馬騁宇，惠怡華，白春林

心力衰竭(heart failure，HF)是各類心血管疾病的終末階段，發(fā)病率和死亡率都很高，是全球性衛(wèi)生保健問題[1]。心力衰竭按照射血分數(shù)可以分為射血分數(shù)減少型心力衰竭(HFrEF)、射血分數(shù)中間值型心力衰竭(HFmrEF)、射血分數(shù)保留型心力衰竭(HFpEF)3種類型，其中HFpEF以左心室舒張末壓升高為特征[2]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，HFpEF發(fā)病率近年來呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，目前，HFpEF是65歲以上人群最常見的心力衰竭類型，占所有心力衰竭病人診斷的50%，其中老年女性較常見[3]。在治療上，HFpEF主要為對癥治療和針對病理生理學(xué)的探索性的藥物治療，但在目前藥物治療的基礎(chǔ)上其患病率仍在升高，且預(yù)后尚未改善[2，4]。

近年來，心臟康復(fù)在心血管疾病的治療中受到了越來越多的肯定與推薦。運動療法是心臟康復(fù)的主要內(nèi)容之一，歐洲和美國的心血管疾病二級預(yù)防指南均強調(diào)了運動療法的價值[5-6]。2013年《ACCF/AHA心力衰竭管理指南》及2016年《ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》均把運動療法列為慢性心力衰竭病人ⅠA類推薦[7-8]。然而在我國，運動療法在心力衰竭，尤其是HFpEF的治療研究尚處于起步階段。本研究主要針對運動康復(fù)訓(xùn)練對HFpEF病人心臟舒張功能、微血管及內(nèi)皮細胞、運動耐量以及對心血管危險因素的影響方面進行綜述。

1 運動訓(xùn)練對心臟舒張功能的影響

臨床數(shù)據(jù)表明，長期的運動訓(xùn)練可以改善心臟舒張功能。在前瞻性多中心Ex-DHF-P試驗中，運動訓(xùn)練顯著改善二尖瓣環(huán)早期流入速度與二尖瓣環(huán)舒張早期速度之比(E/e′)和左房容積指數(shù)，表明左心室充盈壓有所改善[9]。Angadi等[10]研究顯示，在HFpEF病人中，4周的高強度間歇運動顯著改善了VO2peak和左心室舒張功能障礙。Pearson等[11]的薈萃分析顯示，運動組的E/e′比對照組的E/e′顯著改善，提示運動訓(xùn)練改善了HFpEF病人左室舒張功能。一項納入436例HFpEF病人的薈萃分析顯示，與對照組相比，運動訓(xùn)練改善了HFpEF病人的運動能力和生活質(zhì)量，但對左室收縮或舒張功能沒有明顯影響，原因可能與其納入試驗中的運動訓(xùn)練周期相對較短(12～24周)有關(guān)[12]。目前，對于運動訓(xùn)練是否能夠改善HFpEF病人的心臟舒張功能尚存爭議，可能與運動訓(xùn)練的力量和/或運動訓(xùn)練時間有關(guān)。運動訓(xùn)練改善HFpEF病人心室舒張功能可能與以下機制有關(guān)。

1.1 運動訓(xùn)練與心肌Ca2+通路調(diào)節(jié) HFpEF以左心室舒張末壓增高為特征，表現(xiàn)為舒張功能障礙。正常生理情況下心肌細胞舒張時胞漿內(nèi)的Ca2+通過肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶(SERCA2a)回到肌漿網(wǎng)內(nèi)貯存，另一部分Ca2+被細胞膜上的鈉鈣交換體(NCX)轉(zhuǎn)運至細胞膜外，此時Ca2+濃度迅速下降，心肌細胞松弛[13]。HFpEF時SERCA2a活性減弱、SERCA2a蛋白減少和其調(diào)節(jié)蛋白PLN的去磷酸化導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣攝取降低，同時肌漿網(wǎng)鈣離子通過蘭尼堿受體2(RyR2)通道泄漏，最終使得鈣離子瞬變時間延長[14]。一些研究表明，運動訓(xùn)練可以上調(diào)SERCA2a及NCX水平。Melo等[15]研究顯示，NCX、SERCA2a蛋白表達分別受miR-1、miR-124調(diào)控，運動訓(xùn)練可恢復(fù)心肌梗死后大鼠microRNA-1和microRNA-214的表達水平，阻止NCX和SERCA2a蛋白和基因表達的改變。Mou等[16]研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后心力衰竭晚期大鼠運動后，SERCA2a的表達恢復(fù)。但針對運動訓(xùn)練對HFpEF的Ca2+調(diào)節(jié)通路影響方面的研究較少，未來可通過進一步的研究來證實。

1.2 運動訓(xùn)練與心肌細胞僵硬度 HFpEF病人心肌僵硬度增加，主要表現(xiàn)為左室舒張緩慢、左室舒張壓升高、心肌舒張早期的主動松弛障礙，心肌靜息張力增加。肌動蛋白是一種巨型肌節(jié)蛋白，有兩種主要的亞型，N2B和N2BA，其中N2B為較僵硬的亞型，而N2BA為順應(yīng)性較大的亞型。肌絲硬度是由心臟肌動蛋白亞型N2B和N2BA的表達水平，以及彈性肌動蛋白結(jié)構(gòu)域N2-B唯一序列(N2-Bus)和PEVK的磷酸化來定義的。研究表明，心肌僵硬度增加、靜息張力改變可能與肌動蛋白的亞型轉(zhuǎn)變和/或磷酸化作用有關(guān)[17-19]。Borbély等[17]在對心肌細胞活檢組織的研究中發(fā)現(xiàn)，HFpEF病人的心肌活檢組織中，N2BA/N2B比值低于HFrEF，得出HFpEF心肌細胞靜息張力增高與僵硬的N2B亞型的較高表達有關(guān)，而cAMP依賴性的蛋白激酶(PKA)對肌動蛋白的心臟特異性N2B的磷酸化降低了大鼠心肌細胞和大鼠心肌肌原纖維的靜息張力。Slater等[20]研究證實運動對肌動蛋白亞型以及結(jié)構(gòu)域的磷酸化的影響，在對移除了肌動蛋白I-A連接(導(dǎo)致舒張僵硬增加和運動耐量降低)的嚙齒動物的研究發(fā)現(xiàn)，PEVK的磷酸化升高、N2B磷酸化降低與肌動蛋白的順應(yīng)性下降有關(guān)，而運動使得肌動蛋白的PEVK磷酸化降低，并增加了N2B的磷酸化，這種磷酸化在心肌僵硬度降低中起作用。可見運動康復(fù)可以通過降低舒張功能障礙心肌細胞的僵硬度改善心臟舒張功能。

1.3 運動訓(xùn)練與心肌纖維化 細胞外基質(zhì)(ECM)結(jié)構(gòu)改變所導(dǎo)致的心肌纖維化以及心室重塑是導(dǎo)致HFpEF舒張功能障礙的重要原因之一?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是降解ECM的酶，MMPs及其抑制劑(TIMPs)的平衡維持了細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性。心肌順應(yīng)性同時直接受到心臟中不同類型的膠原蛋白的濃度以及比率的影響。其中Ⅰ型膠原蛋白會增加心肌的硬度，而Ⅲ型膠原蛋白升高有助于心肌順應(yīng)性的增加。Marshall等[21]的研究表明，運動訓(xùn)練后動物較對照組纖維化減輕，并且纖維化減輕與正常的MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-4 mRNA水平相關(guān)，與此同時運動后的動物Ⅲ型膠原蛋白mRNA的表達增加，而Ⅰ型膠原蛋白與對照組相比無明顯變化，由此得出慢性運動可能通過維持正常的MMP/TIMP比值減輕纖維化、左室重構(gòu)，并且心室重構(gòu)的減輕以及舒張功能的改善可能與Ⅲ型膠原蛋白表達增加所致左室彈性改善有關(guān)?？梢娺\動訓(xùn)練可以通過恢復(fù)細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性而減輕心肌纖維化，從而改善心臟舒張功能。

2 運動訓(xùn)練對微血管以及內(nèi)皮細胞的影響

廣泛的慢性系統(tǒng)性炎癥引起冠脈微血管功能障礙是HFpEF主要的病理生理機制之一[4]。HFpEF病人多合并高血壓、糖尿病、心房顫動、肥胖等疾病，而這些疾病均可引起全身的促炎狀態(tài)，誘導(dǎo)冠脈微血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激，降低心肌一氧化氮(NO)的生物利用度，并導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)活化蛋白激酶G(PKG)活性降低，低PKG活性可解除對心肌細胞肥大的抑制，從而導(dǎo)致左室重構(gòu)以及功能障礙，導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生[22]。多項研究表明，有氧運動可上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，使得NO數(shù)量增加[23-26]。Dasilva等[27]研究發(fā)現(xiàn)有氧運動促進了miRNA-126表達的增加，從而調(diào)節(jié)VEGF通路，誘導(dǎo)心臟微血管生成。提示運動訓(xùn)練對微血管生成、血管內(nèi)皮的影響與內(nèi)皮細胞miRNA的水平有一定聯(lián)系。Durrant等[28]研究認為，有氧運動通過刺激超氧化物歧化酶(SOD)抗氧化活性和抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶超氧化物生成抑制氧化應(yīng)激，從而恢復(fù)老年人的內(nèi)皮細胞功能。Schmederer等[29]研究表明，運動訓(xùn)練可降低HFpEF小鼠NADPH氧化酶表達，逆轉(zhuǎn)小鼠內(nèi)皮功能障礙，并且這種逆轉(zhuǎn)不依賴于運動方式，提示運動訓(xùn)練可以通過抑制NADPH氧化酶活性減輕過度氧化應(yīng)激的影響，從而改善內(nèi)皮細胞功能。未來需通過對運動訓(xùn)練后的miRNA表達以及氧化應(yīng)激相關(guān)酶的研究進一步證實運動訓(xùn)練對微血管以及內(nèi)皮細胞的影響。

3 運動訓(xùn)練對運動耐量的影響

嚴重的運動不耐受是HFpEF病人的主要癥狀。主要表現(xiàn)為體力活動時的呼吸困難和疲勞，而這些癥狀是導(dǎo)致病人生活質(zhì)量下降的主要決定因素。峰值氧耗量(VO2peak)是評估運動耐量的主要指標，根據(jù)Fick原則，VO2peak的減少是由于心臟、血管和骨骼肌功能受損，導(dǎo)致骨骼肌輸送氧氣和/或利用氧氣的能力降低[30]。Pandey等[31]研究顯示，HFpEF病人接受運動康復(fù)訓(xùn)練后的VO2peak明顯改善，且改善幅度大于HFrEF。Leggio等[32]最新數(shù)據(jù)證實HFpEF病人經(jīng)過12～16周的運動訓(xùn)練后峰值攝氧量、6 min步行試驗距離和通氣閾值有顯著改善。

越來越多的研究表明，HFpEF的骨骼肌功能障礙是導(dǎo)致病人運動不耐受的主要原因。Molina等[33]研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF病人的VO2peak較健康人群明顯降低，進一步研究得出，與健康對照組相比，HFpEF病人的股外側(cè)肌組織中的線粒體含量顯著減少，同時線粒體融合的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子絲裂蛋白2的表達顯著降低，有氧代謝的檸檬酸合成酶減少，且空蛋白和絲裂蛋白2的表達均與VO2peak呈中度顯著的正相關(guān)，由此推斷骨骼肌氧化能力以及線粒體功能異?？赡芘c病人的運動嚴重不耐受有明顯聯(lián)系。Kitzman等[34]研究得出，HFpEF病人股外側(cè)肌活檢組織中的慢性抽搐Ⅰ型纖維轉(zhuǎn)變，毛細血管與纖維的比率降低。在多變量分析中，這兩種異常與VO2peak顯著相關(guān)。

一些研究表明，HFpEF病人運動訓(xùn)練后VO2peak增加主要是由外周適應(yīng)介導(dǎo)，這種適應(yīng)可通過鍛煉骨骼肌而增加的氧氣攝取。Hirai等[35]研究表明，運動訓(xùn)練可以增加骨骼肌氧氣的運輸能力以及骨骼肌對氧氣的利用能力，改善病人的運動耐力，提高病人的生活質(zhì)量。另一些研究發(fā)現(xiàn)，運動訓(xùn)練后運動耐量的提升主要是由于動靜脈氧分壓差(A-VO2diff)峰值增加導(dǎo)致。Haykowsky等[36]通過測量老年HFpEF病人接受運動訓(xùn)練16周前后的靜息和峰值運動的左室容積和心臟指數(shù)，并估算A-VO2diff后得出，左室容積和心臟指數(shù)在訓(xùn)練前后沒有顯著差異，認為運動訓(xùn)練介導(dǎo)的VO2peak增加是由于A-VO2diff峰值增加所致。Fu等[37]研究表明，12周的高強度間歇運動訓(xùn)練顯著提升了VO2峰值，這些改善主要是由于估計的A-VO2diff峰值和股外側(cè)肌氧合增加所致，峰值運動每搏量和心臟指數(shù)與訓(xùn)練前相比幾乎沒有變化。

目前，關(guān)于HFpEF中運動訓(xùn)練后改善骨骼肌功能的潛在機制研究數(shù)據(jù)較少，鑒于外周因素對改善HFpEF病人VO2peak的重要作用，未來有必要研究運動訓(xùn)練在改善骨骼肌功能方面的作用機制，以及運動訓(xùn)練形式、強度等對運動耐量、骨骼肌功能改善的影響，為HFpEF病人運動計劃的制訂提供依據(jù)。

4 運動訓(xùn)練改善HFpEF危險因素

高齡、高血壓病、肥胖、糖尿病、微血管性心肌缺血均為HFpEF主要危險因素，而運動訓(xùn)練對改善肥胖，降低血壓、血糖、血脂以及改善胰島素敏感性均具有肯定的作用。

4.1 運動訓(xùn)練的降壓作用 Bamaiyi等[38]研究表明，高血壓合并胰島素抵抗的病人更容易發(fā)生舒張功能障礙。動態(tài)有氧訓(xùn)練可降低血壓正常和高血壓病人的靜息血壓。Lesniak等[39]研究發(fā)現(xiàn)，單獨運動后(急性)或運動訓(xùn)練后(慢性)血壓可下降約5～7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其降低血壓的效果可能與兒茶酚胺和總外周阻力的減少、胰島素敏感性的提高、血管擴張劑和血管收縮劑的改變(內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒縮功能的改善)、訓(xùn)練誘導(dǎo)的血管結(jié)構(gòu)改變等有關(guān)。

4.2 運動訓(xùn)練對糖尿病的影響 HFpEF合并糖尿病病人住院風(fēng)險增高，運動能力降低[40]。薈萃分析顯示，即使沒有減肥，運動仍顯著改善2型糖尿病病人的血糖水平，減少內(nèi)臟脂肪組織，降低血漿三酰甘油水平[41]。一些研究顯示，運動訓(xùn)練可恢復(fù)糖尿病病人胰島素敏感性，并降低hs-CRP等炎性因子水平[42-44]。

4.3 運動訓(xùn)練的降脂作用 運動訓(xùn)練可增加血脂消耗，降低血脂水平，其機制可能與負責(zé)乳糜微粒和極低密度脂蛋白標簽顆粒水解的脂蛋白脂酶(LPL)-脂蛋白脂酶活性增加有關(guān)[41，45]。同時，巨噬細胞中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A-1(ABCA1)的表達增加對血漿HDL-C的形成和抗動脈粥樣硬化有很強的作用，一些研究表明，運動前后ABCA1基因的表達有顯著差別，認為有氧運動可能會增加ABCA1的表達，以發(fā)揮其降低心血管風(fēng)險的作用[46-47]。Kamani等[48]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過3個月的鍛煉后，志愿者的平均PCSK9水平和平均LDL-C水平顯著降低，并且隨著時間推移，日常鍛煉與PCSK9水平的下降獨立相關(guān)，認為運動可能通過調(diào)節(jié)PCSK9影響LDL-C。

4.4 運動訓(xùn)練改善肥胖 肥胖是心血管疾病的獨立危險因素之一，并且有證據(jù)支持HFpEF存在明顯的肥胖表型[49]。肥胖性HFpEF病人表現(xiàn)出獨特的病理生理特征，包括雙心室重構(gòu)、容量超負荷、右心室功能不全、心室相互作用和心包約束增強、運動能力下降、血流動力學(xué)改變更嚴重、肺血管舒張功能受損[49]。因此，肥胖的HFpEF病人減輕體重非常重要。運動訓(xùn)練減輕體重是管理HFpEF的獨特、有效的治療策略。Pandey等[50]指出，在臨床實踐中，應(yīng)該更積極地實施運動訓(xùn)練和減肥，作為改善HFpEF病人運動耐量和生活質(zhì)量的策略。

5 小 結(jié)

HFpEF與HFrEF兩類心力衰竭具有不同的病理生理過程，且二者的治療方法并不完全相同。目前對于HFpEF病人的治療主要為藥物治療，但預(yù)后效果有限。運動康復(fù)訓(xùn)練作為心臟康復(fù)的主要內(nèi)容之一，越來越受到人們的重視，在心血管疾病的治療中獲得了越來越高的地位，其作用機制也成為了目前的研究熱點之一。運動康復(fù)可能對改善HFpEF病人心臟的舒張功能、改善微血管炎癥及內(nèi)皮細胞功能、改善運動耐量、改善心血管危險因素等具有一定作用，但由于研究尚少，仍需進一步探索，這將為HFpEF找到新的治療靶點與突破口，更好地設(shè)計合理的運動治療方案有著重要的意義。