丁雅雪，宗藝璇，孟璐，張慧丹，丁啟龍

(中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，江蘇 南京211198)

在過去的三十年里，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)已經(jīng)從組織學(xué)特征類似于酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)的無名肝病發(fā)展成為世界范圍內(nèi)慢性肝病的最主要病因[1]。但在NASH被首次提出時(shí)，人們?cè)鴳岩伤欠裾娴氖且环N肝病[2]。20世紀(jì)90年代開始有證據(jù)支持NASH是NAFLD的一部分，且NASH具有特定的組織病理學(xué)特征和進(jìn)程。

NAFLD涵蓋了廣泛的疾病階段[3]。單純性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)的特征僅在于脂肪變性。NAFL被認(rèn)為是良性的，其進(jìn)展緩慢。NASH的特征是有損傷和炎癥的組織學(xué)證據(jù)。NASH可能發(fā)展為肝纖維化和更嚴(yán)重的肝臟疾病，如肝硬化和肝癌[4]。

2018年約有25%的世界人口患有NAFLD[5]。亞洲NAFLD患病率為15%～40%，NASH患病率為2%～3%[6]。在此背景下，中國(guó)多個(gè)地區(qū)報(bào)告的成年人脂肪肝患病率有所上升。上海成年人中脂肪肝患病率從1995年的3.87%上升至2015年的43.65%[7]。此外，在長(zhǎng)江三角洲地區(qū)的7 229名在校兒童中，約有5%患有NAFLD(男孩為7.5%，女孩為2.5%，外周肥胖者為5.6%，腹型肥胖者為12.9%，混合型肥胖者為44.8%)[8]。據(jù)估計(jì)，到2030年，失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌(NAFLD的高階類型)的發(fā)病率將分別增加168%和137%，而死亡人數(shù)將增加178%[9]。因此，闡明NAFLD的形成機(jī)理具有非常重要的意義。NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍處于假設(shè)階段，當(dāng)前被廣為接受的假設(shè)是基于“二次打擊”假說[10]而提出的“多重打擊”假說，胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和氧化應(yīng)激在其中發(fā)揮了重要的作用。

NAFLD與肥胖及相關(guān)代謝紊亂密切相關(guān)[11]。高尿酸血癥或高血清尿酸水平是發(fā)生在肥胖者身上常見的代謝異常[12]。流行病學(xué)研究證實(shí)了血清尿酸水平與非酒精性脂肪肝顯著相關(guān)[13]，而黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是控制尿酸合成的關(guān)鍵酶。本文著重對(duì)尿酸及控制其合成的限速酶XO在NAFLD形成中的作用進(jìn)行綜述。NAFLD與肥胖、胰島素抵抗、高血壓和血脂異常密切相關(guān)，因此被視為代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)的肝臟表現(xiàn)[14]。本文接著闡述了尿酸與MS相關(guān)疾病之間的關(guān)系，如胰島素抵抗、糖尿病和高血脂。XO抑制劑可通過降低血清尿酸水平、減輕氧化應(yīng)激發(fā)揮有益作用，本文最后介紹了XO抑制劑在各種疾病治療中的應(yīng)用。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

目前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍處于假設(shè)階段，當(dāng)前被廣為接受的假設(shè)是基于“二次打擊”假說[10]而提出的“多重打擊”假說。根據(jù)經(jīng)典的“二次打擊”假說，“第一次打擊”是指肝臟脂肪變性，這是一種較為溫和的情況，危害較小?！暗诙未驌簟笔侵秆装Y因子的釋放和肝臟氧化應(yīng)激水平的增加，從而對(duì)肝臟造成持續(xù)性損害。但“二次打擊”的觀點(diǎn)過于簡(jiǎn)單，不能概括人類NAFLD的復(fù)雜性。

“多重打擊”假說認(rèn)為，與NAFLD發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的多重平行因素協(xié)同作用于基因易感性個(gè)體誘發(fā)NAFLD。飲食習(xí)慣、環(huán)境、遺傳因素等會(huì)導(dǎo)致IR、脂肪細(xì)胞增殖與肥大以及腸道微生物群的改變。IR是脂肪變性和NASH發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，它會(huì)引起胰島素過量分泌而導(dǎo)致高胰島素血癥，后者會(huì)引起肝臟脂肪的從頭合成增加以及脂肪組織的脂解抑制受損。脂肪酸流向肝臟增多，造成脂肪在肝臟中的大量沉積[15]。然而，究竟是IR和高胰島素血癥引起肝脂肪變性，還是NAFLD導(dǎo)致胰島素降解不足從而促進(jìn)高胰島素血癥，目前仍在討論中[16]。IR還會(huì)促進(jìn)脂肪組織功能障礙，從而造成脂肪因子和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌[17]。脂肪以甘油三酯的形式在肝臟中積累，與此同時(shí)，高水平的游離脂肪酸、游離膽固醇和其他脂質(zhì)代謝物導(dǎo)致脂毒性增加。因此，與氧化應(yīng)激和活性氧類物質(zhì)(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生有關(guān)的線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)機(jī)制被激活。此外，腸道菌群的改變導(dǎo)致腸道內(nèi)脂肪酸產(chǎn)生增加，小腸通透性增強(qiáng)，從而增加了脂肪酸的吸收，提高了分子循環(huán)水平。這將促進(jìn)炎癥途徑的激活和促炎細(xì)胞因子(如IL6和TNF-α)的釋放[18]。在基因易感性個(gè)體中，以上所有因素都會(huì)影響肝細(xì)胞脂肪含量和肝臟炎癥環(huán)境，從而通過異質(zhì)性肝細(xì)胞損傷途徑導(dǎo)致慢性肝炎狀態(tài)，并可能發(fā)展為肝細(xì)胞死亡(直接毒性和凋亡激活機(jī)制)、肝星狀細(xì)胞活化和纖維基質(zhì)沉積。

氧化應(yīng)激是NAFLD中導(dǎo)致肝損傷的最重要機(jī)制之一，它在從單純性脂肪變性向NASH發(fā)展的過程中起著重要作用。當(dāng)肝臟中積聚過量的脂肪時(shí)，脂肪酸β氧化加快，產(chǎn)生大量的ROS。已被證明，ROS的增加可通過激活星狀細(xì)胞誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致炎癥和纖維化的形成[19]。此外，ROS抑制肝細(xì)胞分泌極低密度脂蛋白，導(dǎo)致肝臟脂肪堆積。ROS還可促進(jìn)肝胰島素抵抗和壞死性炎癥，并激活多條可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路[20]。許多臨床研究證明，NAFLD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化的系統(tǒng)標(biāo)志物升高。同時(shí)，有報(bào)道稱血清尿酸水平是預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)展的有用指標(biāo)[21]，尿酸也是促進(jìn)NAFLD發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一[22]。XO是控制尿酸合成的限速酶，在催化過程中產(chǎn)生大量ROS。XO可能通過產(chǎn)生尿酸、生成ROS、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)炎癥導(dǎo)致肝損傷。

2 尿酸與黃嘌呤氧化酶

尿酸是嘌呤代謝途徑的最終產(chǎn)物，嘌呤是核苷酸的主要成分之一。尿酸的生成途徑簡(jiǎn)述如下，來源于嘌呤從頭合成和補(bǔ)救合成的1-磷酸肌苷(IMP)代謝生成次黃嘌呤，次黃嘌呤被XO催化生成黃嘌呤，黃嘌呤繼續(xù)被XO催化最終生成尿酸。在嘌呤的從頭合成中，5-磷酸核糖被催化為5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)再生成IMP。在補(bǔ)救途徑中，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)在IMP的生成中起重要作用，HGPRT可催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為IMP，從而抑制尿酸的合成。

肝臟和腸道是哺乳動(dòng)物XO含量最高的地方，這是由于這些部位分布有XO豐富的實(shí)質(zhì)細(xì)胞。黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)存在于肝細(xì)胞中，而XO存在于膽管上皮細(xì)胞中，集中于管腔表面。此外，在人類肝病中，增生的膽管也呈XO強(qiáng)陽(yáng)性[23]。補(bǔ)充鉬能顯著增加肝臟和小腸黏膜中XO的活性。XO活性在人血清、大腦、心臟和骨骼肌中較低，但在微血管內(nèi)皮細(xì)胞中很高[24]，巨噬細(xì)胞中的XO也存在活性[25]。循環(huán)中的XO可通過與內(nèi)皮黏多糖結(jié)合，黏附于內(nèi)皮細(xì)胞[26]。電子自旋共振測(cè)量的研究顯示，冠心病患者內(nèi)皮功能障礙與XO活性增加有關(guān)。

XO是催化尿酸生成的限速酶，催化的同時(shí)伴隨ROS的生成[27]。在組織損傷、缺血等應(yīng)激條件下，哺乳動(dòng)物黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase,XDH)轉(zhuǎn)化為XO[28]。鉬羥化酶在催化該反應(yīng)的過程中產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫，其摩爾比約為1∶3。在XDH轉(zhuǎn)化為XO的過程中，蛋白水解激活是產(chǎn)生超氧化物所必需的[29]。XO氧化各種嘌呤和蝶呤，本質(zhì)上可歸類為鉬鐵-硫黃素羥化酶。當(dāng)XO與黃嘌呤反應(yīng)時(shí)，Mo、Fe-S和FAD會(huì)轉(zhuǎn)移電子。XO產(chǎn)生FADH2，而XDH產(chǎn)生FADH，但只有FADH2與O2反應(yīng)。在尿素代謝途徑中，XO將次黃嘌呤從核酸代謝物氧化為黃嘌呤，并將黃嘌呤氧化為尿酸。XO、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生ROS[30]。XO產(chǎn)生的超氧化物可以增加XO底物嘌呤體的量，從而產(chǎn)生更多的超氧化物。

XO產(chǎn)生的超氧化物是誘導(dǎo)炎癥和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要信使，并導(dǎo)致組織損傷。當(dāng)脂質(zhì)堆積形成泡沫細(xì)胞時(shí)，通過XO誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子[31]。XO似乎對(duì)先天免疫功能至關(guān)重要[32]，調(diào)節(jié)炎癥系統(tǒng)中的環(huán)氧合酶-2[33]。XO可以增加Egr-1 mRNA和蛋白表達(dá)，以及ERK1/2的磷酸化，而用ERK1/2抑制劑預(yù)處理可阻止了XO誘導(dǎo)Egr-1[34]。此外，據(jù)報(bào)道，XO降低了炎癥細(xì)胞中PPARγ的SUMO化水平[35]。XO產(chǎn)生的ROS增強(qiáng)了足細(xì)胞中TRB3的表達(dá)[36]。

ATP耗竭也增加尿酸的產(chǎn)生，這與AMP降解為次黃嘌呤，次黃嘌呤隨后由XO轉(zhuǎn)化為尿酸有關(guān)。過量的果糖代謝會(huì)導(dǎo)致ATP耗竭。事實(shí)上，血清尿酸水平會(huì)隨著果糖負(fù)荷的增加而上調(diào)。1型糖原累積病、低血糖[37]、運(yùn)動(dòng)[38]和饑餓產(chǎn)生的ATP耗竭也會(huì)增加尿酸的產(chǎn)生。在脂肪肝的發(fā)展過程中，尿酸反過來可以刺激果糖激酶和果糖代謝[39]。

有報(bào)道稱，在NAFLD的細(xì)胞和小鼠模型中，XO的表達(dá)和活性顯著增強(qiáng)。抑制XO活性能顯著改善和預(yù)防由高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝脂肪變性[40]。在高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型中，也有類似的發(fā)現(xiàn)[41]。XO可能通過產(chǎn)生尿酸、生成ROS、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)炎癥導(dǎo)致肝損傷。

3 尿酸與NAFLD/NASH

包括NASH在內(nèi)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者數(shù)量在全球范圍內(nèi)不斷增加，部分NASH患者將發(fā)展為肝癌。因此，人們進(jìn)行了大量的調(diào)查，試圖闡明NASH的發(fā)病原因。NASH以肝臟脂肪沉積、炎癥和纖維化為特征。有一種雙重發(fā)病機(jī)制被廣泛認(rèn)可，該假說認(rèn)為脂肪肝的形成和隨后的損傷導(dǎo)致NASH的發(fā)生，損傷包括炎癥和氧化應(yīng)激[42]。最近的研究表明尿酸可能是NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。下面我們將討論尿酸和NAFLD/NASH之間的關(guān)系。

3.1 血清尿酸是NAFLD/NASH發(fā)生和進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子 前已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床研究來調(diào)查血清尿酸水平與NAFLD/NASH進(jìn)展之間的關(guān)系。韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平是預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)展的有用指標(biāo)，因?yàn)檠迥蛩釢舛扰cNAFLD的5年發(fā)病率呈正相關(guān)[21]。他們的結(jié)論得到了另一項(xiàng)研究的支持，該研究表明NAFLD患者的血清尿酸水平高于對(duì)照組[43]。此外，也有研究表明血清尿酸是NAFLD(包括NASH)發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[22]。

與這些觀察結(jié)果一致的是，在小鼠NAFLD/NASH模型中，肝臟XO活性和血清尿酸水平升高[44]。此外，部分NAFLD/NASH患者也患有肥胖癥。據(jù)報(bào)道，肥厚的脂肪細(xì)胞也分泌尿酸[45]。綜上所述，這些結(jié)果表明血清尿酸是預(yù)測(cè)NAFLD/NASH發(fā)展的良好參數(shù)，XO抑制劑或促進(jìn)尿酸排泄的化合物可能具有改善或治療NAFLD的潛力。

3.2 尿酸誘導(dǎo)NAFLD/NASH進(jìn)展的機(jī)制 如上所述，血清尿酸或XO活性的增加在NAFLD/NASH的發(fā)病和進(jìn)展中起著重要作用。據(jù)報(bào)道，尿酸通過促進(jìn)肝細(xì)胞的脂肪生成來誘導(dǎo)脂肪沉積。HepG2細(xì)胞經(jīng)果糖處理后，細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度升高和甘油三酯積累，而XO抑制劑別嘌呤醇可抑制果糖介導(dǎo)的甘油三酯沉積。此外，單獨(dú)使用尿酸可增加細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的含量，增加線粒體內(nèi)ROS的生成[46]。該項(xiàng)研究認(rèn)為尿酸誘導(dǎo)甘油三酯積累的機(jī)制如下：尿酸誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS生成增多，ROS通過增強(qiáng)S455位點(diǎn)的磷酸化來提高檸檬酸鹽濃度以及ATP檸檬酸裂解酶活性，從而導(dǎo)致脂肪生成[46]。這些觀察結(jié)果得到了另一項(xiàng)研究的支持，在該研究中，用抗氧化劑預(yù)處理可抑制尿酸引起的甘油三酯含量的升高[47]。尿酸產(chǎn)生的ROS可能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致脂肪合成基因上調(diào)，如乙酰輔酶A羧化酶1和FASN[47]。

尿酸產(chǎn)生ROS依賴于NADPH氧化酶的激活[46]。據(jù)報(bào)道，尿酸促進(jìn)NADPH氧化酶亞基NOX4進(jìn)入線粒體[46]。也有報(bào)道稱，尿酸處理提高了NADPH氧化酶的活性并改變其定位，導(dǎo)致脂質(zhì)氧化[48]。此外，XO也可能是ROS產(chǎn)生的來源，XO活性在NASH模型小鼠的肝臟中上調(diào)。

總之，這些觀察結(jié)果表明，尿酸通過調(diào)節(jié)脂肪生成促進(jìn)脂肪酸合成，并通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶活性和上調(diào)脂肪酸合成來誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，從而促進(jìn)NASH的發(fā)展。

3.3 炎癥小體參與NASH進(jìn)展 尿酸參與炎癥小體的激活，而炎癥小體是NASH發(fā)展的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)研究表明，缺乏炎癥小體可加重4周蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的ASC或IL-1 KO小鼠NASH進(jìn)展。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)炎癥小體本身會(huì)加重NASH癥狀。有報(bào)道稱，缺乏NLRP3可防止因缺乏氨基酸的膽堿飲食引起的肝纖維化[49]。Caspase-1缺陷小鼠在給予高脂肪飲食時(shí)也會(huì)對(duì)脂肪變性或纖維化有抗性。此外，其他研究小組已經(jīng)證明，導(dǎo)致NASH的飲食也會(huì)增加炎癥小體成分的表達(dá)[50]。

綜合這些證據(jù)，在NASH的初始階段，炎癥小體似乎發(fā)揮了保護(hù)作用，但持續(xù)的炎癥小體激活可能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，最終導(dǎo)致肝損傷。到目前為止，盡管許多在NASH發(fā)展中起重要作用的因素已被確定，但尿酸似乎也是NAFLD/NASH發(fā)病的關(guān)鍵參與者之一。

4 尿酸與代謝綜合征相關(guān)疾病

隨著全球肥胖率的持續(xù)上升，NAFLD的患病率也呈現(xiàn)出類似的趨勢(shì)。NAFLD與肥胖、IR、高血壓和血脂異常密切相關(guān)，因此被視為MS的肝臟表現(xiàn)[14]。體重指數(shù)過高和內(nèi)臟肥胖都是NAFLD的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。近三分之二的肥胖和2型糖尿病患者表現(xiàn)出肝脂肪變性。超聲顯示約50%的高脂血癥患者肝臟有脂肪浸潤(rùn)[51]。其他研究發(fā)現(xiàn)，在接受減肥手術(shù)的重度肥胖患者中，NAFLD的發(fā)病率更高，這組患者中甚至有12%患有晚期肝纖維化[52]。在NAFLD患者中，MS與NASH和纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，與即將到來的肝功能衰竭有關(guān)。由于NAFLD與MS密切相關(guān)，而尿酸可能是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，下面我們將討論尿酸與MS相關(guān)疾病之間的關(guān)系。

多項(xiàng)臨床分析發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與胰島素抵抗有關(guān)[53]。盡管孟德爾隨機(jī)化研究不支持循環(huán)尿酸是糖尿病發(fā)病的原因之一[54]，但多項(xiàng)薈萃分析表明，尿酸水平與2型糖尿病的發(fā)展呈正相關(guān)[55]。在MS患者中，別嘌呤醇降低了氧化應(yīng)激標(biāo)志物髓過氧化物酶水平，改善了內(nèi)皮功能[56]。在伴高尿酸血癥的肥胖受試者中，拉布立酶(一種尿酸氧化酶)可快速降低尿酸水平[57]。

此外，果糖攝入過多是導(dǎo)致肥胖伴高尿酸血癥、脂肪肝和MS的主要原因之一。果糖被果糖激酶代謝為1-磷酸果糖，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽和ATP水平下降。細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽的減少會(huì)刺激AMP脫氨酶(AMPD)，這種酶催化AMP降解為1-磷酸肌苷，并最終降解為尿酸。激活的AMPD通過抑制AMP激活蛋白激酶(AMPK)，增加糖異生基因的表達(dá)[58]并促進(jìn)脂肪生成。HepG2細(xì)胞經(jīng)過尿酸處理后，AMPK磷酸化水平降低。尿酸劑量依賴性地增加果糖誘導(dǎo)的甘油三酯積累，降低β-羥基丁酸水平，而XO抑制劑別嘌呤醇可阻斷這一過程。由于尿酸是AMPD的下游產(chǎn)物，別嘌呤醇可消除果糖誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累，AMPD對(duì)AMPK的影響似乎依賴于尿酸[59]。尿酸激活轉(zhuǎn)錄因子ChREBP，引起果糖激酶轉(zhuǎn)錄的惡性循環(huán)，加速果糖代謝[39]。通過這些機(jī)制，激活的AMPD和增加的尿酸會(huì)促進(jìn)脂肪積累和葡萄糖生成。

尿酸被認(rèn)為是人類血液中的抗氧化劑之一，但在細(xì)胞內(nèi)會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激 。尿酸可提高成熟脂肪細(xì)胞NADPH氧化酶活性和ROS的產(chǎn)生。NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS誘導(dǎo)MAP激酶p38和ERK1/2的激活，導(dǎo)致NO生物利用度降低，蛋白質(zhì)亞硝基化和脂質(zhì)氧化的增加[60]。尿酸的產(chǎn)生增加反過來會(huì)引起線粒體氧化應(yīng)激的產(chǎn)生增加。線粒體氧化應(yīng)激會(huì)抑制Krebs循環(huán)中的烏頭酸酶，導(dǎo)致檸檬酸積累，刺激ATP檸檬酸裂解酶和脂肪酸合成，最終導(dǎo)致脂肪的從頭合成[46]。在高濃度尿酸處理的肝細(xì)胞中，氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致IRS-1的絲氨酸(大鼠Ser307和人Ser312)磷酸化被激活。這種激活削弱了Akt的磷酸化，從而在暴露于高水平尿酸后導(dǎo)致急性胰島素抵抗[61]。因此，尿酸誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生有關(guān)。

5 XO抑制劑的作用

目前XO抑制劑廣泛用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，如別嘌呤醇、氧嘌呤醇、非布索坦和托吡索坦。此外，實(shí)驗(yàn)或臨床表明，XO抑制劑可通過降低血清尿酸水平、減輕氧化應(yīng)激發(fā)揮有益作用。

XO抑制劑對(duì)NASH疾病進(jìn)展作用的報(bào)道較少，這可能與NASH與肥胖、炎癥、纖維化的動(dòng)物模型很難建立有關(guān)。在果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征大鼠中，非布索坦治療逆轉(zhuǎn)了高尿酸血癥、高血壓、血脂異常和IR。抑制XO活性能顯著預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂肪變性[44]。XO也可以調(diào)節(jié)NLRP3炎癥體的激活[40]。XO抑制劑對(duì)NASH的有益作用是一個(gè)有待證明和不斷發(fā)展的概念。

與NSAH相比，XO抑制劑在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究更為廣泛。鎢作為XO抑制劑，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和氧化應(yīng)激均有抑制作用[62]。在ApoE-KO小鼠中，使用別嘌呤醇而不是鎢對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行更特異性的XO抑制，可抑制泡沫細(xì)胞的形成，減少動(dòng)脈粥樣硬化病變，而不受血脂水平的影響[31]。此外，XO過表達(dá)和XO表達(dá)下調(diào)均顯示VLDL受體被XO顯著上調(diào)。非布索坦也被證明在減少ApoE-KO小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變方面具有類似的作用，并且動(dòng)脈粥樣硬化病變的巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激降低[63]。非布索坦還通過MAPK磷酸酶1介導(dǎo)的JNK失活抑制脂多糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的產(chǎn)生[64]。作為一種抑制動(dòng)脈粥樣硬化的策略，XO抑制有望作用于巨噬細(xì)胞或炎癥細(xì)胞。

XO抑制劑還能改善內(nèi)皮功能，防止血管重塑。XO抑制劑可防止缺血后O2-的生成[65]。氧嘌呤醇減少了高脂血癥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的O2-自由基并改善內(nèi)皮功能[66]。抑制XO也可以保護(hù)由輻射引起的內(nèi)皮功能障礙和心血管并發(fā)癥[67]。別嘌呤醇治療可防止低氧誘導(dǎo)的肺血管重塑。然而，XO作為介入靶點(diǎn)對(duì)內(nèi)皮功能的影響是否具有臨床意義仍存在爭(zhēng)議[68]。

6 總結(jié)與展望

盡管動(dòng)物模型和流行病學(xué)的研究揭示了維持尿酸代謝穩(wěn)定對(duì)控制NAFLD具有重要意義，但NAFLD與尿酸代謝之間的關(guān)系尚未被完全研究清楚。本文從多個(gè)方面總結(jié)了尿酸在NAFLD形成中的作用及機(jī)制。XO催化尿酸生成過程中產(chǎn)生的ROS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥，導(dǎo)致肝損傷。尿酸促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪生成，誘導(dǎo)脂肪沉積；尿酸激活NOX4產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致脂質(zhì)氧化；尿酸參與炎癥小體的激活，加劇NASH癥狀。

除痛風(fēng)外，許多其他疾病與尿酸代謝也有關(guān)系，XO抑制劑已被證明對(duì)預(yù)防這些疾病的發(fā)生發(fā)展有效。此外，尿酸代謝對(duì)MS等慢性炎癥疾病的影響可能被低估了。隨著研究的不斷深入，尿酸代謝在多種疾病中的作用及機(jī)制將被解釋的更加透徹。