王 鈺 白麗鵬 劉 崴 朱曉冬

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052

通信作者：朱曉冬

多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，作為α-突觸核蛋白病之一，其臨床特征是自主神經(jīng)功能障礙、小腦綜合征、對(duì)左旋多巴反應(yīng)差的帕金森綜合癥和錐體束征的特異性組合［1］，包括兩種表型：帕金森綜合征型（MSA-P）和小腦型（MSA-C）。MSA患者睡眠障礙發(fā)生頻率較高且表現(xiàn)形式多樣，包括快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）、不寧腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)、日間過(guò)度嗜睡或睡眠相關(guān)呼吸障礙［2］，其中MSA 患者最為常見(jiàn)的睡眠障礙是RBD［3］。RBD的特點(diǎn)是在REM期患者出現(xiàn)軀體肌張力失遲緩現(xiàn)象，并出現(xiàn)與夢(mèng)境相關(guān)的暴力或攻擊行為，可導(dǎo)致傷人或自傷行為。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）發(fā)現(xiàn)患者在REM 睡眠期出現(xiàn)下頦肌強(qiáng)直形式肌電活動(dòng)和（或）頻繁的相位形式肌電活動(dòng)顯著增加，即快速眼動(dòng)睡眠期肌張力失弛緩（REM sleep without atonia，RSWA）。RBD 可分為特發(fā)性RBD（idiopathic RBD，iRBD）和繼發(fā)性RBD（secondary RBD，sRBD）。目前研究顯示，iRBD與α-突觸核蛋白病關(guān)系密切，是潛在的α-突觸核蛋白病有力的標(biāo)志物之一，被認(rèn)為是α-突觸核蛋白病的預(yù)警征［4］。盡管大量文獻(xiàn)記錄了iRBD在MSA中的高發(fā)率，但很少有研究系統(tǒng)地調(diào)查以iRBD 作為MSA 前驅(qū)期癥狀的患病率及其在疾病進(jìn)展中的作用。隨著研究者們?cè)絹?lái)越關(guān)注早期干預(yù)MSA的療法，檢測(cè)MSA患者前驅(qū)階段的iRBD的特點(diǎn)變得至關(guān)重要。迄今為止，在iRBD患者群中識(shí)別預(yù)測(cè)哪些患者將來(lái)會(huì)轉(zhuǎn)化為MSA特定亞型仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

本綜述重點(diǎn)歸納、總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究文獻(xiàn)，從以下方面進(jìn)行分析：（1）MSA 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中iRBD 的流行病學(xué)特點(diǎn)；（2）以iRBD 為初始表現(xiàn)的MSA 患者的進(jìn)展和預(yù)后；（3）MSA 伴iRBD 患者的臨床特征；（4）在iRBD 患者中轉(zhuǎn)化為MSA 的轉(zhuǎn)換率及其標(biāo)志性作用，旨在為今后MSA 的早期診斷和治療提供指導(dǎo)意義。

1 MSA患者中iRBD的流行病學(xué)表現(xiàn)

1.1 MSA患者中iRBD的患病率由于診斷方法的不同，iRBD在人群中的患病率差異較大。很少有研究使用PSG 調(diào)查人口隊(duì)列中iRBD 的患病率。以下的研究應(yīng)用PSG 對(duì)人口隊(duì)列中iRBD 的患病率進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)結(jié)果有很大的差異。韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明，iRBD患病率約為1.15%［5］。另一項(xiàng)針對(duì)西班牙社區(qū)539 名60 歲以上人群的研究估計(jì)iRBD 的患病率為0.74%［6］。HABA-RUBIO在瑞士的HypnoLaus研究入組3 043名受試者，估計(jì)iRBD的患病率為1.06%［7］。

MSA患者中iRBD具有很高的患病率，18項(xiàng)前瞻性和回顧性研究調(diào)查了MSA在疾病過(guò)程中臨床診斷iRBD 的患病率為25%～100%，其中經(jīng)PSG 證實(shí)的iRBD 患病率為68.8%～100%，在匯總的樣本中iRBD患病率為88%［8-10］。

值得注意的是，一些研究發(fā)現(xiàn)，一些MSA患者未出現(xiàn)iRBD的臨床癥狀，但在v-PSG中卻發(fā)現(xiàn)患者存在iRBD 的典型特征，這些結(jié)果提示僅通過(guò)iRBD 的臨床表現(xiàn)診斷iRBD會(huì)出現(xiàn)漏診的情況［11］。

1.2 iRBD作為MSA的前驅(qū)表現(xiàn)的發(fā)生率在α-突觸核蛋白病中，iRBD經(jīng)常在運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知障礙之前出現(xiàn)［12］。盡管iRBD在MSA中的發(fā)生率較高，但以iRBD 作為MSA 前驅(qū)表現(xiàn)的發(fā)生率的研究卻很少。迄今共有12項(xiàng)研究報(bào)告了iRBD在MSA出現(xiàn)臨床癥狀前的發(fā)病情況，在所有MSA 患者中，iRBD 作為前驅(qū)癥狀的發(fā)生率10%～60.0%［8，11，13］。這種結(jié)果的差異性可能是由于研究設(shè)計(jì)、樣本量、研究方法、人口特征、隨訪時(shí)間和iRBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同造成的。

MCKAY 等［13］的研究認(rèn)為，iRBD 是MSA 第三大最常見(jiàn)的初始癥狀，僅次于男性性功能障礙和體位性低血壓。最近的一項(xiàng)針對(duì)158名MSA患者的大型單中心研究發(fā)現(xiàn)，iRBD 是MSA 最常見(jiàn)的初始癥狀。在這個(gè)大型隊(duì)列中，臨床上疑似iRBD 的患者通過(guò)PSG來(lái)確診［26］。

2 以iRBD 為初始表現(xiàn)的MSA 患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后

GIANNINI 等［9］的研究調(diào)查了以iRBD 為初始表現(xiàn)的MSA患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后，參加研究的患者是經(jīng)PSG證實(shí)的iRBD患者，研究顯示，以iRBD為前驅(qū)表現(xiàn)的MSA患者亞組顯示疾病進(jìn)展更快。比較MSA發(fā)病前出現(xiàn)iRDB亞組和MSA發(fā)病后出現(xiàn)iRBD亞組，前者在發(fā)病初始和病程中都表現(xiàn)出更多的自主神經(jīng)功能障礙，而帕金森綜合征則較少。此外，以iRBD為主要癥狀的患者顯示出較早出現(xiàn)疼痛、錐體束征、頭暈、直立性低血壓和泌尿系統(tǒng)癥狀，并加速出現(xiàn)疾病進(jìn)展的幾個(gè)特征性表現(xiàn)：尿潴留、嚴(yán)重吞咽困難和行動(dòng)困難需要依賴輪椅。通過(guò)Kaplan-Meier分析估計(jì)，MSA發(fā)病前出現(xiàn)iRBD亞組的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高［9］。

3 MSA伴iRBD患者的臨床特征

關(guān)于伴iRBD的MSA患者的臨床特征，MSA-C和MSA-P 亞組之間未發(fā)現(xiàn)差異［14］。由于帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者在RBD 發(fā)作期間帕金森癥的表現(xiàn)消失［15］，同一研究小組調(diào)查了MSA 患者的小腦癥狀和帕金森癥在RBD發(fā)作時(shí)的特點(diǎn)。研究者入組49 例MSA 患者和49 例PD 患者，比較了RBD發(fā)作期和清醒時(shí)患者的動(dòng)作、語(yǔ)言和面部表情。在49 例MSA 患者中觀察到臨床RBD 發(fā)作43 例，其中81%的MSA患者在RBD發(fā)作期間與清醒時(shí)相比有某種形式的改善。73%的MSA 患者運(yùn)動(dòng)得到改善，包括速度（67%）、力量（52%）或平穩(wěn)性（26%）的提高。59%的病人語(yǔ)言得到改善，更易懂（17%），發(fā)音更好（36%）或音量更大（55%）。50%的患者在RBD 發(fā)作期間面部表情正常（微笑、皺眉或恐懼的表情消失）。PD 組的改善率高于MSA 組，但在MSA-P 和MSA-C 之間或在病程＜5 a 與≥5 a 的MSA 患者中未觀察到進(jìn)一步的差異。此外，通過(guò)PSG 對(duì)49 名MSA患者的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，與清醒時(shí)的面部表情和運(yùn)動(dòng)相比，MSA 患者的面部表情和運(yùn)動(dòng)更有表現(xiàn)力，而且更充分。動(dòng)作仍然有些生硬，但缺乏明顯的帕金森癥，而小腦的癥狀則無(wú)法評(píng)估。這些發(fā)現(xiàn)表明，MSA 患者仍存在某些功能通路支配語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能［16］。

4 iRBD患者向MSA的轉(zhuǎn)化

1996 年，SCHENCK 等［17-18］首次報(bào)告了29 名50歲以上男性由iRBD 轉(zhuǎn)化為某種神經(jīng)退行性疾病的病例，之后研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些研究對(duì)象進(jìn)行16 a 的隨訪發(fā)現(xiàn)，iRBD 患者中80.8%的患者最終發(fā)展為帕金森綜合征或癡呆，轉(zhuǎn)化MSA的比率9.5%。另外兩個(gè)重要研究小組對(duì)iRBD 隊(duì)列人群的整個(gè)病程也進(jìn)行了密切跟蹤，一個(gè)是POSTUMA 等［19-23］研究者入組154 名iRBD 患者，隨后發(fā)表了關(guān)于該隊(duì)列縱向發(fā)展的文章，在其研究中33.3%的iRBD 患者最終發(fā)展為神經(jīng)變性疾病，這種風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間升高，隨訪2 a 發(fā)展為神經(jīng)變性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是15%，3 a 后是25%，4 a 后是36%，5 a后是41%，轉(zhuǎn)化為MSA的比率為7.5%［24］。另外一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)來(lái)自西班牙的IRANZO 等［25-26］對(duì)203名iRBD患者進(jìn)行平均5 a的追蹤隨訪，其中34%的患者發(fā)展為神經(jīng)變性疾病，MSA的轉(zhuǎn)化率為2.9%。此外，其他國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)也在密切關(guān)注這個(gè)課題。

雖然幾乎所有最終被診斷為MSA的患者在疾病發(fā)展的某個(gè)階段都出現(xiàn)iRBD 癥狀，但在對(duì)iRBD 患者中轉(zhuǎn)換為突觸核蛋白病的表型轉(zhuǎn)化率的研究表明，那些轉(zhuǎn)化為α-突觸核蛋白病的患者中發(fā)展為MSA 的比例很低。iRBD 和MSA 之間的這種密切聯(lián)系在疾病的早期階段非常有意義，因iRBD往往比其他明顯的表現(xiàn)早幾十年。在過(guò)去幾年中，一些國(guó)際研究小組對(duì)iRBD 隊(duì)列進(jìn)行了隨訪研究，重點(diǎn)關(guān)注iRBD 轉(zhuǎn)化為明確的神經(jīng)退行性疾病的比率以及表型轉(zhuǎn)化的臨床特點(diǎn)和標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作用。

最近的一項(xiàng)研究中，國(guó)際RBD 研究小組進(jìn)行了迄今最大型的iRBD 隊(duì)列的研究，為來(lái)自24 個(gè)中心的1 280 名iRBD 患者的前瞻性隨訪數(shù)據(jù)，顯示其中352 名（28%）轉(zhuǎn)換為明顯的神經(jīng)退行性病變，表型轉(zhuǎn)換的中位時(shí)間為8 a，其中16名患者（4.5%）轉(zhuǎn)化為MSA［27］。在這項(xiàng)研究中研究者還詳細(xì)調(diào)查了iRBD患者表型轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素，這在以往的研究中很少涉及。研究認(rèn)為細(xì)微的運(yùn)動(dòng)癥狀、客觀運(yùn)動(dòng)檢查、嗅覺(jué)障礙、輕度認(rèn)知功能障礙、勃起功能障礙、DAT 掃描異常、色覺(jué)異常、便秘、RSWA和年齡為標(biāo)志物［27］。然而，這項(xiàng)研究考慮了從iRBD到神經(jīng)退行性疾病的轉(zhuǎn)化率的預(yù)測(cè)因素，但未考慮轉(zhuǎn)化為MSA 的特定預(yù)測(cè)因素。FERESHTEHNEJAD等［23］的研究分析了154名PSG 證實(shí)的iRBD 患者，55 例轉(zhuǎn)化為神經(jīng)變性疾病，其中25例轉(zhuǎn)化為PD，4例轉(zhuǎn)化為MSA，26例轉(zhuǎn)化為路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）。與其他突觸核蛋白?。―LB/PD）相比，最終發(fā)展為MSA的4 名患者明顯年輕（54.2±7.8 vs 70.4±7.5，P=0.001）；認(rèn)知功能保留（MoCA：26.8±2.5 vs 21.3±5.5，P=0.044），與其他突觸核蛋白病相比，MSA的認(rèn)知能力通常保持相對(duì)完整，特別是在疾病的早期階段，癡呆通常只在MSA 的晚期階段出現(xiàn)［28-29］；色覺(jué)異常較少（FM100：87.0±60.1 vs 227.0±122.9，P=0.005），同時(shí)也較少出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙，相對(duì)保留的嗅覺(jué)可作為一個(gè)診斷標(biāo)志，有利于MSA 與其他突觸核蛋白病的鑒別。最近一項(xiàng)前瞻性研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，與那些發(fā)展為PD和DLB的患者相比，所有轉(zhuǎn)化為MSA的患者在賓夕法尼亞大學(xué)的嗅覺(jué)識(shí)別測(cè)試中都保留了嗅覺(jué)功能［30］，說(shuō)明嗅覺(jué)測(cè)試的鑒別價(jià)值。轉(zhuǎn)化為MSA的患者還會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的泌尿系統(tǒng)癥狀［23］。

綜合來(lái)看，這些觀察性研究表明，最終發(fā)展為明確的神經(jīng)退行性疾病的iRBD病人，幾乎都被診斷為α-突觸蛋白?。?1-32］。這些研究的表型轉(zhuǎn)換率從12.5%到80.8%不等。這種結(jié)果的變化可能與研究方法和隨訪時(shí)間的異質(zhì)性有關(guān)［33-36］。

5 結(jié)論

iRBD 是MSA 的一個(gè)主要特征，在疾病的前驅(qū)期、進(jìn)展和預(yù)后中起重要作用。幾乎所有的MSA 患者在病程的某個(gè)階段都經(jīng)歷過(guò)iRBD［37］。MSA-C 組和MSA-P 組之間的iRBD 患病率無(wú)明顯差異。盡管大多數(shù)MSA患者經(jīng)常出現(xiàn)疑似iRBD的臨床癥狀，但目前的結(jié)果表明，需要進(jìn)行V-PSG檢查確診iRBD，尤其是未明確的iRBD 癥狀或失眠患者［38］。盡管iRBD在MSA病程中的發(fā)病率很高，但iRBD作為MSA前驅(qū)期表現(xiàn)的發(fā)生率和轉(zhuǎn)化為MSA的預(yù)測(cè)因素卻未得到很好的研究，目前只有少數(shù)研究關(guān)注這方面的問(wèn)題［39］。在MSA中，iRBD作為發(fā)病初始癥狀的發(fā)生率從10%到60%不等。最近的一項(xiàng)研究，根據(jù)目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)和iRBD 的發(fā)病情況，認(rèn)為iRBD 是MSA 最常見(jiàn)的初始癥狀，患病率為27%［26］?？傮w來(lái)說(shuō)，iRBD 在MSA中的發(fā)生率和iRBD 作為疾病的初始癥狀的研究表明，iRBD可以被列為MSA診斷的支持特征。

2008 年最新版本的MSA 診斷標(biāo)準(zhǔn)增加了支持/不支持的額外特征，允許在較早階段對(duì)尚未滿足“可能的MSA”要求的病人進(jìn)行早期診斷［1］。盡管支持/不支持額外特征的引入提高了疾病早期的診斷準(zhǔn)確性，首次就診的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)89%［1］，但由于MSA和其他的突觸核蛋白病很難鑒別，特別是在早期階段，所以這些指標(biāo)總體敏感性仍不理想［40-42］。正如最近一項(xiàng)針對(duì)203例MSA患者的研究顯示，其中160例（78.8%）患者臨床診斷MSA，得到病理證實(shí)，而其余43例（21.2%）患者臨床診斷MSA，但病理診斷并不支持［43］。因此，在疾病早期引入iRBD作為MSA的支持特征可以提高診斷的準(zhǔn)確性。

此外，研究表明，iRBD 可作為MSA 特征性前驅(qū)表現(xiàn)寫(xiě)入即將出臺(tái)的共識(shí)中，以評(píng)估疾病的發(fā)病和持續(xù)時(shí)間，也可作為MSA 運(yùn)動(dòng)癥狀和自主神經(jīng)功能紊亂前的臨床特征［44-45］。MSA的前驅(qū)期診斷標(biāo)準(zhǔn)是早期診斷所必需的。前驅(qū)期MSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更具敏感性，以捕捉到在“可能的MSA”診斷之前的階段出現(xiàn)的潛在特征性指標(biāo)，同時(shí)，也應(yīng)具有足夠的特異性區(qū)別于PD和DLB［46-47］。MSA的前驅(qū)診斷標(biāo)準(zhǔn)可以保證在臨床研究中選擇同質(zhì)化的病人，同時(shí)采用能夠延緩或預(yù)防神經(jīng)退行性變的療法。然而，盡管iRBD 是潛在的α-突觸核蛋白病的有力標(biāo)志物之一，但iRBD 并不能對(duì)這些不同的神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行分層，除iRBD外的其他臨床和（或）影像學(xué)特征也應(yīng)該得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，以提高診斷的準(zhǔn)確性。