陳敏

菏澤市定陶區(qū)人民醫(yī)院婦科，山東菏澤 274100

多囊卵巢綜合征屬于臨床上多發(fā)的內(nèi)分泌紊亂性疾病。 疾病發(fā)作時(shí)，呈現(xiàn)無排卵以及胰島素抵抗、雌激素過多情況，以肥胖、月經(jīng)稀薄及多毛、不孕為主要發(fā)病特征。相關(guān)研究調(diào)查顯示，多囊卵巢綜合征的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，約占育齡婦女5%～10%，而伴隨不孕者的發(fā)病率則占總病例的30%～60%[1]。多囊卵巢綜合征不孕對(duì)患者的身心健康有極大的影響，會(huì)導(dǎo)致夫妻關(guān)系不和諧，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的心理負(fù)擔(dān)，甚至發(fā)展成為心理問題。 目前，臨床對(duì)多囊卵巢綜合征不孕給予極高的重視， 正在積極研究可靠的治療方案。達(dá)英-35（即炔雌醇環(huán)丙孕酮片）是臨床常用的治療婦女雄激素依賴性疾病的有效藥物，而多囊卵巢綜合征發(fā)病以高雄激素癥狀為主，因而采用達(dá)英-35 治療能夠獲得一定的疾病癥狀改善效果。但該藥物長(zhǎng)期用藥可能引發(fā)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，還會(huì)引發(fā)循環(huán)系統(tǒng)等不良后果，因此，臨床一般采用聯(lián)合治療方式，加強(qiáng)治療效果同時(shí)，確保治療的安全性。 促排卵法方案通過用藥將卵巢刺激控制在一定的范圍內(nèi)，誘發(fā)多個(gè)卵泡發(fā)育、成熟，為患者受孕提供前提條件，做好排卵準(zhǔn)備[2]。 該研究經(jīng)過深入分析， 將達(dá)英-35 聯(lián)合促排卵方案應(yīng)用在該院2020年7 月—2021 年7 月收治的35 例多囊卵巢綜合征不孕患者的治療中，分析應(yīng)用效果。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將70 例多囊卵巢綜合征不孕患者納入研究，以治療方式不同分組為觀察組和對(duì)照組， 每組35 例。觀察組年齡 21～40 歲，平均（28.8±6.3）歲；病程 1～10年，平均（6.0±2.0）年。 對(duì)照組年齡 22～37 歲，平均（29.5±5.2）歲；病程 1.5～8 年，平均（5.4±1.6）年。 兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合鹿特丹診斷對(duì)多囊卵巢綜合征不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)不同程度的功能性失調(diào)子宮出血、肥胖、月經(jīng)稀薄、多毛及閉經(jīng)等癥狀；經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)多囊卵巢；高雄激素血癥或生化指標(biāo)變化； 無排卵或者出現(xiàn)稀發(fā)排卵情況；患者夫妻雙方性生活正常，男方生育能力正常，精子質(zhì)量穩(wěn)定；夫妻同房1 年未自然受孕；初次確診；患者及家屬簽訂知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因?qū)е虏辉姓撸?先天性腎上腺素皮質(zhì)增生及引發(fā)高雄激素分泌的腫瘤疾病、 庫(kù)欣綜合征以及雙側(cè)輸卵管或單側(cè)出現(xiàn)閉塞及梗阻者；輸卵管炎患者；合并肝腎功能異常者；合并其他免疫性疾病、血液性疾病者。

1.2 方法

對(duì)照組患者入院完成詳細(xì)的檢查后， 確診為多囊卵巢綜合征不孕后，單獨(dú)應(yīng)用達(dá)英-35（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格：2 mg+0.035 mg，批號(hào)：KT093J7）治療，于月經(jīng)周期結(jié)束后的第5 天開始進(jìn)行治療，1 次/d，1 片/次。治療 3 周為 1 個(gè)療程，經(jīng)過 1 個(gè)療程治療后停藥。在患者撤退性出血第5 天后再重復(fù)服用，共堅(jiān)持3 個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合促排卵法治療，患者月經(jīng)開始第5 天開始指導(dǎo)患者口服克羅米芬 （國(guó)藥準(zhǔn)字 H31021107，規(guī)格：50 mg）治療，連續(xù)用藥 5 d。于月經(jīng)第10 天開始觀察，卵泡直徑達(dá)到18 mm 后，注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）5 000～10 000 U 誘發(fā)排卵， 叮囑患者夫妻雙方在注射HCG 后36 h 內(nèi)性交。 在治療后發(fā)現(xiàn)只有1 個(gè)卵泡直徑在1～10 mm的則取消該周期。 用藥20 d 后無卵泡的放棄這一周期，再進(jìn)入下一個(gè)周期。 連續(xù)用藥3 個(gè)周期。

治療期間， 對(duì)患者進(jìn)行排卵情況及自然受孕情況進(jìn)行觀察， 并注意監(jiān)護(hù)用藥不良反應(yīng)及月經(jīng)量、記錄月經(jīng)來潮時(shí)間。 采取生殖激素檢測(cè)，觀察性激素分泌情況。 自月經(jīng)開始后10 d 進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，以基礎(chǔ)體溫、卵泡數(shù)量及大小為評(píng)估指標(biāo)，在月經(jīng)第11 天后，若體溫升高0.3～0.5℃，則表示開始排卵。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組治療后生殖激素指標(biāo)變化； 采取放射免疫法檢測(cè)，對(duì)患者促卵泡刺激素（FSH）、促黃體激素（LH）、睪酮（T）指標(biāo)進(jìn)行分析；對(duì)比兩組治療后陰道超聲檢查結(jié)果，包括子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積、卵泡個(gè)數(shù)；對(duì)比兩組排卵情況，以排卵周期及周期排卵率為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)， 排卵的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為月經(jīng)周期第14 天實(shí)施宮頸黏液檢查，見橢圓小體及羊齒狀晶體，可評(píng)估為有排卵；統(tǒng)計(jì)兩組臨床妊娠率，臨床妊娠的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為采用B 超檢測(cè)見宮內(nèi)出現(xiàn)妊娠囊及胎心波動(dòng)。將妊娠20 周內(nèi)妊娠自行終止的評(píng)估為自然流產(chǎn)[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

以SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，比較采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生殖激素指標(biāo)對(duì)比

組間治療前生殖激素檢查結(jié)果對(duì)比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后 FSH、LH 及 T 指標(biāo)均降低，且與對(duì)照組相比更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者生殖激素指標(biāo)對(duì)比 （）

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t 值P 值FSH（IU/L）治療前 治療后LH（IU/L）治療前 治療后6.2±1.2 6.1±1.5 0.308 0.759 5.0±0.2 5.6±0.3 9.845＜0.001 16.9±6.1 16.2±5.7 0.496 0.622 6.1±2.3 13.5±3.2 11.109＜0.001 T（mmol/L）治療前 治療后2.7±1.1 2.6±1.3 0.347 0.729 1.2±0.6 1.8±1.0 3.044 0.003

2.2 兩組患者陰道超聲檢查結(jié)果對(duì)比

組間治療前陰道超聲檢查結(jié)果對(duì)比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后的子宮內(nèi)膜厚度低于對(duì)照組，卵巢體積低于對(duì)照組，卵泡個(gè)數(shù)較對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者陰道超聲檢查結(jié)果對(duì)比（）

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t 值P 值子宮體積（cm3）治療前 治療后36.6±10.0 36.3±10.4 0.123 0.903 37.3±9.8 37.0±10.2 0.125 0.901子宮內(nèi)膜厚度（cm）治療前 治療后卵巢體積（cm3）治療前 治療后0.9±0.3 0.9±0.2 0.000 1.000 0.6±0.2 0.8±0.3 3.282 0.002 12.3±6.5 12.1±6.0 0.134 0.894 5.9±1.3 6.5±1.0 2.164 0.034卵泡個(gè)數(shù)（個(gè)）治療前 治療后22.6±10.2 22.8±9.9 0.083 0.934 16.3±3.2 17.8±2.2 2.285 0.025

2.3 兩組患者排卵情況對(duì)比

觀察組排卵周期較對(duì)照組短， 周期排卵率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者排卵情況對(duì)比（）

組別 排卵周期（d） 周期排卵率（%）觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t 值P 值25.2±5.0 51.3±7.2 17.615＜0.001 31.0±2.0 24.0±3.0 11.486＜0.001

2.4 兩組臨床妊娠率對(duì)比

觀察組臨床妊娠率相比對(duì)照組更高, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組流產(chǎn)率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 4。

3 討論

多囊卵巢綜合征是由于多因素導(dǎo)致的內(nèi)分泌失調(diào)性疾病， 發(fā)病后表現(xiàn)為雄性激素水平過高及持續(xù)無排卵，出現(xiàn)多態(tài)性、多因性變化。在臨床治療中，尚未明確發(fā)病原因[4]。 但可以肯定的是，疾病的發(fā)病機(jī)制在于長(zhǎng)期高激素血癥及無排卵癥狀可導(dǎo)致不孕。對(duì)于多囊卵巢綜合征發(fā)生的原因進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)與LH 合成及脈沖頻率、 幅度明顯增加有關(guān)， 導(dǎo)致LH分泌量增加， 但卵泡刺激性激素分泌處于正?；蛘咻^低水平。 而在LH 偏高情況下，則會(huì)出現(xiàn)雄激素水平升高，或者導(dǎo)致卵泡、卵巢間質(zhì)增加情況[5]。對(duì)于患者來說，雄激素水平過高，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源及外源性激素敏感度提升，導(dǎo)致卵泡募集情況增加，在FSH 刺激下產(chǎn)生卵泡。

目前， 對(duì)多囊卵巢綜合征不孕發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在兩個(gè)方面， 分別是LH 生成及脈沖分泌頻率、 幅度增加所導(dǎo)致的LH 分泌量增多導(dǎo)致卵巢間質(zhì)及卵泡膜細(xì)胞增生速度加快， 刺激過多雄激素分泌機(jī)制。研究認(rèn)為雄激素不斷增加，會(huì)導(dǎo)致促性腺激素敏感度增加，聯(lián)同F(xiàn)SH 共同刺激卵泡形成[6]。 而在垂體分泌過多的LH 而分泌的FSH 不足的情況下，就不能滿足卵泡募集到選擇的閾值，無法形成優(yōu)質(zhì)卵泡。而優(yōu)質(zhì)卵泡能夠形成轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子，卵巢分泌的雌激素可抑制卵泡凋亡，因此，優(yōu)質(zhì)的卵泡生成非常重要[7]。

目前， 達(dá)英-35 是臨床治療多囊卵巢綜合征不孕的常用藥物。該藥物是第3 代口服避孕藥，其中含有的炔雌醇、 醋酸環(huán)丙孕酮成分， 前者可對(duì)人體P450c17-20 產(chǎn)生抑制作用， 可以降低游離T 水平，抑制性激素與球蛋白水平， 可提升靶器官雄性激素競(jìng)爭(zhēng)能力，抑制雄激素外周作用[8]。 藥物在應(yīng)用過程中，還能夠發(fā)揮垂體及下丘腦分泌LH 的抑制作用，從而降低卵泡細(xì)胞高雄激素的生成量， 因而對(duì)下丘腦垂體及卵巢軸正常功能的恢復(fù)有刺激作用。達(dá)英-35 的治療作用，是通過抑制促性腺激素分泌，抗雄激素，尤其是抑制LH 的分泌而發(fā)揮作用[9]。 通過增加肝臟合成的性激素結(jié)合蛋白， 還可降低游離的雄激素含量，從而提升促排卵反應(yīng)的敏感性[10]，尤其是多囊卵巢綜合征不孕患者一般多存在多個(gè)生理及病理環(huán)節(jié)異常情況，導(dǎo)致卵巢排卵得到抑制。部分因素還會(huì)影響孕卵著床，導(dǎo)致宮頸黏液稠度增加，影響精子穿透能力[11-12]。 通過采用達(dá)英-35 治療，患者外周組織脂肪堆積情況得到糾正，體質(zhì)量指數(shù)下降，也可減少外周激素惡性循環(huán)對(duì)排卵的影響， 因而提升受孕效果[13]。 在采用達(dá)英-35 治療過程中，發(fā)現(xiàn)可引發(fā)不良反應(yīng)，長(zhǎng)期用藥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。 因此。 臨床主要采取聯(lián)合治療方式對(duì)多囊卵巢綜合征患者進(jìn)行干預(yù)。 通過在使用達(dá)英-35 治療過程中以克羅米芬治療，可發(fā)揮較好的抗雌激素作用，可順利阻斷垂體雌酮，達(dá)到降低LH 分泌量的目的，通過抑制雄激素合成及釋放，提升受孕的效果?？肆_米芬作為抗雄激素藥物，可通過阻斷垂體中的雌酮正反饋?zhàn)饔?，降低LH 分泌量。 通過發(fā)揮阻斷雌激素負(fù)反饋的作用，達(dá)到刺激FSH 分泌， 平衡卵巢分泌FSH 水平高于LH的能力，從而為卵泡發(fā)育提供前提條件[14]。 研究顯示， 正常的卵巢可以正常排卵， 這是女性受孕的前提。 而排卵不正常，發(fā)生排卵障礙，女性排卵稀少或者不排卵，不但對(duì)其身體健康不利，還會(huì)導(dǎo)致不孕情況發(fā)生。在20 世紀(jì)50 年代，克羅米芬開始應(yīng)用在促排卵方案中，由于該藥物可作用于下丘腦，可通過發(fā)揮與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性作用，與雌激素受體相結(jié)合，阻斷雌激素產(chǎn)生的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?可刺激內(nèi)源性FSH 分泌，達(dá)到促進(jìn)內(nèi)分泌紊亂情況得到改善，最終保證卵泡正常發(fā)育的效果[15]。

從該研究結(jié)果可以看到， 組間治療前生殖激素檢查結(jié)果相近（P＞0.05）；觀察組治療后 FSH、LH 及T 指標(biāo)均降低，且與對(duì)照組相比更低（P＜0.05）。 組間治療前陰道超聲檢查結(jié)果相近（P＞0.05）；觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度降低，低于對(duì)照組，卵巢體積低于對(duì)照組，卵泡個(gè)數(shù)較對(duì)照組少（P＜0.05）。 觀察組排卵周期較對(duì)照組短，周期排卵率較對(duì)照組高（P＜0.05）。觀察組臨床妊娠率相比對(duì)照組更高（P＜0.05）；兩組流產(chǎn)率相近（P＞0.05）。 鄒顏初[16]研究中，采用達(dá)英-35 聯(lián)合二甲雙胍治療POS 后，患者的LH 以及T 水平顯著降低。 且妊娠率為52.17%，這與該研究結(jié)果中妊娠率45.7%有較高的一致性。 從以上研究結(jié)果可以看到， 采用達(dá)英-35 聯(lián)合克羅米芬促排卵方案進(jìn)行多囊卵巢綜合征不孕的治療， 能夠保證生殖激素水平得到改善，從而為卵泡發(fā)育提供充足的條件。通過提升排卵能力及優(yōu)質(zhì)排卵的結(jié)果， 達(dá)到提升臨床妊娠率的作用。不僅如此，優(yōu)質(zhì)的卵泡受孕后還能夠進(jìn)一步降低流產(chǎn)率，獲得較好的妊娠結(jié)局[17]。 通過聯(lián)合治療方案的治療情況可以看到， 在通過調(diào)節(jié)雄激素過高水平的同時(shí)， 切斷雌激素的負(fù)反饋?zhàn)饔眉靶奂に氐恼答佔(zhàn)饔?，可降低LH 分泌，刺激FSH 分泌，達(dá)到改善內(nèi)分泌紊亂效果的目的[18]。 通過刺激內(nèi)源性GnRH 釋放，還能夠有效誘發(fā)排卵，刺激卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性。

綜上所述， 采用達(dá)英-35 聯(lián)合促排卵方案進(jìn)行多囊卵巢綜合征的治療，能夠改善疾病癥狀，達(dá)到抑制雄激素水平過高，改善LH 及FSH 水平，提升卵泡發(fā)育質(zhì)量的效果。 可提升受孕率，獲得較好的妊娠結(jié)局。