張愛榮 馮 瑞 曾 嶸

山西醫(yī)科大學第五臨床醫(yī)學院，山西 太原 030000

通信作者：曾嶸

1 腦卒中概述

腦卒中是危害中國居民健康問題的主要原因之一，具有發(fā)病率高、致殘率高及復發(fā)率高的特征。根據(jù)國家統(tǒng)計局發(fā)布的報告，近5 a 來，腦卒中發(fā)病率持續(xù)增加，已成為城市及農(nóng)村地區(qū)第三大死亡原因，且呈年輕化趨勢。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，中國2019 年腦卒中的發(fā)病率，缺血性為1 700/10 萬，出血性為306/10萬，僅次于惡性腫瘤及心臟疾病。對公認的卒中危險因素的干預，包括糖尿病、高血壓病，有助于卒中的預防［1］。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠模式，也會增加卒中的風險，包括睡眠時間和睡眠障礙［2］。

2 睡眠障礙分類

目前，根據(jù)分類標準的不同，睡眠障礙的種類多種多樣。根據(jù)與呼吸的關(guān)系，可分為呼吸相關(guān)性睡眠障礙、非呼吸相關(guān)性睡眠障礙，其中呼吸相關(guān)性睡眠障礙主要包括阻塞性睡眠呼吸障礙（obstructive sleep apnea，OSA）、中樞性睡眠呼吸障礙（central sleep apnea，CSA）和混合型睡眠呼吸障礙；非呼吸相關(guān)性睡眠障礙包括睡眠時間過長或過短、快動眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、睡眠運動相關(guān)障礙等。

3 呼吸相關(guān)性睡眠障礙與腦卒中

3.1 阻塞性睡眠呼吸暫停OSA是一種呼吸控制障礙，因上氣道在睡眠時反復塌陷導致呼吸暫停的頻繁發(fā)生，亦或是持續(xù)性低通氣伴循環(huán)性血氧飽和度降低及覺醒。一項關(guān)于OSA患病率的橫斷面研究顯示，中國OSA 的患病率為11%（95% CI 5%～17%），其中女性為12%（95% CI 5%～19%），男性為12%（95%CI 5%～20%）［3］。

OSA 是缺血性腦卒中的重要危險因素，一項涵蓋107 例患者的Logistic 回歸分析顯示，OSA 在醒后卒中患者中高度流行（OR=3.25，95% CI=1.397～8.38，P=0.0053）［4］。OSA 不僅影響卒中的發(fā)病率及病死率，且合并OSA 的卒中患者預后更差。一項包括638 例的關(guān)于OSA 與中國腦卒中患者預后相關(guān)性的meta分析顯示，與對照組相比，合并OSA的中國腦卒中患者預后更差，隨訪1 個月（MD=3.11，95% CI 2.42～3.79，P＜0.001）、3 個 月（MD=2.05，95% CI 1.35～2.76，P＜0.001）和6 個 月（MD=2.98，95% CI 0.68～5.28，P=0.01）后其神經(jīng)功能缺損的NIHSS 評分和1個月（MD=0.60，95%CI 0.25～0.95，P＜0.001）、3 個月（MD=0.7，95% CI 0.49～0.91，P＜0.001）和6 個月（MD=0.71，95%CI 0.53～0.89，P＜0.001）的mRS 評分均高于對照組［5］。

OSA 增加卒中風險的機制尚不十分清楚，就潛在病理生理學得出結(jié)論，因常見高血壓及糖尿病等混雜因素的存在而變得復雜。目前的研究［6-8］表明，OSA促進動脈粥樣硬化的直接因素包含誘導血管內(nèi)皮功能障礙、促進炎癥反應、影響氧化應激過程或日間和夜間交感神經(jīng)興奮，亦可通過誘發(fā)高凝狀態(tài)、繼發(fā)性高血壓、胰島素抵抗、糖尿病和血脂異常等間接機制促進動脈粥樣硬化。腦動脈粥樣硬化又是導致缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）的重要原因之一。近年來，因OSA可引起腸道菌群紊亂，進而互相影響導致動脈硬化的發(fā)生，其中的機制廣受關(guān)注，同時為OSA 導致腦卒中提供了新的研究導向［9］。此外，OSA 與卵圓孔未閉并存可能與青年卒中的風險相關(guān)［10］。

3.2 中樞性睡眠呼吸暫停CSA是由于睡眠期間呼吸中樞驅(qū)動的暫時減少或缺失而導致氣流反復發(fā)作的減少或停止。雖然沒有OSA 普遍，但它是睡眠醫(yī)學中經(jīng)常遇到的問題，約占臨床患者的5%～10%［11］。

較少研究調(diào)查了CSA 與卒中事件之間的關(guān)聯(lián)，在一項針對老年人的6 a觀察性研究中，CSA與卒中發(fā)病率較高相關(guān)［發(fā)病率11.28/（1 000 人·年）］［12］。另一項由394 名無卒中老年受試者組成的前瞻性人群隊列研究不同呼吸參數(shù)與卒中風險之間的相關(guān)性，CSA是與老年卒中相關(guān)的特定呼吸事件［13］。

關(guān)于CSA 增加卒中事件的機制，目前多數(shù)研究提示CSA與無癥狀顱外而非顱內(nèi)動脈狹窄患者的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)［14-15］，頸動脈病變尤其是頸內(nèi)動脈狹窄是IS 的主要原因，約占其發(fā)病率的30%［15］。此外，CSA與偶發(fā)房顫有關(guān)，房顫是IS的重要危險因素［16］。

4 非呼吸性睡眠障礙與腦卒中

4.1 睡眠時間基于文化及地域的差異，對于睡眠時間的定義有所不同，多數(shù)研究將睡眠時間＜6 h定義為短睡眠時間，將睡眠時間＞8～9 h 視為長睡眠時間。

睡眠時間長短以“U”型表現(xiàn)方式與卒中的關(guān)系呈現(xiàn)，過長或過短的睡眠時間均會增加卒中的發(fā)生率，與短睡眠時間相比，長睡眠時間更易導致卒中的發(fā)生［17］。一項包括79 881名受試者長達15 a的前瞻性研究表明，長睡眠時間會增加總卒中尤其是IS 的風險，而短睡眠時間會增加出血性卒中的風險［18］。另一項包含82 795 加拿大人的研究提示，睡眠時間≥10 h/晚與＜70歲的人卒中風險增加有關(guān)［19］。

長睡眠時間與血液C 反應蛋白、白細胞介素6、纖維蛋白原和總白細胞數(shù)升高以及白蛋白水平降低有關(guān)，而短睡眠時間可能通過激活交感神經(jīng)活動和下丘腦-垂體-腎上腺軸來增加皮質(zhì)醇水平［20］，可進一步導致高血壓和損傷腦組織，并加速卒中的發(fā)展。睡眠時間短還會導致胰島素抵抗，從而改變血管內(nèi)皮功能，導致纖維蛋白溶解異常和全身炎癥，并升高高敏感性C 反應蛋白水平和高凝狀態(tài)［21］，這些因素都會增加卒中風險。

一項基于6 370 名受試者探討睡眠時間與IS 亞型的研究中，調(diào)整了性別、生活方式等混雜因素后，睡眠時間與IS 各亞型的關(guān)系均以“U”型呈現(xiàn)。相較于每天7 h的睡眠時長，過長或過短的睡眠時間均會增加IS 的風險。其中，大動脈粥樣硬化型卒中發(fā)生風險的增加與過長或過短睡眠時間均有關(guān)，而小動脈閉塞型卒中和不明原因型卒中的風險在短睡眠時間的研究中較對照組增加了0.75倍［22］。

4.2 快動眼動睡眠行為障礙RBD是指在快速眼動睡眠過程中出現(xiàn)夢幻發(fā)生和復雜的運動行為，伴隨多導睡眠圖中正?？焖賱友郏╮apid eye movement，REM）睡眠肌失調(diào)的支持證據(jù)，稱為無張力性REM睡眠。

關(guān)于RBD 增加卒中風險的研究很少，一項關(guān)于可能的REM 睡眠行為障礙（possible rapid eye movement sleep behavior disorder，pRBD）和卒中的前瞻性研究，以12 003名無卒中、帕金森及癡呆病史的受試者為研究對象進行3 a 隨訪，初始存在pRBD 患者與對照組相比，卒中風險高出157%（95% CI 59%～313%），其中，IS風險增加1.93（95%CI 1.07～3.46），而出血性卒中風險增加6.61（95% CI 2.27～19.27）［23］。

4.3 睡眠運動相關(guān)障礙不寧腿綜合征（Willis-Ekbom disease，RLS/WED）是一種常見的累及神經(jīng)系統(tǒng)的感覺-運動障礙，其晝夜節(jié)律由不可控制的移動腿的沖動定義，在不活動或晚上休息期間惡化，通常導致睡眠中斷。睡眠中周期性的肢體運動（periodic limb movements of sleep，PLMS）是90%的RLS 患者出現(xiàn)的臀部、膝蓋和腳踝的反復屈曲。

目前關(guān)于RLS是否是腦卒中的危險因素仍存在爭議。一方面，在GUPTA 等［24］的研究中，單側(cè)或非對稱性卒中前RLS 是卒中的預測因素，而SHIINA等［25］研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中RLS 患者更常出現(xiàn)雙側(cè)肢體癥狀。另一項平均隨訪3.7 a 的1 093 名終末期腎病患者的研究中，RLS 患者與對照組相比卒中風險更高［調(diào)整后的風險比（aHR）2.82，95% CI 2.02～4.11和aHR 2.41，95%CI 1.55～3.75］，且隨RLS嚴重程度的增加，卒中風險增加［輕度，95% CI 1.89（0.87～4.16）；中度，95%CI 2.42（1.50～3.90）；重度，95% CI 2.64（1.49～4.91）］［26］。另一方面，兩項基于歐洲人群的前瞻性隊列研究——多特蒙德健康研究（隨訪2.1 a）和波美拉尼亞健康研究（隨訪4 a）——分析5 620名參與者發(fā)現(xiàn)，RLS與卒中事件之間沒有顯著關(guān)聯(lián)［27］。另一項研究比較了74 例正常對照者、53例RLS＜10 a患者、44例RLS＞10 a患者的MRI掃描結(jié)果［28］，由一名研究者對每位受試者的MRI 掃描進行小血管疾病面積和體積評分，與對照組和RLS＜10 a的受試者相比，RLS＞10 a 受試者的平均小血管疾病面積和體積較高，對照組和RLS＜10 a 受試者之間的平均小血管疾病面積和體積差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

關(guān)于PLMS，最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PLMS患者腦血管事件的頻率增加（OR=1.27，95% CI 1.04～1.54，P=0.019）［29］。RLS/PLMS 可能通過影響睡眠時的血壓及心率變化［30］、增加淋巴細胞活化，激活炎性因子（IL-6、IL-1b和IL-17）、C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，以及引起交感神經(jīng)興奮［31］等方式增加腦卒中的風險。

5 睡眠與腦卒中之間的關(guān)系

性別對睡眠和腦卒中也存在一定影響，一項關(guān)于定量睡眠參數(shù)的薈萃分析顯示，一部分研究在健康成年男性和女性中使用多導睡眠儀或體動記錄儀，當按性別分析時，與同年齡段男性相比，女性的總睡眠時間更長和慢波活動（drowsing slow activity，SWA）百分比更高。研究發(fā)現(xiàn)，SWA是衡量慢波睡眠（slow-wave sleep，SWS）期間睡眠強度的指標，在不同年齡段的女性中更大，且受女性衰老的影響較小。在睡眠剝奪后，女性在恢復睡眠方面也具有更大的SWA，表明從睡眠喪失中恢復的能力存在性別差異。

一項關(guān)于1 397 例平均年齡67 歲患者的前瞻性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，在IS患者中，女性和男性之間顱內(nèi)動脈粥樣硬化的患病率差異無統(tǒng)計學意義，與男性相比，女性的顱外動脈粥樣硬化較少見［32］。而顱內(nèi)動脈粥樣硬化的危險因素因性別不同病理生理機制不同，男性與飲酒、過量吸煙有關(guān)，而女性則與高血壓和糖尿病有關(guān)。

6 總結(jié)與展望

睡眠障礙和卒中均是常見病、多發(fā)病，具有雙向關(guān)系，值得專門研究。本文中將注意力集中在一些睡眠障礙與卒中事件之間的關(guān)系上，值得注意的是，睡眠障礙與腦卒中及睡眠障礙形式的發(fā)生均不是單一的，如急性腦卒中患者易合并OSA 與RLS，而RLS與OSA 的發(fā)生高度重合，除睡眠對卒中發(fā)病及預后的影響，性別也影響睡眠和卒中形式。目前多導睡眠圖仍是睡眠障礙診斷的金標準，導致許多睡眠障礙疾病未被及早發(fā)現(xiàn)和治療，對于呼吸相關(guān)性睡眠障礙，早期進行干預有助于改善預后。而對于長或短睡眠時間、RBD、睡眠運動障礙等常見非呼吸相關(guān)性睡眠障礙，認識其對卒中的危害并早期干預，有助于睡眠障礙和腦卒中患者更廣泛地獲益。