點(diǎn)是pH、離子響應(yīng)型水凝膠的重要發(fā)展方向。另外機(jī)械應(yīng)力、磁和熱等觸發(fā)因子是從外部控制，如何更精準(zhǔn)、適時(shí)施加刺激因子是應(yīng)用中的關(guān)鍵。無(wú)論是內(nèi)部還是外部刺激型水凝膠，單一的性能都難以滿(mǎn)足軟骨修復(fù)的臨床需求。因此，從材料設(shè)計(jì)角度，可開(kāi)發(fā)多種觸發(fā)點(diǎn)型的水凝膠，如pH-溫度敏感型等，以適應(yīng)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)不同階段的性能；從結(jié)構(gòu)構(gòu)建角度，可選擇合適的加工方式實(shí)現(xiàn)4D 打印，使其滿(mǎn)足不同的軟骨缺損形狀或程度的需要。

隨著醫(yī)學(xué)以及生物功能材料的發(fā)展，刺激響應(yīng)型水凝膠在軟骨損傷中的應(yīng)用不再局限于單一的藥物遞送，利用結(jié)構(gòu)和性能的設(shè)計(jì)，使其在軟骨的缺損修復(fù)和功能替代方面擁有了廣泛的應(yīng)用前景。

（利益沖突：無(wú)）