呂相龍 黃媛馨 王 林

目前世界衛(wèi)生組織沒(méi)有對(duì)慢性疼痛疾病復(fù)發(fā)時(shí)間的明確界定,國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)定義慢性疼痛為持續(xù)3個(gè)月或3個(gè)月以上的疼痛。慢性疼痛是一種由潛在的或直接的組織損傷所引起的疼痛并且常常超過(guò)急性病的一般治療進(jìn)程并超過(guò)受傷愈合的合理時(shí)間,亦或經(jīng)數(shù)月或數(shù)年的持續(xù)疼痛之后復(fù)發(fā)并且常伴有機(jī)體免疫力下降、性情變化等[1]。慢性疾病最新研究報(bào)告指出，慢性疼痛病因不明確,且還會(huì)伴隨顯著地軀體及心理活動(dòng)異常,治療需投入大量先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)。流行性疾病專(zhuān)家的臨床調(diào)查結(jié)果分析顯示，特別是因老年慢性疾病住院的患者中疼痛發(fā)生率愈發(fā)增高,這嚴(yán)重影響住院患者的身心健康和生活質(zhì)量。據(jù)2020年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)患慢性疼痛的人口總數(shù)約1億,慢性疼痛問(wèn)題是嚴(yán)重影響現(xiàn)代人群普遍健康的疼痛問(wèn)題之一[2]。慢性疼痛中樞及外周環(huán)路作用生理機(jī)制的研究現(xiàn)已經(jīng)取得很大的進(jìn)展,但在脊髓中樞轉(zhuǎn)導(dǎo)、整合過(guò)程中細(xì)胞和分子的作用機(jī)制還遠(yuǎn)不清楚。慢性神經(jīng)病理性疼痛(neuropathicpain,NP)的治療一直是臨床上治療的難題之，維持NP機(jī)制中主導(dǎo)作用的就是痛覺(jué)的中樞敏化和外周敏化(peripheralsensitization),但單純外周敏化機(jī)制并不能導(dǎo)致疼痛的持續(xù)發(fā)展,在完全麻醉其病損周?chē)鷧^(qū)域后,予以電刺激干預(yù)仍然有會(huì)出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏(hyperalgesia)反應(yīng)的現(xiàn)象，因此，筆者推測(cè)中樞敏化在慢性疼痛中扮演著更為重要的角色。

一、慢性疼痛的主要發(fā)病機(jī)制

1.外周敏化和中樞敏化機(jī)制：在軀體發(fā)生炎癥或其他損傷時(shí),軀體的感覺(jué)神經(jīng)通路被自動(dòng)激活,外周和中樞發(fā)生一系列復(fù)雜的神經(jīng)病理性變化[3]。外周敏化主要是指某些傷害性感受神經(jīng)元對(duì)外周刺激信號(hào)的敏感度增加。中樞敏化主要是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的傷害性感受神經(jīng)元對(duì)外周傳入的刺激反應(yīng)程度增強(qiáng),當(dāng)接受足夠強(qiáng)烈的外周刺激,脊髓和以上區(qū)域可對(duì)隨后的刺激變得敏感,這種過(guò)度增強(qiáng)的反應(yīng)可能涉及多方面因素，即疼痛伴外周刺激持續(xù)傳入且外周刺激可上調(diào)疼痛感，甚至在外周刺激不存在的情況下,脊髓中樞仍對(duì)某些外周刺激產(chǎn)生一種過(guò)度反應(yīng)[4]。研究顯示神經(jīng)炎癥、損傷等各種生理刺激因素均可能使位于脊髓背角的中樞神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,使得脊髓及以上的痛覺(jué)中樞神經(jīng)元處于異常的活動(dòng)狀態(tài)。脊髓背角是疼痛控制信息的初級(jí)運(yùn)動(dòng)整合控制中樞,在外周刺激信息向高級(jí)整合中樞傳遞并最終使其形成痛覺(jué)的過(guò)程中發(fā)揮著著極其重要的控制作用,“Melzack-wall”閘門(mén)疼痛控制學(xué)說(shuō)就指出了脊髓背角淺層這一特殊控制區(qū)域[5]。關(guān)于外周敏化和中樞敏化的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究仍不完全清楚,但有研究結(jié)果證實(shí)脊髓的中樞敏化是慢性疼痛疾病產(chǎn)生的主要機(jī)制之一。

近年來(lái)慢性疼痛反應(yīng)機(jī)制的研究主要集中在傳遞疼痛信息的慢性神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)信號(hào)通路等的結(jié)構(gòu)改變。大腦延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(RVM)能維持觸覺(jué)過(guò)敏和脊髓神經(jīng)興奮性，是維持慢性病理性疼痛的關(guān)鍵中樞區(qū)域。在人腦干中，參與疼痛反應(yīng)調(diào)節(jié)的主要區(qū)域有中腦導(dǎo)水管周?chē)幕屹|(zhì)(PAG)、RVM等。PAG是內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，研究發(fā)現(xiàn)，PAG中的代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)持續(xù)活躍以維持適當(dāng)?shù)母兄X(jué)，病理性神經(jīng)痛中Homer1a(基因產(chǎn)物)會(huì)破壞mGluR5的活性而導(dǎo)致慢性疼痛[6]。RVM是維持中樞敏化的特殊因素，在抑制神經(jīng)表達(dá)中μ-阿片受體的RVM中樞神經(jīng)元可減輕痛覺(jué)敏化并且抑制降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的釋放。PAG和RVM均接收來(lái)自脊髓背角上行的傷害性傳入神經(jīng)纖維信息，并且參與疼痛的下行抑制和易化調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)平衡的打破就可導(dǎo)致中樞敏化發(fā)生[3]。脊髓背角淺層的5-HT3受體被激活可引起大腦皮層及PAG-RVM軸興奮性增加及下行易化系統(tǒng)的中樞敏化并最終促使慢性疼痛的形成。

中樞敏化的分子機(jī)制主要涉及細(xì)胞突觸后傳遞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，這是與疼痛相關(guān)的主要離子通道受體之一，刺激及外周炎性因子可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)使NMDA受體激活導(dǎo)致突觸后膜鈣離子內(nèi)流上升而最終引起慢性疼痛[7]。cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)可調(diào)控下游基因的表達(dá)：在大鼠慢性疼痛模型中，脊髓背角磷酸化CREB表達(dá)量升高，鞘內(nèi)注射其拮抗劑后神經(jīng)損傷所致的雙側(cè)肢體機(jī)械痛、冷覺(jué)敏感顯著下降。CREB的上游細(xì)胞信號(hào)分子：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成員之一，ERK-CREB信號(hào)通路參與的轉(zhuǎn)錄過(guò)程在慢性疼痛中樞突觸重塑中起重要作用。胰高血糖素樣肽l(glucagon like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose dependent insulinotropic polypeptid，GIP)與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)，GLP-1/GIP的調(diào)節(jié)失衡能是疼痛中樞敏化的新機(jī)制[8]?，F(xiàn)關(guān)于慢性疼痛中樞敏化機(jī)制中細(xì)胞及分子的研究較少，如何對(duì)慢性疼痛患者的疼痛感知異常、負(fù)性情緒調(diào)控等研究已成為熱點(diǎn)領(lǐng)域。

2.心理學(xué)機(jī)制：慢性神經(jīng)病理性痛患者常表現(xiàn)為嚴(yán)重的疼痛反應(yīng)并伴隨疼痛相關(guān)的負(fù)性情緒，情緒和認(rèn)知對(duì)慢性疼痛的治療影響很大。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)是向細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的第一信使，層黏連蛋白是ECM的關(guān)鍵組成部分，研究發(fā)現(xiàn)，敲除前扣帶回皮質(zhì)中黏連蛋白可顯著增強(qiáng)疼痛敏感度，并引發(fā)焦慮抑郁樣行為[9]。最近研究發(fā)現(xiàn)外周傷害性感受器PKG-I在慢性神經(jīng)病理性痛與負(fù)性情緒的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,同時(shí)也調(diào)控神經(jīng)病理性痛的中樞敏化的功能及相關(guān)分子機(jī)制[10]。

二、中樞5-HT3與慢性疼痛

1.中樞5-HT3受體：5-HT的受體家族有7種類(lèi)型，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同，分為14種亞型。5-HT各受體參與疼痛調(diào)節(jié)的機(jī)制不同使其在疼痛方面具有重要研究?jī)r(jià)值[11]。5-HT3受體是一種門(mén)控陽(yáng)離子通道，有A～E 5種亞型，以往實(shí)驗(yàn)結(jié)果大部分認(rèn)為5-HT3受體在脊髓傳遞是介導(dǎo)痛覺(jué)易化作用。其他5-HT受體均屬于G蛋白耦連受體，而5-HT3受體是一種配體門(mén)控通道，它的分子單體可分別組成5-HT3A受體或5-HT3B受體，分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)5-HT3C、5-HT3D、5-HT3E受體相關(guān)基因。5-HT3受體分布在大腦皮質(zhì)、杏仁核等多個(gè)腦區(qū)，中樞5-HT3受體拮抗劑在鎮(zhèn)痛、抑郁及認(rèn)知等方面有重要價(jià)值。內(nèi)源性5-HT通過(guò)激活5-HT3受體使迷走神經(jīng)去極化，后第二信使系統(tǒng)被激活使突觸前膜釋放P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等致痛媒介，最終引發(fā)慢性疾病。

2.5-HT3易化慢性神經(jīng)病理性疼痛的傳導(dǎo)：在輕度腦損傷小鼠模型中，5-HT3通過(guò)上調(diào)脊髓趨化因子引起傷害性敏化[12]。唐素林等[13]在檢測(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎的慢性疼痛模型大鼠中樞5-HT3受體表達(dá)中，發(fā)現(xiàn)脊髓背角組織中5-HT3受體表達(dá)明顯增加，推測(cè)脊髓背角中5-HT3受體參與慢性神經(jīng)病理性疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；在鞘內(nèi)注射5-HT3受體拮抗劑可抑制脊髓5-HT3受體的表達(dá)[13]。Chang等[14]研究發(fā)現(xiàn)由于脊髓背角5-HT3受體能增加鈣離子通道蛋白的表達(dá)而促進(jìn)疼痛信號(hào)傳遞導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏，昂丹司瓊能阻斷5-HT3受體與鈣離子通道蛋白的關(guān)聯(lián)性，從而減輕慢性神經(jīng)病理性疼痛。Domocos等[15]證明了5-HT3受體參與調(diào)節(jié)5-HT對(duì)涉及疼痛大鼠模型原發(fā)性神經(jīng)元的瞬態(tài)和持續(xù)的影響。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)了在神經(jīng)損傷后脊髓下調(diào)5-HT了表達(dá)，但隨后中樞5HT3A受體的激活，維持了慢性疼痛的中樞敏化。研究數(shù)據(jù)表明，通過(guò)下行促進(jìn)系統(tǒng)激活5-HT3受體可以引起強(qiáng)迫游泳應(yīng)激引起的軀體痛覺(jué)過(guò)敏[17]。皮膚肌肉切開(kāi)牽拉模型(skin/muscle incision and retraction,SMIR)中RVM小膠質(zhì)細(xì)胞中P2X7受體(P2X7R)的激活可能通過(guò)激活下行5-HT3途徑而導(dǎo)致慢性術(shù)后疼痛的形成[18]。顳下頜關(guān)節(jié)紊亂(TMD)是纖維肌痛綜合征(FMS)的常見(jiàn)并發(fā)癥，在共病疼痛模型中，NMDA依賴的脊髓背角中樞敏感性和5-HT3依賴的下行易化作用促進(jìn)了疼痛的進(jìn)展[19]。Ahmet等[20]探索了脊髓5-HT3受體在坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型中的作用，他們證明了阻斷脊髓中的5-HT3受體可以完全抑制機(jī)械性痛敏和熱痛敏。豆蔻素在慢性壓迫性神經(jīng)損傷(CCI)誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中具有鎮(zhèn)痛作用，5-HT3受體拮抗劑可消除豆蔻素的抗傷害性疼痛和抗炎的作用[21]。嗎啡在病理性神經(jīng)痛中作用較弱，這種療效下降的原因不明；Kimura等[22]證實(shí)嗎啡可以增加脊髓5-HT表達(dá)，并參與了正常狀態(tài)下嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，但通過(guò)激活脊髓5-HT3受體，降低了對(duì)病理性神經(jīng)痛的作用。復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)是由創(chuàng)傷和骨科手術(shù)后損傷等引起，CRPS的癥狀包括發(fā)熱、痛覺(jué)過(guò)敏等，在CRPS動(dòng)物模型中使用5-HT3受體拮抗劑可以減輕痛覺(jué)過(guò)敏[23]。

3.5-HT3與癌痛及其他慢性疼痛：慢性疼痛是癌癥患者最常見(jiàn)貫穿癌癥治療全過(guò)程的癥狀。張春鵬等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針治療提高了骨癌痛大鼠的機(jī)械痛閾值，這與治療后影響脊髓背角淺層5-HT3受體的表達(dá)有關(guān)。化療所致神經(jīng)病變(CIN)是癌癥治療的常見(jiàn)并發(fā)癥，5-HT調(diào)節(jié)CIN過(guò)程中傷害性傳遞的機(jī)制涉及到RVM和脊髓5-HT激活而導(dǎo)致5-HT3受體的促痛作用[25]。予托烷司瓊治療脊髓夾壓損傷模型，痛覺(jué)過(guò)敏明顯減輕，提示該藥在脊髓水平阻斷5-HT3受體[26]。在骨關(guān)節(jié)炎大鼠中，通過(guò)預(yù)處理5-HT3受體可降低電針的鎮(zhèn)痛效果[27]。Camilleri等[28]在關(guān)于治療腹痛的各種研究中發(fā)現(xiàn)，在腸易激綜合征(IBS)中，5-HT3受體拮抗劑能很有效的抑制疼痛發(fā)展。臨床證據(jù)表明，5-HT3受體拮抗劑可顯著減少纖維肌痛時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，對(duì)肌筋膜顳下頜關(guān)節(jié)紊亂患者反復(fù)肌內(nèi)痛點(diǎn)注射5-HT3受體拮抗劑可減輕疼痛，提示該藥在顳下頜區(qū)對(duì)相關(guān)的長(zhǎng)期慢性疼痛減輕作用明顯[29]。Silva等[30]研究發(fā)現(xiàn)5-HT3受體拮抗劑的使用可減輕糖尿病神經(jīng)病變的機(jī)械痛敏，可能是由于降低糖尿病神經(jīng)病變中5-HT通路介導(dǎo)的脊髓GABA表達(dá)的過(guò)度增加有關(guān)。

4. 5-HT3、慢性疼痛與抑郁癥：慢性疼痛可能導(dǎo)致抑郁，研究發(fā)現(xiàn)慢性疼痛伴發(fā)抑郁、焦慮率居高不下。研究表明慢性疼痛常伴抑郁癥狀的存在，焦慮、抑郁和大腦邊緣系統(tǒng)中5-HT3受體有關(guān)。5-HT3受體在抑郁情緒反應(yīng)起著重要作用，大鼠額葉皮質(zhì)、下丘腦5-HT3受體蛋白表達(dá)升高可能與抑郁情緒關(guān)系密切。Kato[31]研究發(fā)現(xiàn)5-HT3受體在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中涉及與情感、認(rèn)知、疼痛感知、分泌和運(yùn)動(dòng)等相關(guān)的過(guò)程，越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)證明了5-HT3受體在調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)方面的重要作用。Li等[17]通過(guò)強(qiáng)迫游泳(FS)后大鼠中樞中5-HT3A受體的表達(dá)明顯增加，而阻斷脊髓中5-HT3受體后大鼠的熱縮抓潛伏期較對(duì)照組延長(zhǎng)，可能是中樞5-HT3加劇了抑郁引起的慢性疼痛，這可能為以后的慢性疼痛診療提供新的依據(jù)。

5.關(guān)于5-HT3受體抑制疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：關(guān)于5-HT3受體抑制疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的機(jī)制研究較少，Abdulqader等[32]研究發(fā)現(xiàn)5-HT3受體可能通過(guò)脊髓背角對(duì)傷害性傳遞產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控，脊髓中樞傳入部分可能由NMDA介導(dǎo)的興奮性傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)疼痛信號(hào)。在對(duì)比5-HT3受體拮抗劑的療效發(fā)現(xiàn)，5-HT3受體具有明顯的特異性，并參與脊髓傷害性反應(yīng)的調(diào)節(jié)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明選擇性5-HT3受體拮抗劑有效降低了5-HT其他受體的鎮(zhèn)痛作用。Song等[33]證明脊髓5-HT3受體參與了脊髓電刺激(SCS)的鎮(zhèn)痛作用。他們研究發(fā)現(xiàn)5-HT3受體的拮抗不能抑制SCS的鎮(zhèn)痛作用。而激動(dòng)劑有效劑量下增強(qiáng)了SCS的鎮(zhèn)痛作用，γ-氨基丁酸(GABA)拮抗劑可逆轉(zhuǎn)其作用，提示脊髓GABA能中間神經(jīng)元部分介導(dǎo)了5-HT3受體對(duì)神經(jīng)性疼痛的作用，這與Bannister等[34]的研究一致。Xu等[35]使用5-HT3受體拮抗劑在神經(jīng)損傷疼痛模型模型中測(cè)試了5-HT3受體對(duì)5-HT誘導(dǎo)的疼痛一定抑制作用。脊髓5-HT3受體的激活所產(chǎn)生的促進(jìn)作用并不是在所有神經(jīng)性疼痛模型中普遍觀察到的，實(shí)驗(yàn)證實(shí)脊髓5-HT3受體在坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠中具有促進(jìn)和抑制作用，推測(cè)位于脊髓中間神經(jīng)元的5-HT3受體具有抗傷害性效應(yīng)；而位于背角初級(jí)感覺(jué)纖維末梢的5-HT3受體可能介導(dǎo)痛覺(jué)易化從而使傷害性信息上傳至中樞神經(jīng)，最終結(jié)果可表現(xiàn)為痛覺(jué)抑制、易化作用。

三、展 望

5-HT3有易化中樞疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，可作為慢性疼痛治療靶點(diǎn)之一。但有關(guān)5-HT3受體易化及抑制疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用仍有矛盾之處，之間的沖突可以歸因于不同的疼痛模型，不同的受體激動(dòng)劑或拮抗劑、不同的給藥方式，測(cè)試是否以盲法進(jìn)行，以及一些可能的細(xì)微操作導(dǎo)致不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果。也有可能脊髓5-HT3受體以劑量依賴的方式發(fā)揮促進(jìn)作用，不同劑量的激動(dòng)劑或拮抗劑會(huì)引起受體的不同親和力變化，因此開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。