李 凱，顧玉程，趙國(guó)慶，王 玥

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033)

氯普魯卡因(CP) 屬酯類局部麻醉劑，是將普魯卡因的對(duì)氨基苯甲酸的二位上用氯原子取代，使其具有作用快，效果好，恢復(fù)快，毒性低等特點(diǎn)。CP的麻醉持續(xù)時(shí)間可達(dá)60分鐘，麻醉強(qiáng)度為普魯卡因的2倍，代謝速度快4倍，不良反應(yīng)降低一半[1]，適用于椎管內(nèi)麻醉，周圍神經(jīng)阻滯和局部浸潤(rùn)麻醉。本文將綜述CP的作用機(jī)制、不良事件概況以及應(yīng)用進(jìn)展。

1 CP的作用機(jī)制及藥理學(xué)特點(diǎn)

CP通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)α亞基的特定區(qū)域結(jié)合，從而抑制電壓門控鈉通道，增加神經(jīng)興奮閾值，減緩神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)[2]。因?yàn)榫致樗幍钠鹦俣热Q于其pKa(解離常數(shù))，即解離和非解離狀態(tài)藥物相等時(shí)的PH值，CP的pKa(9.0)大于利多卡因、羅哌卡因、布比卡因和美哌卡因，故其起效最為迅速[3]，起效時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間分別為(1.2±0.4) min和(2.8±0.5) min。脂溶性是局麻藥效價(jià)的主要決定因素之一，而分配系數(shù)反映藥物在脂質(zhì)和水中的分布比例，與其他局部麻醉劑相比，CP具有較低效力和最低的分配系數(shù)[3]。

2 CP的常見(jiàn)不良反應(yīng)

局部注射CP的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射痛。CP的代謝產(chǎn)物是氨基苯甲酸(PABA)，結(jié)構(gòu)類似于對(duì)羥基苯甲酸甲酯(常用的化妝品、藥物制劑、食品防腐劑)，因此CP的過(guò)敏率稍高于其他局部麻醉劑[4]。與其他局部麻醉劑類似，CP的藥效作用缺乏周圍神經(jīng)特異性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)也可能被阻滯，當(dāng)大劑量CP進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)時(shí)，也會(huì)累及中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致局麻藥全身毒性反應(yīng)(LAST)，但由于其代謝速度快，CP引起LAST的概率極低。其用于靜脈區(qū)域麻醉時(shí)，偶有頭暈、耳鳴、金屬味、惡心和復(fù)雜心動(dòng)過(guò)緩，尚無(wú)長(zhǎng)期不良反應(yīng)或死亡的報(bào)道[5-7]。同時(shí)，CP用于椎管內(nèi)麻醉時(shí)的神經(jīng)毒性仍不可忽視。CP用于椎管內(nèi)麻醉時(shí)，偶有不良反應(yīng)的發(fā)生，但癥狀多樣，包括低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、惡心、頭痛、焦慮和靜坐不能，甚至意識(shí)喪失，呼吸暫停，瞳孔放大且固定等“全脊麻”癥狀，其相關(guān)機(jī)制還有待闡明[8]。

3 CP的臨床應(yīng)用效果

CP幾乎滿足理想局部麻醉劑的所有特征，即起效迅速，效能完善，作用時(shí)間穩(wěn)定，良好安全性和較低全身毒性，日益廣泛得應(yīng)用于住院時(shí)間低于24 h的日間手術(shù)麻醉[9]。

3.1 CP用于局部浸潤(rùn)麻醉的效果

傅潤(rùn)喬等[10]在包塊切除、扁桃體摘除、痔瘡切除及拔牙手術(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)1%CP的起效時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間是所有局部麻醉劑中最短的，分別為(1.2±0.4) min和(2.8±0.5) min，均顯著優(yōu)于1%普魯卡因[(1.9±1.1) min，(3.9±0.2) min，P<0.05]，維持時(shí)間和藥物用量無(wú)顯著性差異。1%CP對(duì)比0.5 %左旋布比卡因用于肛周手術(shù)的研究顯示，CP組和左布比卡因組運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間(50.7±5.7 min和181±27.8 min)、首次排尿時(shí)間和下床活動(dòng)時(shí)間(88.3±9.1 min和206.7±27.2 min)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此CP較左旋布比卡因具有更好的手術(shù)麻醉和早期運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，尤其適合日間手術(shù)的局部浸潤(rùn)麻醉[11]。Cummings[12]等研究表明，在門診兒童包皮手術(shù)時(shí)，CP 的麻醉起效時(shí)間更短，比利多卡因更有優(yōu)勢(shì)。

3.2 CP用于周圍神經(jīng)阻滯的效果

Spencer等[13]在進(jìn)行新生兒陰莖背神經(jīng)阻滯時(shí)對(duì)比CP和利多卡因，發(fā)現(xiàn)CP起效更快，明顯縮短手術(shù)時(shí)間。李佳佳等人發(fā)現(xiàn)1%CP 0.2 mL/kg進(jìn)行股神經(jīng)阻滯用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的康復(fù)鍛煉時(shí)，可以提供安全有效的鎮(zhèn)痛，從而促進(jìn)患者術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，提高患者的滿意度[14]。翁劍武[15]在臂叢神經(jīng)阻滯中發(fā)現(xiàn)，0.25% 羅哌卡因復(fù)合2%CP起效時(shí)間短于0.25% 羅哌卡因復(fù)合1% 鹽酸利多卡因[(2.51±1.12) min V.S.(3.66±1.21) min，P<0.05]，各組阻滯效果相當(dāng)。Irene Sulyok[16]對(duì) 211例患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)，對(duì)比了2%CP 20 ml與 0.75%羅哌卡因20 ml用于超聲引導(dǎo)腋窩臂叢神經(jīng)阻滯下行短時(shí)間遠(yuǎn)端上肢手術(shù)，結(jié)果顯示兩組感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)阻滯效果無(wú)顯著差異(P=0.08)，CP組患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)阻滯恢復(fù)時(shí)間與出院時(shí)間都明顯縮短[(164-170)min V.S.(380-450) min，P<0.001]。證明對(duì)于短時(shí)間手術(shù)，2%CP的成功率不低于羅哌卡因，安全性良好，且感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)更迅速，從而使患者提前4 h達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 CP用于椎管內(nèi)麻醉的效果

Gebhardt[17]回顧了2010年至2017年分別在普魯卡因、甲哌卡因或氯普魯卡因脊髓麻醉下接受膝關(guān)節(jié)鏡檢查的389例患者的麻醉記錄，發(fā)現(xiàn)與其他兩種局部麻醉劑相比，1%CP組的術(shù)后恢復(fù)明顯增快，手術(shù)時(shí)間明顯縮短，術(shù)后感覺(jué)恢復(fù)更早，且術(shù)后疼痛程度與另外兩組無(wú)差異，使用CP可優(yōu)化圍術(shù)期流程，提高手術(shù)周轉(zhuǎn)率。最近的一項(xiàng)研究納入了 37例CP(60 mg)和105例布比卡因(10[8-15]mg)椎管內(nèi)麻醉的患者,發(fā)現(xiàn)CP組手術(shù)時(shí)間(68.2 min vs 83.6 min，P=0.02)，麻醉后護(hù)理時(shí)間(139.4 min vs 194.9 min，P=0.04)，出院時(shí)間(0.9 d vs 1.2 d，P=0.03)均顯著縮短，術(shù)中低血壓發(fā)生率更低(59.5% vs 83.8%，P=0.02)，兩組均未發(fā)生短暫神經(jīng)綜合征[18]。Daniela[19]等觀察了30 mg、40 mg、50 mg的CP用于腰麻下肢手術(shù)的效果，發(fā)30 mg組的起效時(shí)間明顯快于40 mg組(P=0.034)和50 mg組(P=0.006)，但麻醉持續(xù)時(shí)間分別為(1.76±0.35) h,(2.13±0.46) h，(2.23±0.38) h，因此30 mg組的二次給藥的幾率較高，但藥物總劑量及安全性無(wú)差異。ForsterJG[20]分別使用60 mg阿替卡因和40 mg CP對(duì)膝關(guān)節(jié)鏡檢查者進(jìn)行腰麻，結(jié)果顯示，二者均能迅速起效并維持藥效約1 h，CP組恢復(fù)速度明顯更快。研究證實(shí)，CP用于硬膜外麻醉可為門診手術(shù)提供充分的阻滯效果及時(shí)間，與布比卡因相比，起效更迅速，恢復(fù)更完全，能明顯縮短在院時(shí)間[21]。

3.4 CP用于區(qū)域靜脈麻醉

Marsch SC[22]等人在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中，測(cè)試了150例需要使用止血帶的四肢手術(shù)，分別使用40 ml 0.5%和40 ml 1%的CP靜脈內(nèi)注射。結(jié)果顯示，在0.5%CP組中，69%的患者疼痛評(píng)分低于4分，在1%CP組中，88%的患者疼痛評(píng)分低于4分(P=0.047)。兩組鎮(zhèn)痛起效時(shí)間分別為(13±1) min和(11±1) min。止血帶松開后，0.5%組6例和1%組28例出現(xiàn)一過(guò)性局麻藥全身毒性征象(P<0.001)。表明1%CP組起效迅速，降低疼痛評(píng)分，改善遠(yuǎn)端止血帶耐受性，但其毒性作用是0.5%組的4倍，約18.6%，提示用于區(qū)域靜脈麻醉更推薦使用0.5%CP。

3.5 CP用于分娩鎮(zhèn)痛

因?yàn)镃P不容易透過(guò)胎盤屏障，肌肉松弛度較好、對(duì)于產(chǎn)婦和胎兒安全性更高，其經(jīng)常被用于分娩鎮(zhèn)痛中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)手術(shù)的麻醉。許蘭蘭[23]等人對(duì)比硬膜外注射氯普魯卡因在分娩鎮(zhèn)痛中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)和單純剖宮產(chǎn)的臨床效果中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后30 min無(wú)痛分娩組的疼痛VAS評(píng)分低于單純剖宮產(chǎn)組[(1.50±1.592) VS (2.40±1.831)],麻醉起效時(shí)間更長(zhǎng)[(5.43±1.870)min VS (3.068±0.973)min)]，阻滯持續(xù)時(shí)間無(wú)差異[(50.40±5.876)min VS (46.60±8.152)min)],Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分更低2.90±0.845) VS (1.97±0.765)]。進(jìn)而得出結(jié)論，硬膜外使用CP用于無(wú)痛分娩中轉(zhuǎn)剖腹產(chǎn)的麻醉具有可行性，可以達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，但相比硬膜外麻醉下直接剖宮產(chǎn)，起效時(shí)間較慢，血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定，可能與持續(xù)給藥后導(dǎo)致的CP短期耐受相關(guān)。計(jì)天珍[24]等人對(duì)比羅哌卡因和CP緩解56例產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛中爆發(fā)痛的效果中發(fā)現(xiàn)，1.5%CP組從產(chǎn)婦首次爆發(fā)痛至VAS疼痛評(píng)分降到3分所需時(shí)間為0.15%羅哌卡因的1/3[(16.6±2.2)min VS(5.0±1.4)min,P<0.05],CP組的滿意度評(píng)分顯著提高[9.7(9.2-10.0)VS 9.3(8.6-10.0),P<0.05]，提示CP在抑制分娩鎮(zhèn)痛爆發(fā)痛中的優(yōu)質(zhì)。

3.6 CP用于新生兒和嬰幼兒術(shù)后鎮(zhèn)痛

Gibbs Anna[25]等發(fā)現(xiàn)在新生兒和嬰幼兒中，為了限制阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)、將CP用于術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛，具有可行性，鎮(zhèn)痛效果良好，并且改善術(shù)后病程。有研究證明，椎旁連續(xù)輸注CP可以有效解決兒童的術(shù)后疼痛[26]。

4 CP應(yīng)用存在的爭(zhēng)議

CP用于椎管內(nèi)麻醉會(huì)引起短暫神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(TNS),表現(xiàn)為在脊麻后 4至5小時(shí)出現(xiàn)腰背痛,向臀部、小腿放散或感覺(jué)異常,疼痛一般為中等度或劇烈，檢查沒(méi)有明顯運(yùn)動(dòng)和反射異常,持續(xù)約3至5天，1周內(nèi)大都可恢復(fù),稱之為亞臨床神經(jīng)毒性綜合征[27]。TNS的原因不清，可能與其他局麻藥一樣，大劑量、高濃度的氯普魯卡因也有一定的神經(jīng)毒性。

5 結(jié)論

隨著日間手術(shù)的日益增多，越來(lái)越多的患者不再長(zhǎng)時(shí)間留院觀察，因此，臨床上迫切期待起效更迅速，藥效更短暫，安全性更高的局麻藥物。與其他局部麻醉劑相比，無(wú)論是局部浸潤(rùn)、神經(jīng)阻滯還是椎管內(nèi)麻醉，氯普魯卡因起效快，效果好，恢復(fù)完全，不良反應(yīng)少，縮短住院時(shí)間，更適用于日間手術(shù)的麻醉。